Biologiczne skutki ekspozycji na butadien

ROCZN. PZH, 1999, 50, NR 1, 1-15

M AŁG O RZA TA M. DOBRZYŃSKA, A N T O N I K. GAJEWSKI*

B I O L O G I C Z N E S K U T K I E K S P O Z Y C J I N A B U T A D IE N

BIO LO G ICA L EFFECTS O F E X PO SU R E TO BU TA D IEN E Zakład Ochrony Radiologicznej i Radiobiologii,

Państwowy Zakład Higieny, 00-791 Warszawa, ul. Chocimska 24,

Kierownik: p.o. dr К A. Pachocki

* Zakład Biologii

A kadem ia Wychowania Fizycznego 00-813 Warszawa, ul. Marymoncka 34 Kierownik: prof. dr hab. А. К Gajewski

Niniejsza praca jest przeglądem piśmiennictwa dotyczącego toksycznego, m u­ tagennego i kancerogennego działania butadienu i jego metabolitów.

1 .3 -B u tad ie n (b iety len , bivinyl, b u ta d ie n , b u ta -l,3 - d ie n , a -y - b u ta d ie n , tra n s-b u - tad ien , divinyl, v in y lo ety len ) je s t zw iązkiem chem iczn y m o n a s tę p u ją c e j s tru k tu rz e :

C H 2= C H - C H = C H 2

Je st to bezb arw n y , ła tw o sk rap la ją cy się gaz o łag o d n y m z a p a c h u . Je g o m a sa cząsteczkow a w ynosi 54,09, p u n k t w rz en ia 4,4"C, p u n k t to p n ie n ia 108,9"C, g ęsto ść 0,6211 g/m l (20°C w sta n ie ciekłym ). J e s t b a rd z o słabo ro zp u szczaln y w w o d zie (735 mg/ml w te m p . 20"C ), a le d o b rz e ro zp u sz cz a się w e te r z e i ro zp u sz c z a ln ik a c h o rg a n i­ cznych [45].

W y s t ę p o w a n i e i z a s t o s o w a n i e

1 .3 -B u tad ie n n ie w y stę p u je w w a ru n k a c h n a tu ra ln y ch . P ierw szą sy n te zę p rz e p ro w a ­ dzono w 1886 ro k u , a p ro d u k c ję n a sk a lę p rzem ysłow ą ro z p o c z ę to w la ta c h 30 o b e c n e g o stulecia [45]. W 1991 ro k u k ra je U n ii E u ro p e jsk ie j w y p ro d u k o w ały 1,8 m ilio n a to n b u ta d ie n u [35]. W 1994 ro k u b u ta d ie n zn a la z ł się n a 21 w śró d 50 n a jp o p u la rn ie jsz y c h p ro d u k tó w przem y słu ch e m ic zn e g o S tan ó w Z je d n o czo n y c h [18].

B u ta d ie n używ any je s t głów nie ja k o m o n o m e r w p ro d u k cji p o lim eró w , k o p o lim e ró w 1 elasto m eró w . N a jp o p u la rn ie jsz e z nich to g u m a sty re n o w o -b u ta d ie n o w a , p o lib u ta d ie n , gum a nitrylow a, żywica ak ry lo n itry lo w o -b u ta d ie n o w o -sty re n o w a czy latek sy sty ren o w o - b u ta d ien o w e . B u ta d ie n zaw arty je s t w ta k ich p ro d u k ta c h ja k o p o n y sa m o c h o d o w e , rury, gum ow e w ęże i uszczelki, obuw ie, w łó k n a syntetyczne, te lefo n y [91, 95, 113]. 1,3-Bu- ta d ien je s t p r o d u k te m p o śre d n im p o d c z a s syntezy w ielu ch e m ik a lió w , ta k ich ja k n eo - Pren, nylon 6 6 , 1 ,4 -h e k sad ie n , w łó k n a n y lonow e i żywice. Z n a jd u je ró w n ież z a sto so w a ­ nie w p ro d u k c ji fungicydów , ta k ich ja k k a p ta n i k a p to fo l o ra z b arw n ik ó w [95, 113].

2 М .M. Dobrzyńska, А.К. Gajewski N r 1

B u ta d ie n je s t ta k ż e zw iązkiem zanieczyszczającym śro d o w isk o . J e g o o b e c n o ś ć stw ie r­ d z o n o w sp a lin a c h sa m o ch o d o w y c h , d ym ie p a p iero so w y m o ra z w sp o p ie lo n y c h p o z o ­ sta ło śc iac h paliw k am ien n y c h [17, 77, 86].

E k s p o z y c j a z a w o d o w a i ś r o d o w i s k o w a

Z a w o d o w e n a ra ż e n ie n a 1 ,3 -b u ta d ien m o ż e n a s tą p ić p o d c z a s rafin ac ji ro p y n afto w ej, p ro d u k c ji czystego m o n o m e ru b u ta d ie n u , p o d c z a s p ro d u k c ji ró ż n e g o ro d z a ju w yrobów g um ow ych i p o lim e ró w plastikow ych, któ ry ch p o dstaw ow ym sk ła d n ik ie m je s t b u ta d ie n o ra z p o d c z a s p rze ch o w y w an ia i tr a n s p o rtu tych p ro d u k tó w [45]. P ew n e ilości b u ta d ie n u e m ito w a n e są d o śro d o w isk a. S zacuje się, ze w ra z ze sp a lin a m i sa m o ch o d o w y m i i d y m e m p ap ie ro so w y m ro cz n ie d o p o w ie trz a tra fia 6,7 tys to n b u ta d ie n u [112]. W S ta n a c h Z je d n o c z o n y c h niew ielk ie ilości b u ta d ie n u stw ie rd z o n o w w o d zie d o p ic ia [53, 110] o ra z w m a rg a ry n ie [106] . N a p o d sta w ie d an y c h A m e ry k a ń sk ie j A g en cji O c h ro n y Ś ro d o w isk a [ 111] szacu je się, ze w raz ze sp a lin a m i sa m o ch o d o w y m i d o śro d o w isk a w ydzielany je s t b u ta d ie n w ilości 5,6-6,1 m g/km . W d ym ie tytoniow ym z n a jd u je się o k o ło 0,4 m g b u ta d ie n u /p a p ie ro s , a z a w arto ść te g o gazu w p o w ie trz u w za m k n ię ty m p o m ie sz c z e n iu , w k tó ry m pali się p a p ie ro sy w ynosi 1 0 -2 0 g /m 3 [57].

M e t a b o l i z m

B u ta d ie n m e ta b o liz o w a n y je s t w m ik ro so m a c h w ątro b y w w yniku o k sydacji p rze z c y to c h ro m P -450, w o b ec n o śc i system u re g e n e ra c y jn e g o N A D P H d o l,2 -e p o k sy -3 - b u te n u . Z w iąz ek te n m o że n a s tę p n ie u lec h y d ro liz ie w o b ec n o śc i h y d ro laz y e p o k s y d o ­ wej d o 3 -b u te n - l,2 -d io lu , lub zo sta je p rz e k szta łc o n y d o 1 ,2 ,3 ,4 -d ie p o k sy b u ta n u w o b e ­ cności m o n o o k sy g e n az y lub k o n iu g u je z g lu ta tio n e m w o b ec n o śc i tra n sfe ra z y S -g lu ta- tio n o w ej. D ie p o k s y b u ta n m o ż e k o n iu g o w ać z g lu ta tio n e m lub u le c h y d ro liz ie do 3 ,4 -e p o k s y -l,2 -b u ta n e d io lu , k tó ry m oże po w staw ać ta k ż e w w yniku e p o k sy d ac ji 3- b u te n e -l,2 -d io !u . 3 ,4 -e p o k sy -l,2 -b u ta n e d io l m o ż e ró w n ież k o n iu g o w ać z g lu ta tio n e m [1 4 -1 5 , 59, 61, 62]. S c h e m a t m e ta b o liz m u b u ta d ie n u p rz e d sta w io n o na rye. 1.

C sanady i wsp. [25] stw ierdzili z n a c z n e ró żn ic e p o m ię d zy lu d źm i, sz cz u ra m i i m y­ szam i w z d o ln o ści d o m e tab o licz n ej aktyw acji b u ta d ie n u do e p o k s y b u te n u in vitro o ra z w d eto k sy fik ac ji e p o k s y b u te n u w w yniku d z ia ła n ia h y drolazy e p o k sy d o w a ej i tr a n s f e ­ razy g lu ta tio n o w e j. P o n a d to a u to rz y ci stw ierdzili, że m ik ro so m y w ątro b y myszy m a ją z d o ln o ść do w y tw arza n ia d ie p o k sy b u ta n u w ilościach w ykryw alnych, p o d c z a s gdy m e ­ ta b o lit te n nie je s t w ykryw any w m ik ro so m a ch ludzi i szczurów . R ó ż n ic e m ię d zy g a tu n - kow e w b a d a n ia c h in vitro w ykazali rów nież inni au to rz y . Myszy m e ta b o liz u ją b u ta d ie n d o m o n o e p o k sy d ó w z n a cz n ie szybciej niż szczury i m ałpy [15, 27, 28, 43, 55, 93]. Po ekspozycji n a ró ż n e daw ki b u ta d ie n u , w e krwi myszy stw ie rd z o n o 4 - 8 razy w yższe s tę ż e n ie e p o k s y b u te n u niż u szczurów ek sp o n o w a n y ch n a te sa m e daw ki. N a stę p n y m e ta b o lit, d ie p o k sy b u te n był w ykryw any tylko w e krwi myszy [ 13, 43] lub był w ykryw any w e krwi myszy w stę ż e n iu 41 razy wyższym niż w krwi szczurów [108]. Św iadczy to o szybszej p rz e m ia n ie e p o k s y b u te n u w d ie p o k sy b u ta n u myszy. T e z a ta p o p a r ta je s t fa k te m stw ie rd z e n ia u myszy indukcji p rze z b u ta d ie n w iązań krzyżow ych p o m ię d zy D N A i b ia łk am i. O b e c n o ść tych w iązań m o ż e być sp o w o d o w an a p rz e z d w ufunkcyjny czynnik alkilujący, k tó ry m je s t d ie p o k sy b u ta n [15]. P o 4 -g o d zn n e j in h a lac ji b u ta d ie n u m e ta b o lit te n w ykryw any był w se rc u , p łu cach , tk a n c e tłuszczow ej i grasicy myszy w stę ż e n iu 4 0 -1 6 0 k ro tn ie wyższym niż w tk a n k a c h szczurów [108].

N r 1 Ekspozycja na butadien

Z trz e c h m ożliw ych d ró g m e ta b o liz m u e p o k sy b u te n u u myszy n ajcz ęstsza je s t je g o k o n iugacja z g lu ta tio n e m [25, 37, 54]. U szczurów o b se rw o w an o z a ró w n o h y d ro lizę do b u ta n d io lu , ja k i k o n iu g a cję z g lu ta tio n e m [13, 54]. U ludzi n a to m ia st, h y d ro liz a d o b u ta n d io lu w y stę p u je częściej niż k o n iu g a c ja z g lu ta tio n e m [13].

Ryc 1. Metabolizm butadienu wg Malvosin i Roberfoid [60], oraz EC ETO C [35] Butadiene metabolism according Malvosin and Reborfoid [60], ECO TO C [35]

4 М .M. Dobrzyńska, А.К. Gajewski N r

D z i a ł a n i e t o k s y c z n e

W y stę p o w a n ie b u ta d ie n u w p o w ie trz u w stę ż e n iu kilku tysięcy części/m ilio n (ppm p o w o d u je u lu d zi p o d ra ż n ie n ie skóry, oczu, n o sa i g a rd ła [85]. D łu g o trw a ła ekspozycji zw ie rząt la b o ra to ry jn y c h n a b u ta d ie n je s t przyczyną zw iększonej śm ie rte ln o śc i o ra p o w o d u je zm ian y w o rg a n a c h w ew n ętrzn y ch . W re z u lta c ie d w u le tn ic h in h a lac ji b u ta d ie n u w d aw k a ch 1 000-8000 p p m p rze z 6 h d z ie n n ie , 5 d n i w ty g o d n iu , p rzeży ło 20-2! % szczurów [84]. W b a d a n ia c h la b o ra to ry jn y ch n a szczu rach p o 8 1 -dniow ej ekspozycj (1 -3 0 m g /m 3) stw ie rd z o n o zm ian y m o rfo lo g icz n e w w ą tro b ie , n e rk a c h , śled zio n ie n o so g a rd le i se rc u [24].

U myszy szczep u B 6C 3F1 p o 6-6 1 tygodniow ej ekspozycji o b se rw o w a n o atrofit ja jn ik ó w i ją d e r , a tro fię i m e ta p la z ję n a b ło n k a o d d e c h o w e g o o ra z n e k ro z ę w ą tro b y [731

113], ja k ró w n ie ż zm iany h e m a to lo g ic z n e [46, 47, 72].

6 5 -ty g o d n io w a in h a la c ja 6,25 p p m b u ta d ie n u (6 h /d z ień , 5 d n i/ty d z ie ń ) powodowała! zw ięk szo n ą śm ie rte ln o ść . E ksp o zy cja n a w yższe daw ki (6 5 0 -1 2 5 0 p p m ) z o s ta ła przerwa-] n a p o 60 ty g o d n ia ch z p o w o d u zn aczn ej śm ie rte ln o śc i sp o w o d o w an e j n o w o tw o ra m ' [73]. D w u le tn ia in h a la c ja b u ta d ie n u p rze z szczury szczepu Sprague-D aw ley p o w o d o w a h z m n ie jsz e n ie c ię ż a ru ciała, p o g o rsz e n ie ogó ln ej kondycji o ra z zw ię k sz en ie m asy or­ g an ó w w ew n ętrzn y ch ( n erk i, w ą tro b a , p łu c a, śle d zio n a, se rc e ) w sto s u n k u d o masy o rg a n ó w zw ie rząt k o n tro ln y c h [84]. B u ta d ie n i je g o m e ta b o lity n ie k ie d y pow odują z m n ie jsz e n ie c ię ż a ru ciała o ra z ją d e r myszy i szczurów [124].

C z te ro g o d z in n a eksp o zy cja na d aw k ę 6550 p p m e p o k s y b u te n u o k a z a ła się śm ierteln a d la 100 % e k s p o n o w a n y ch szczurów . L D 5 0 dla myszy o b lic zo n o n a o k o ło 1000 ppm M n ie jsz e daw ki p o w o d u ją łzaw ien ie oczu o ra z d u sz n o ść u o b u g a tu n k ó w [81]. D z i a ł a n i e m u t a g e n n e

1 .3 -B u tad ie n in d u k u je m u ta c je typu rew ersji w szczep ach T A 1 5 3 0 o ra z TA 1535 Salm o n ella ty p h im u riu m w o b ec n o śc i eg z o g e n n e g o system u aktyw acji m etab o liczn ej, n ie je s t n a to m ia s t m u ta g e n n y w sto su n k u d o szczepów T A 100, T A 9 8 i T A 9 7 [10, 31]. B a k te rie o kazały się b a rd z ie j w rażliw e n a d z ia ła n ie m e ta b o litó w 1 ,3 -b u ta d ie n u . 1,2- e p o k sy -3 -b u te n in d u k o w a ł m u ta c je w szczep ach T A 100, T A 1530 i T A 1535 b ez akty­ w acji m e ta b o lic z n e j [30, 34, 38, 66 , 92, 125]. P o n a d to m e ta b o lity b u ta d ie n u są m u ta ­ g e n n e d la E scherichia coli o ra z Klebsiella p n e u m o n ia e [34, 42, 119] o ra z d la drożdży [8 8 , 94, 103, 128].

B u ta d ie n je s t n ie m u ta g e n n y w b a d a n ia c h dotyczących re k o m b in a c ji u D rosophila m elanogaster [118], p o d c z a s gdy d ie p o k sy b u ta n in d u k u je u te g o g a tu n k u re k o m b in acje, rec esy w n e m u ta c je sp rz ę ż o n e z płcią o ra z d ele c je c h ro m o so m o w e [36, 39, 96, 127].

1 .3 -b u ta d ie n n ie in d u k u je m u tacji w k o m ó rk a c h L 5178Y m ysiej b ia łac zk i [70] w p rze ciw ie ń stw ie d o 1 ,3 -d ie p o k sy b u ta n u , k tó ry je s t dla tych k o m ó re k m u ta g e n n y [6 8 ]. B u ta d ie n i je g o m e ta b o lity p o w o d u ją w ym ianę c h ro m a ty d sio strz an y c h w k o m ó rk a c h jajow ych c h o m ik a ch iń sk ie g o [87, 98].

E k sp o zy cja n a b u ta d ie n lub ep o k s y b u te n n ie in d u k u je n ie k o n tro lo w a n e j syntezy D N A (U D S ) in vivo i in vitro w h e p a to c y ta c h myszy an i szczurów [10, 79]. E p o k sy b u te n i d ie p o k sy b u ta n są cy to to k sy czn e w b a d a n ia c h in vitro [122]. W ją d ra c h myszy za ró w n o p o 10-tygodniow ej ja k i p o je d n o ra z o w e j inhalacji b u ta d ie n u o ra z p o je d n o ra z o w e j iniekcji e p o k s y b u te n u nie stw ie rd z o n o u sz k o d ze ń D N A m ierzo n y ch te ste m U D S . W p rz y p a d k u d ie p o k sy b u ta n u w ykazano e fe k t re p e ra c ji D N A [8 ].

Ekspozycja na butadien 5

W b a d a n ia c h in vivo stw ie rd z o n o , że w k o m ó rk a c h szpiku k o stn e g o myszy b u ta d ie n in d u k u je w y m ia n ę c h ro m a ty d sio strzan y ch [ 101, 108] o ra z a b e rra c je c h ro m o so m o w e [48, 101, 109]. In n i a u to rz y n ie o b serw o w ali w ym iany c h ro m a ty d sio strz an y c h u myszy ani u szczurów [26]. D iep o k s y b u ta n in d u k u je w ym ianę c h ro m a ty d sio strz an y c h o ra z a b e rra c je c h ro m o so m o w e w k o m ó rk a c h szpiku k o stn e g o myszy [2 1 , 120] o ra z c h o m ik a ch iń sk ie g o [120]. T e sa m e efek ty stw ie rd z o n o rów n ież po ekspozycji szpiku k o stn e g o myszy n a e p o k s y b u te n [100]. B u ta d ie n in d u k u je u sz k o d ze n ia ch ro m o so m ó w w sp e rm a - tocytach myszy, n a to m ia s t d ie p o k sy b u ta n i e p o k sy b u te n w sp le n o c y ta c h i sp e m ato cy - tach myszy i szczurów [124].

J e d n o ra z o w a lub k ilk u ty g o d n o w a ekspozycja n a b u ta d ie n i je g o m e ta b o lity e p o k sy ­ b u te n i d ie p o k sy b u ta n p o w o d u je p o w sta w a n ie m ik ro ją d e r, któ ry ch o b e c n o ść stw ie rd z o ­ no z a ró w n o w ery tro c y ta c h krwi o b w odow ej [1, 5, 51, 69-, 101, 105, 109], ja k i szpiku k o stn e g o m yszy [1, 4, 5, 8 , 26, 69, 90, 105, 118, 125]. B u ta d ie n i je g o m e ta b o lity nie in d u k u ją m ik ro ją d e r w szpiku kostnym an i krwi obw odow ej szczurów [12, 26, 105]. Tylko je d e n z e sp ó ł nau k o w có w stw ierd ził in d u k c ję m ik ro ją d e r w szpiku k o stn y m szczurów po je d n o ra z o w e j iniekcji d ie p o k sy b u ta n u lub e p o k s y b u te n u [8]. B u ta d ie n i je g o m e ta b o lity in d u k u ją p o w sta w a n ie m ik ro ją d e r w sp le n o cy tach o ra z sp e rm a to c y ta c h i sp e rm a ty d a c h myszy i szczurów , ale w rażliw ość myszy je s t k ilk a k ro tn ie w iększa [5, 104, 124, 125].

B u ta d ie n nie in d u k u je u sz k o d ze ń D N A m ierzonych te ste m k o m e tk o w y m w szpiku kostnym , w ą tro b ie ani w ją d ra c h myszy. Po ekspozycji na e p o k s y b u te n stw ie rd z o n o u sz k o d z e n ie D N A w ją d ra c h myszy o ra z b ra k e fe k tu w ją d ra c h szczurów . N a to m ia s t w szpiku k o stn y m n o to w a n o sła b e u sz k o d z e n ie D N A p o ekspozycji myszy o ra z z n a cz n ie w iększe u sz k o d z e n ie D N A u szczurów . In ie k c ja d ie p o k sy b u ta n u p o w o d u je u sz k o d z e n ia D N A w k o m ó rk a c h szpiku k o stn e g o myszy i szczurów , n a to m ia st w ją d ra c h ob u g a tu n k ó w n ie stw ie rd z o n o e fe k tu m u ta g e n n e g o [8 ].

W y stę p o w a n ie d o m in u jąc y ch m u ta cji letalnych, zw łaszcza p o ekspozycji sp e rm a ty d , o ra z zw ię k sz en ie o d s e tk a m artw ych im p lan ta cji stw ie rd z o n o z a ró w n o p o je d n o ty g o - dnio w ej [1, 80], ja k i p o su b c h ro n ic zn e j, tj. 4 -1 0 tygodniow ej [2, 7] in h alacji b u ta d ie n u p rz e z sa m c e myszy. P o ekspozycji sam ców myszy na b u ta d ie n o b se rw o w a n o rów nież z m n ie jsz e n ie m asy ciała o ra z n iew ielkie zm iany m o rfo lo g icz n e u p ło d ó w [7, 40, 80]. E p o k sy b u te n n ie in d u k u je zw iększonej śm ierteln o ści ani z m ia n m orfo lo g iczn y ch p ło d ó w szczurów , n a to m ia st u k ró lików n o w o zelan d zk ich p o w o d u je zm n iejsze n ie o d ­ se tk a cięż arn y ch sam ic, re d u k c ję m asy ciała p łodów , ja k ró w n ież zw iększa śm ie rte ln o ść p ło d ó w i p o w o d u je ich zm iany m o rfo lo g icz n e [102]. P o je d n o ra z o w e j ekspozycji s a m ­ ców n a d w u e p o k sy b u ta n stw ie rd z o n o zn a cz n ie m n iejszą liczbę cięż arn y ch sa m ic w ciągu p ie rw sz eg o ty g o d n ia p o iniekcji. P o ekspozycji p le m n ik ó w i późn y ch sp e rm a ty d n o to ­ w a n o zw ię k sz o n ą często ść d o m in u jąc y ch m u tacji letalnych, ja k ró w n ież re d u k c ję liczby p ło d ó w w m io c ie [4]. B u ta d ie n p o w o d u je w y stęp o w an ie d ziedzicznych tran slo k ac ji po ekspozycji sp e rm a ty d [3]. U p o to m stw a sam ic ek sp o n o w a n y ch na b u ta d ie n p o d cz as ciąży stw ie rd z o n o m u ta c je m ie rz o n e te s te r plam kow ym [1]. In h a la c ja b u ta d ie n u p o ­ w o d u je zm ian y m o rfo lo g icz n e p le m n ik ó w myszy [41, 80]. A n a liz a c y to g en e ty cz n a (cy- to m e tria przep ły w o w a) D N A k o m ó re k ro zrodczych sam ców w ykazała e fe k t cytotoksy- czny d ie p o k sy b u ta n u w różnicujących się s p e rm a to g o n ia c h o ra z e fe k t g en o to k sy cz n y w sp e rm a ty d a c h [106].

6 M.M. Dobrzyńska, A.K. Gajewski N r 1

W b a d a n ia c h in vitro na k o m ó rk a c h ludzkich dotyczących w ym iany c h ro m a ty d sio strz an y c h , p o ekspozycji lim focytów na b u ta d ie n lub je g o m e ta b o llity n o to w a n o e fe k t m u ta g e n n y [89, 99, 121, 122], ja k i n ie m u ta g e n n y [10]. O b se rw o w a n o ró w n ie ż a b e rra c je c h ro m o so m o w e w k o m ó rk a c h lim focytów i fib ro b lastó w p o ekspozycji n a d ie p o k sy b u ta n [11, 20, 63, 89]. M e ta b o lity b u ta d ie n u : ep o k s y b u te n , d ie p o k sy b u ta n i b u ta n d io l in d u ­ kow ały m u ta c je w loci th i h p rt ludzkich k o m ó re k lim fo b lasto id aln y c h , a le diep o k sy - b u te n był aktyw ny w stę ż e n iu 10 0 -k ro tn ie niższym niż p o z o s ta łe zw iązki [19]. N ie stw ie rd z o n o n a to m ia s t zw iększonej częstości w ym iany c h ro m a ty d so strz an y c h w lim fo ­ cytach p rac o w n ik ó w n ara ż o n y c h zaw odow o n a b u ta d ie n [52].

W b a d a n ia c h in vitro n a lim focytach i sp e rm ie ludzkiej p o ekspozycji n a d ie p o k sy ­ b u ta n i e p o k s y b u te n o b se rw o w a n o u sz k o d ze n ie D N A m ie rz o n e te ste m k o m e tk o w y m [9].

D z i a ł a n i e k a n c e r o g e n n e

B u ta d ie n , k tó ry sam nie je s t g enotoksyczny je s t m e tab o liziw a n y d o m u ta g e n n y c h i k a n c e ro g e n n y c h ep o k sy d ó w w o rg a n iz m a c h w szystkich ssaków , ta k ż e człow ieka. K lasy­ fikow any je s t p rz e z M ię d z y n a ro d o w ą A g en c ję B a d a n ia N o w o tw o ró w (IA R C ) ja k o k a n c e ro g e n n y dla ludzi (g ru p a 1) lub p ra w d o p o d o b n ie k a n c e ro g e n n y d la ludzi (g ru p a 2 a) [45]. G e n e ty c z n e p o d sta w y k a n c e ro g e n n o śc i b u ta d ie n u są p ra w d o p o d o b n ie zw ią­ z a n e z in d u k c ją d elec ji i m u ta cji p u n k to w y ch p rze z je g o m e ta b o lity , zw łaszcza d ie p o k ­ sy b u ta n [16]. P ra w d o p o d o b n y m e ch a n izm g en o to k sy c z n e g o d z ia ła n ia m e ta b o litó w b u ­ ta d ie n u o p a rty głów nie n a w ynikach b a d a ń n a m yszach p rz e d sta w io n o n a ryc. 2 .

B u ta d ie n in d u k u je now o tw o ry różnych o rg a n ó w u sam ic i sam ców myszy i szczurów p o d łu g o trw ałej ekspozycji n a daw ki ró w n e lub niższe lim itow i d la ekspozycji z a w o d o ­ w ej w U S A , k tó ry w ynosi 1000 p p m . B a d a n ia w ykazały, że myszy są b a rd z ie j w rażliw e niż szczury. U szczurów stw ie rd z o n o zw iększenie częstości w y stę p o w a n ia ta k ich n o w o ­ tw o ró w ja k g ru c z o la k trzu stk i, m ięsak m acicy, guzy p iersi, now o tw o ry tarczycy i n o w o ­ tw ory ją d e r. U myszy n ajcz ęstsze były c h ło n ia k złośliwy, m ię sa k naczyń k rw io n o śn y ch , guzy p rz e d n ie j części p rzeły k u , now o tw o ry g ru cz o łu su tk o w e g o , n o w o tw ó r ja jn ik a [44, 55, 7 2 -7 5 , 78, 84]. R ó w n ie ż m e ta b o lity b u ta d ie n u są k a n c e ro g e n n e d la zw ie rząt la b o ra to ry jn y c h [115-117]. W y k a za n o zn a c z n e ró żn ic e w in d u k cji c h ło n ia k a grasicy i b ia łac zk i u różnych szczepów myszy. U myszy szczepu B 6C 3F1 p o ro czn ej ekspozycji n a 1250 p p m b u ta d ie n u stw ie rd z o n o 5 7 -6 0 % z a p a d a ln o ść n a te n n o w o tw ó r, p o d c z a s gdy c h o ro w a ło tylko 14 % myszy szczepu N IH Swiss [44, 4 9 -5 0 ].

P o zio m a d d u k tó w h em o g lo b in o w y ch był k ilk a k ro tn ie wyższy u m yszy niż u szczurów e k s p o n o w a n y ch n a daw ki o d 50 d o 1300 p p m b u ta d ie n u p rz e z 5 dn i, 6 g o d zin d z ie n n ie . M o ż e to częściow o tłu m aczy ć w iększą p o d a tn o ś ć myszy n a tw o rz e n ie n o w o tw o ró w [6 , 82].

B a d a n ia A g en cji O c h ro n y Ś ro d o w isk a w ykazały, że w d y ch a n ie b u ta d ie n u w ś r o d o ­ w isku p rac y p o d n o si ryzyko w y stą p ien ia n o w o tw o ró w w n a ra ż o n e j p o p u la cji. S zacuje się, że eksp o zy cja na b u ta d ie n m o że p o w o d o w ać nie w ięcej niż 8 d o d atk o w y c h z a c h o ­ ro w a ń n a now o tw o ry ro c z n ie w o g ó ln e j p o p u la c ji [23]. W ięk sza za c h o ro w a ln o ś ć myszy n a n o w o tw o ry je s t p r a w d o p o d o b n ie zw iązan a z pew nym i ró żn ic am i w m e ta b o liz m ie , a szcz eg ó ln ie z k ilk u n a s to k ro tn ie w iększą a k u m u la c ją m u ta g e n n y c h ep o k sy d ó w w tk a n ­ k ac h myszy [108]. N a p o d sta w ie b a d a ń la b o ra to ry jn y ch n a m yszach o sz ac o w a n o , że d łu g o trw a ła eksp o zy cja w m iejscu p rac y na po zio m y d o 2 p p m b u ta d ie n u m o ż e

N r 1 Ekspozycja na butadien 7

zw iększać ryzyko w y stą p ien ia n o w otw orów . W zw iązku z tym s u g e ru je się, ż e em isja b u ta d ie n u w m iejscu p racy p o w in n a być z re d u k o w a n a d o n ajn iższeg o p o z io m u [29].

B a d a n ia e p id e m ic z n e w śró d a m ery k ań sk ich i k anadyjskich p rac o w n ik ó w n a ra ż o n y c h zaw o d o w o n a in h a la c ję b u ta d ie n u w ykazały isto tn e staty sty czn ie ryzyko z a c h o ro w a n ia na n o w o tw o ry u k ła d u k rw io n o śn eg o i c h ło n n e g o przy m n iejszej niż sp o d z ie w a n a ś m ie rte ln o śc i (733 p rzy p a d k i w sto su n k u d o 887 sp o d z iew a n y ch ). Je d n a k ż e w p rz y p a d ­ ku n o w o tw o ró w u k ła d u lim faty czn eg o sta n d a rd o w y sto s u n e k u m ie ra ln o śc i (S M R ) w ynosił 1:1. B a d a n ia o b ejm o w ały ludzi, któ rzy ro zp o częli p ra c ę p o m ię d z y 1942 a 1982 ro k ie m i p rac o w a li co n ajm n ie j 6 m iesięcy [32, 33, 64, 65, 71]. E k sp re sja o n k o g e n ó w w n o w o tw o ra c h u k ła d u k rw io n o śn eg o i lim faty czn eg o je s t cz ę sto zw ią za n a z tra n slo - k acją c h ro m o so m ó w [22]. N ie m a d o ty ch czas całkow itej pew ności, czy b u ta d ie n in d u ­ k uje tra n slo k a c je c h ro m o so m ó w i czy je st k an c e ro g e n n y d la ludzi. W yniki najnow szych b a d a ń z d a ją się je d n a k p o tw ie rd z a ć te z ę o k a n c e ro g e n n y m w pływ ie b u ta d ie n u n a ludzi

8 М .M. Dobrzyńska, А.К. Gajewski N r 1

[58, 76]. Santos-B urgoa i w sp. [97] stw ierdzili, że ro b o tn ic y n a ra ż e n i n a w ysokie daw ki b u ta d ie n u c h o ru ją n a b ia łac zk ę 7,6 razy częściej niż n a ra ż e n i n a m a łe daw ki. L egator i w sp. [56] b a d a li p o zio m je d n e g o z m e ta b o litó w b u ta d ie n u , l,2 -d ih y d ro k sy -4 -(N -a c e - ty lc y ste in y lo -S )b u ta n u w m oczu p rac o w n ik ó w n a ra ż o n y c h n a in h a la c ję b u ta d ie n u w m iejscu p rac y i stw ierdzili z n a cz n ie w yższe je g o s tę ż e n ie w g ru p ie n a ra ż o n e j n a najw yższe daw ki. P o n a d to a u to rz y ci znaleźli k o re la c ję p o m ię d zy p o z io m e m m e ta b o litu w m o c zu i cz ęsto ścią w y stę p o w a n ia m u ta n tó w h p rt w lim focytach. U n ie p alą cy c h p rac o w n ik ó w n a ra ż o n y c h zaw o d o w o n a b u ta d ie n stw ie rd z o n o podw yższony p o zio m a d d u k tó w h em o g lo b in o w y ch [82, 83].

M . M . D o b r z y ń s k a , A . K . G a j e w s k i

BIO LO G ICA L EFFECTS O F EX PO SU R E TO B U TA D IEN E

Summary

People can be exposed to 1,3-butadiene in work place (rubber industry) as well as in natural environm ent (car exhausts fumes, cigarette smoke). Butadien on its own is not genotoxic, but is metabolized to m utagenic and carcinogenic epoxydes, 1,2,3,4-diepoxybutane and 3,4- epoxy- butene in the organism of mammals and human. 1,3-butadiene has been shown to be a potent carcinogen in animals and human. Laboratory investigations showed also toxic and mutagenic ablities of butadiene and its metabolities. Interspecies differences in sensitivity to butadiene are caused by differences in metabolic transformations of butadiene in different species.

PIŚM IEN NICTW O

1. Adler I.-D., CaoJ., Fiber J.G., Gassner P., Kessler W., Kleisch U., Neuhauser-Klaus A., Nusse М.: Mutagenicity of 1,3-butadiene inhalation in somatic and germinal cells of mice. M utat. Res., 1994, 309, 307.

2. Adler I.-D. and Anderson D.\ D om inant lethal effects after inhalation exposure to 1,3-bu­ tadiene. M utat. Res., 1994, 309, 295.

3. Adler I.-D., Filser J.G., Gassner P., Kessler W., Schoneich J. and Schriever-Schwemmer G H eritable translocations induced by inhalation exposure of male mice to 1,3-butadiene. M utat. R e s , 1995, 347, 121.

4. Adler I.-D., Kleisch U., Tiveron C., Pacchierotti F.\ Clastogenicity of diepoxybutane in bone marrow cells and male germ cells of mice. M utagenesis, 1995, 10, 535.

5. Adler I.-D., Anderson D., Benigini R., Ehling U.-H., Lahdetie J., Pacchierotti F., Russo A., Tates A.D.: Synthesis report of the step project detection of germ cells mutagens. M utat. R e s , 1996, 353, 65.

6. Albrecht O.E., Filser J.G. and Neum an H.-G . Biological monitoring of 1,3-butadiene: species differences in haemoglobin binding in rat and mouse. Sorsa М., Peltonen K , Vainio H., H em m iniki K. (Eds.), Lyon 1993, 127, 135-142.

7. Anderson D., Edwards A. J., Brinkworth M.H.: Male m ediated F I effects in mice exposed to 1,3-butadiene. Sorsa М., Peltonen K , Vainio H., Hemminiki K. (Eds.), Lyon 1993, 127, 171-181.

8. Anderson D., Dobrzyńska M.M., Jackson L.I., Yu T.-W. and Brinkworth M.H.: Somatic and germ cell effects in rats and mice after treatm ent with 1,3-butadiene and its metabolites, 1,2- epoxybutene and 1,2,3,4-diepoxybutane. Mutat. R e s, 1997, 391, 233.

9. Anderson D., Dobrzyńska M.M., Basaran N.: Effect of various genotoxin and reproductive toxins in hum an lymphocythes and sperm in Com et assay. Teratogen. Carcinogen. M uta­ g e n , 1997, 17, 29.

Ekspozycja na butadien 9

10. Arce G.T., Vincent D.R., Cunningham M.J., Choy W.N. and Sarrif A.M.: In vitro and in vivo genotoxicity of 1,3-butadiene and metabolites. Environ. Health Perspet., 1990, 86, 75. 11. Auerbach A.D. and Wolman S.R.: Carcinogen-induced chromosome breakage in Franconi’s

anemia hererozygous cells. Nature, 1978, 271, 69.

12. A utio K., Renzi L., Catralan J., Albrecht O.E. and Sorsa М.: Induction of micronuclei in peripheral blood and marrow erythrocytes of rats and mice exposed to 1,3-butadiene by inhalation. M utat. Res., 1994, 309, 315.

13. Bechtold W.E., Strunk M .R , Thomton-Manning J.E. and Henderson R.F.: Analysis of butadiene, butadiene monoxide and butadiene dioxide in blood by gas chrom atograp­ hy/mass spectroscopy. Chem. Res. Toxicol., 1995, 8, 182.

14. Bolt H.M., Schmiedel G., Filster J.C., Roltzhaser H.F., Lieser K., Wistuba D. and Schuring V.: Biological activation of 1,3-butadiene to vinyl oxirane by rat liver microsomes and expiration to the reactive m etabolite by exposed rats. J. Cancer Res. Clin. Oncol., 1983, 106, 112.

15. Bolt H.: Interspecies difference in metabolism and kinetics o f butadiene, isobutene and styrene. Sorsa М., Peltonen K., Vainio H., Hemminiki К (Eds.), Lyon 1993, 127, 37-44. 16. Bond J.A., Recio L. and Andjelkovich D. : Epidemiological and mechanistic data suggest

that 1,3-butadiene will not be carcinogenic to human as exposure likely to be encountered in the environm ent or work place. Carcinogenesis, 1995, 16, 165.

17. Brunnemann K.D., Kagen M.R., Cox J.E. and Hoffmann D.: Analysis o f 1,3-butadiene and other selected gas-phase com ponents in cigarette mainstream and sidestream smoke by gas chromatography-mass selective detection. Carcinogenesis, 1990, 11, 1863.

18. Chem. Eng. News: Chemical production held steady in 1991. Chem. Eng. News, 1992, 70, 35.

19. Cochrane J.E. and Skopek T.R.: Mutagenicity of butadiene and its epoxide metabolites. I. Mutagenic potential of 1,2-epoxybutene, 1,2,3,4-diepoxybutane and 3,4-epoxy-l,2-bu- tanediol in cultured human lymphoblasts. Carcinogenesis, 1994, 15, 713.

20. Cohen M.M., Fruchtman C.E., Simpson SJ. and Martin A.O.: The cytogenetic response of Franconi’s anemia lymphoblastoid cell lines to various clastogens. Cytogenet. Cell G enet., 1982, 34, 230.

21. Conner M.K., L uo J.E. and de Gotera O.G.: Induction and rapid repair of sister- chromatid exchanges in multiple murine tissues in vivo by diepoxybutane. Mutat. Res., 1983, 108, 251. 22. Cory S. : Activation of cellular oncogens in hem atopoietic cells by chromosom e transloca­

tion. Adv. Cancer Res., 1986, 47, 189.

23. Cote I.C. and Bayard S.P.: Cancer risk assessment of 1,3-butadiene. Environ. Health Perspect., 1990, 86, 149.

24. Crouch C.N., Pullinger D.H. and Graunt I.F.: Inhalation toxicity studies with 1,3-butadiene. 2 .3 -m o n th toxicity stu d y in ra ts. Am. In d . Hyg. A sso c. J., 1979, 40, 796.

25. Csanady G.A., Guengerich F.P. and Bond J.A.: Comparison of the biotransform ation of 1 .3 -b u ta d ie n e a n d its m e ta b o lite , b u ta d ie n e m o n o o x id e , by h e p a tic a n d p u lm o n a ry tis su e s fro m h u m a n , ra ts a n d m ice. C a rc in o g e n e s is , 1992, 13, 1143.

26. Cunningham M.J., Choy W.N., Arce G., Rickard L.B., Vlachos D.A., Kinney L.A. and Sarrif A.M.: In vivo sister chromatid exchange and micronucleus induction studies with 1,3-buta­

diene in B6C3 FI mice and Sprague-Dawley rats. Mutagenesis, 1986, 1, 449.

27. Dahl A.R., Bechtold W.E., Bond J.A., Henderson R.F., Mouderly J.L., Muggenburg B.A., Sun J.D. and Bimbaum L.S.: Species differences in the metabolism and disposition of inhaled

1 .3 -b u ta d ie n e and isoprene. Environ. Health. Perspect., 1990, 86, 65.

28. Dahl A.R., Sur J.D., Bimbaum L.S., Bond J.A., Griffith W.C. Jr, Manderly J.L., Muggenburg B.A., Sabourin P.J. and Henderson R.F.: Toxicokinetics of inhaled 1,3-butadiene in monkeys: comparison to toxicokinetics in rats and mice. Toxicol. Appl. Pharmacol., 1991, 110, 9.

10 M M. Dobrzyńska, А.К. Gajewski

29. Dankovic D.A., Smith R.J., Stayner L.T. and Bailer A J : Time-to- tum or risk assessment for 1,3-butadiene based on exposure to mice to low doses by inhalation. Sorsa M„ Peltonen f t , Vainio H. and Herruninki K. (Eds.), Lyon 1993, 127. 335- 344.

30. de Meester C„ Poncelct P., Roberfroid M. and Mercier М.: Mutagenicity of butadiene and butadiene monooxide. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1978, 80, 298.

31. de MeesterC., Poncelct F , Roberfroid M. and Mercier М.: The mutagenicity of butadiene towards Salmonella typhimurium. Toxicol. Lett., 1980, 6, 125.

32. Divine B.J. . An update on mortality am ong workers at a 1,3-butadiene facility - Preliminary results. Environ. H ealth Perspect., 1990, 86, 119.

33. Divine B.J., Wendt J.K. and Hartman C M .: Cancer mortality among workers at butadiene production facility Sorsa М., Peltonen K., Vainio H. and H em m inki K. (Eds.), Lyon 1993, 127, 345-362.

34. Dunkel V.C., Zeiger E., Brusich D., Me Coy E., Me Gregor D., Mortclmans K ., Rosenkranz H.S. and Simm on V.F. Reproducibility of microbial mutagenicity assays. I. Tests with Salmonella typhimurium and Escherichia coli using a standarized protocol. Environ. Mu- tag., 1984, 6, 1.

35. E C ETO C (European C enter for Ecotoxicology and Toxicology o f Chemicals): „Special report No. 4, 1,3-Butadiene Criteria D ocum ent”. Brussels 1993. 3—61

36. Fahmy O.G. and Fahmy M.J.: Gene elimination in carcinogenesis: reinterpretation of the somatic m utation theory. Cancer Res., 1970, 30, 195.

37. Fiber J.G. and Bolt H .M .: Inhalation pharmacokinetics based on gas uptake studies. VI. Com parative evaluation of ethylene oxide and butadiene monooxide as exhaled reactivity m etabolities of ethylene and 1,3-butadiene in rats. Arch Toxicol., 1984, 55. 219.

38. Gervasi P.G., Citti L., Del Moute М., Longo V. and Benetti D : Mutagenicity and chemical reactivity of epoxidic interm ediates and of isoprene metabolism and other structurally related compounds. Mutat. Res., 1985, 77.

39. G raf V, Juon //., Katz A.I., Frei H.J. and Wurgler F.E. : A pilot study on a new Drosophila spot test. Mutat. Res., 1983, 120, 233.

40. Hackett P.L., Mast T.J., Brown M.G., Clark M.L., E vanoff J.J., Rowe S.E., M c Clanahan B.J., Buschbom R.L., Decker J.R., Rommereim R.L. and Weterberg R.B.: D om inant lethal study in CD -I mice following inhalation exposure to 1,3- butadiene. Battelle, Pacific National Laboratory, 1988.

41. HackeJt F.L., Brown M.G., Clark M.L., E vanoff J.J., Rowe S.E., Me Clanahan B.J., Buschbom R L., Decker J.A.. Rnrr.mcrcun R.L. and Weterberg R.B.: Sperm-head morphology study in B6C3 FI mice following inhalation exposure to 1,3-butadiene. Batelle, Pacific Northwest Laboratory, 1988.

42. Hem minki K., Falch K. and Vainio H.\ Comparison of alkylation rates and mutagenicity of directly acting industrial and laboratory chemicals. Epoxides, glycidyl ethers, methylating and ethylating agents, halogenated hydrocarbons, hydrazine derivatives aldehydes, thriram and dithiocarbam ate derivatives. Arch. Toxicol, 1980, 46, 277.

43. Himmelstein M. W., Turner M.J., Asgharian В . Bond J.A.: Com parison of blood concentration o f 1,3-butadiene and butadiene epoxides in mice and rats exposed to 1,3-butadiene by inhalation. Carcinogenesis, 1994, 15, 1479.

44. H uff J.E, Melnick R.L., Solleveld H A ., Haseman J.K., Powers M. and Miller R.A.: Multiple organ carcinogenicity of 1,3-butadiene in B6C3F1 mice after 60 weeks inhalation exposure Science, 1985, 227, 548.

45. IAR C International Agency for Research on C ancer M onograph on the Evaluation o f the Carcinogenic Risk to Humans: 1,3-Butadiene. 1992, 54, 237.

Ekspozycja na butadien 11

46. Irons R.D., Smith C.N., Slilman W.S., Sftak R.S., Steinhagen W.H. and Leiderman L.J.: Macrocystic-megaloblastic anemia in male B6C3F1 mice following chronic exposure to 1.3-butadiene. Toxicol. Appl. Pharmacol., 1986, 83, 95.

47. Irons R.D., Smith C.N., Stillman W.S., Shak R.S., Stenhagen W.H. and Leiderman L.J.: Macrocytic-megaloblastic anem ia in male HIN Swiss mice following repeated exposure to 1.3-butadiene. Toxicol. Appl. Pharmacol., 1986, 85, 450.

48. Irons R.D., Oshimura M. and Barrett J.C.: Chromosome aberrations in mouse bone marrrow cells following in vivo exposure to 1,3-butadiene. Carcinogenesis, 1987, 8, 1711.

49. Irons R.D., Cathro H.P., Stillman W.S., Steinhagen W.H. and Shah R.S.: Susceptibility to 1.3-butadiene- induced leukemogenesis correlates with endogenous ecthopic retroviral background in the mouse. Toxicol. Appl. Pharmacol., 1989, 101, 170.

50. Irons R.D.: Studies to the mechanism o f 1,3-butadiene-induced lekemogenesis: the potential role for endogenous murine leukemia virus. Environ. Health Perspect., 1990, 86, 49. 51. Jauhar P.P., Henika P.R.. Me Gregor J .Т., Wehr C.M., Shelby M.D., Murphy S.A., Margolin

B.H.: 1,3-Butadiene: Induction of micronucleated erythrocytes in the peripheral blood of B6C3F1 mice exposed by inhalation for 13 weeks. Mutat. Res., 1988, 209, 171.

52. Kelsey K.T., Wiencke J.K., Ward J., Bechtold W., Fajen J.: Sister chromatid exchange, glutathione S-transferase detection and cytogenetic sensitivity to diepoxybutane in lympho­ cytes from butadiene m onom er production workers. M utat. Res., 1995, 335, 267.

53. Kraybill H.F.: Evaluation of public health aspects of carcinogenic/mutagenic biorefractories in drinking water. Prev. Med., 1980, 9, 212.

54. Kreiling R., Laib R.J., Fiber J.G. and Bolt H.M.: Inhalation pharmacokinetics of 1,2-epoxy- butene-3 reveal species differences between rats and mice sensitive to butadiene- induced carcinogenesis. Arch. Toxicol., 1987, 61, 7.

55. Laib R.J., Filser J.G., Kreiling R., Vougala R.R. and Bolt H.M.: Inhalation pharm acokineties of 1,3-butadiene and 1,2- epoxybutene-3 in rats and mice. Environ. Health Perspect., 1990, 86, 57.

56. Legator M.S., A u W.W., Amenhenser and Ward J.B. Jr. Elevated somatic cell mutant frequencies and altered DNA repair responses in nonsmoking workers exposed to 1,3-bu­ tadiene. Sorsa М., Peltonen K , Vainio H. and Hemminki K. (Eds.), Lyon 1993, 127, 253-263. 57. Lofroth G., Burton R.M., Forehand L., H am m ond S.K., Sella R.L., Zwidinger R.B. and Lentar

J.: Characterization of evironmental tabacco smoke. Environm. Sci. Technol., 1989, 23, 610. 58. Macaluso М., Larson R., Delzell E., Sathiakumar N., Hovinga М., Muir D., Julian J. and

Cole P.: Leukaemia and cumulative exposure to butadiene, styrene and benzene among workers in synthetic rubber industry. Evaluation of butadiene and isoprene health risks. A satelite symposium to International Congress of Toxicology Semi-Ah-M oo Blane, 27-29 June, 1995.

59. Malvosin E., Lhoest G., Poncelet F., Roberfroid M. and Mercier М.: Identification of quantitation of l,2-epoxybutene-3 as the primary m etabolite o f 1,3-butadiene. J. Chroma- togr. 1979, 178, 419.

60. Malvosin E. and Roberfroid М.: H epatic microsomal metabolism o f 1,3-butadiene. Xeno- biotica, 1982, 12, 137.

61. Malvosin E., Mercier M. and Roberfroid М.: Enzymatic hydratation of butadiene monooxide and its im portance in the metabolism ob butadiene. Adv. Exp. Med. Biol., 1982, 38A, 437. 62. Malvosin E., Mercier M. and Roberfroid М.: Enzymatic hydratation of butadiene monooxide

from 1,3-butadiene. Arch. Toxicol., 1985, 57, 222.

• M arxM.P., Smith S., Heyns A. du P. and van Tender I.Z.: Franconi’s anemia: a cytogenetic study on lymphocyte and bone marrow cultures utilizing 1,2,3,4- diepoxybutane. Cancer G enet. Cytogenet., 1983, 9, 51.

12 М.M. Dobrzyńska, А.К. Gajewski N r 1

64. M atanoski G.M., Santos-Burgoa C. and Schwartz L.\ Mortality of cohort of workers in the styrene-butadiene polymer manufacturing inductry (1943-1982). Environ. H ealth Perspect., 1990, 86, 107.

65. M atanoski G.M., Francis М., Correa-Villasenar A., Elliot E., Santos-Burgoa C. and Schwartz L.\ Cancer epidemiology among styrene-butadiene rubber workers. Sorsa М., Peltonen K., Vainio H. and H em minki K. (Eds.), Lyon, 1993, 127, 363-374.

66. Mc Cann J., Choi E., Yamasaki E. and Am es B.N.: D etections of carcinogens as mutagens in the Salmonella/microsome test: assay o f 300 chemicals. Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 1975, 72, 5135.

67. Me Gregor D.B., Martin R., Cattanach P., Edwards L., Me Bride D. and Caspary W.J.: Responses of L5178Y tk + /tk - mouse lymphoma cell forward m utation assay to coded chemicals. I. Results for nine compounds. Environ. Mutagenesis, 1987, 9, 143.

68. Me Gregor D.B. Brown A., Cattanach P., Edwards I., Me Bride D. and Caspary W.J.: Response of the L5178Y tk + /tk - mouse lymphoma cell forward m utation assay. II: 18 coded chemicals. Environ. Mol. M utagen., 1988, 11, 91.

69. Me Gregor J.Т., Wehr C.M., Henika P.R. and Shelby M.D.: The in vivo erythrocyte m icro­ nucleus test: m easurm ent at steady state increases the assay efficiency and perm its inte­ gration with toxicity studies. Fundam. Toxicol., 1990, 14, 513.

70. Me Gregor D.B., Brown A., Cattanach P., Edwards /., Me Bride D., Riach C., Stepherd W. and Caspary W.J.\ Response of the L5178Y mouse lymphoma forward m utation assay. V. Gases and vapors. Environ. Mol. Mutagen., 1991, 17, 122.

71. Meinhardt T.J., Lemen R.A., Crandall M.S. and Young R.J.: Environmental epidemiologic investigation o f the styrene-butadiene rubber industry: mortality patterns with discussion of the lymphopoietic and lymphatic malignancies. Scand. J. Work. Environ. Health, 1982, 8, 250.

72. Melnick R.L., H uffJ., Chou B.J. and Miller R.A.: Carcinogenicity of 1,3-butadiene in C57B1/6 x C3HF1 mice of low exposure concentrations. Cancer Res., 1990, 50, 6592.

73. Melnik R.I., H u ff J.E., Roycroft J.H., Chou B.J. and Miller R.A.: Inhalation toxicology and carcinogenicity of 1,3-butadien in B6C3F1 mice following 65 weeks of exposure. Environ. Health Perspet., 1990, 86, 27.

74. Melnick R.L., H u ff J.E., Bird M .E and Acquavella J.F.: Symposium overview. Toxicology, carcinogenesis and human health aspects of 1,3-butadiene. Environ. H ealth Perspect., 1990, 86, 3.

75. Melnick R.L. and H u ff J.E.: 1,3-Butadiene induces cancer in experimental animals at all concentrations from 6.25 to 8000 parts per million. Sorsa М., Peltonen K., Vainio H., and Hemm inki K. (Eds.), Lyon 1993, 127, 309-322.

76. Melnick R.L. and Kohn M.C.: Mechanistic data indicate that 1,3-butadiene is human carcinogen. Carcinogenesis, 1995, 16, 157.

77. Miller L.M.: Investigation of selected potential environm ental contaminants: butadiene and its oligomers. EPA-560/2-78- 008. US Environmental Protection Agency. W ashington, DC, 1978.

78. Miller R.A. and Boorman G.A.: Morphology of neoplastic lesions induced by 1,3-butadiene B6C3F1 mice. Environ. Health Perspect., 1990, 86, 37.

79. Mitchell A.D. and Mirsalis J.C.: Unscheduled DNA synthesis as an indicator of genotoxic exposure. A nsar A.A. and de Serres F.J. (Eds.). New York, 1984, 165-216.

80. Morrissey R.E., Schwetz B.A., Hackett P.L., Sikov M.R., Hardin B.D., McClanhan B.J., Decker J.R., Mast T.J.: Overview of reproductive and developmental toxicity studies of 1,3-butadi­

ene in rodents. Environ. Health Perspect., 1990, 86, 79.

81. National Toxicology Programme. Toxicology and carcinogenesis studies of 1,2- epoxybutane (CAS no. 106-88-7) in F344/N rats and B6C3F1 mice (Technical R eport No. 329; N IH

Ekspozycja na butadien 13

Publication No 88-2585), Research Triangle Park, US D epartm ent of Health and Human Services, 1988.

82. Osterman-Golkar S.M., Bond J.A., Ward J.B. Jr and Legator M.S.: Use o f hematoglobin adducts for biomonitoring exposure to 1,3-butadiene. Sorsa М., Peltonen K., Vainio H. and H em m inki K. (Eds.), Lyon 1993, 127, 127- 134.

83. Osterman-Golkar S., Peltonen K., Auttinen-KIemetti Т., Hindso Landin H., Zorcec V. and Sorsa М.: Haematoglobin adducts as biomarkers o f occupational exposure to 1,3-butadiene. Mutagenesis, 1996, 11, 145.

84. Owen P.E. and Glaister J.R.: Inhalation toxicity and carcinogenicity o f 1,3-butadiene of Sprague-Dawley rats. Environ. H ealth. Perspect., 1990, 86, 19.

85. Parsons T.B. and Wilkins G.E.: Biological effects and environm ental aspects of 1,3-butadi­ ene (Summary of the Published Literature) (EPA-560/2-76-004), W ashington, US Envi­ ronm ental Protection Agency, 1976.

86. Pelz N., Dempster A.M. and Shore P.R.: Analysis of low molecular weight hydrocarbons including 1,3-butadiene as engine exhaust gases using an aluminium oxide porous-layer opentubular fused-silica column. J. Chromatogr. Sci., 1990, 28, 230.

87. Perry P. and Evans H.J.: Cytological detection o f mutagen-carcinogen exposure by sister chromatid exchange. Nature, 1975, 258, 121.

88. Polakowska R. and Putrament A . : Mitochondrial mutagenesis in Saccharomyces cerevisiae. II. Methyl m ethanesulphonate and diepoxybutane. Mutat. Res., 1979, 61, 207.

89. Porfirio B., Dallapiccola B., Mokini V, Alimena G. and Gandini E.: Failure o f diepoxybutane to enhance sister chrom atid exchange levels in Fanconi’s anemia patients and heterozygotes. Hum. G enet., 1983, 63, 117.

90. Przygoda R.T., Bird M.G., Whitman F.T., Wójcik N.C. and Mc Kee R.H.: Induction of micronuclei in mice and ham sters by 1,3-butadiene. Environ. Mol. M utagen., 1993, 21, 56. 91. Reisch M.S.: Top 50 chemicals products. Chem. Eng. News, 1988, 66, 15, 30.

92. Rosennkranz H.S. and Poirier L.A.: Evaluation of mutagenicity and DNA- modifying activity of carcinogens and noncarcinogens in microbial systems. J. Natl. Cancer Inst., 1979, 62, 873.

93. Sabourin P.J., Burka L.T., Bechtold W.E., Dahl A. R., Hoover M.D., Chang I. Y. and Henderson R.F.: Species differences in urinary butadiene metabolities: identification of 1,2-dihydroxy-4-(N-acetylcysteinyl) butane, a novel m etabolite of butadiene. Carcinogenesis, 1992, 13, 1633.

94. Sandhu S.S., Waters M.D., Morthelmans K.E., Evans E.L.. Jotz M.M., Mitchell A.D., Kasica V.: Evaluation of diallate and triallate herbicides for genotoxic effects in the battery of in vitro and short-term in vivo tests. M utat. Res., 1984, 136, 173.

95. Sandonato J.: Monograph on human exposure of chemicals in the Workplace: 1,3-butadiene (PB86-147261), Washington 1985.

96. Sankaranarayanan K., Ferro W. and Zilstra J.A.: Studies on mutagen- sensitive strains of Drosophila melanogaster. III. A comparison of the mutagenic activities of the ebony (UV and X-rays sensitive) and Canton-S (wild-type) stains to MMS, EN U, DEB, D EN and 2,4,6-Cl -PD M T . Mutat. Res., 1983, 110, 59.

97. Santos-Burgoa C., Matanoski G.M., Zeger S. and Schwartz L.: Lymphohematopoietic cancer in styrene- butadiene polymerization workers. Am. J. Epidemiol., 1992, 136, 843.

98. Sąsiadek М., Jarventans H. and Sorsa М.: Sister-chromatid exchanges induced by 1,3-buta­ diene and its epoxides in CH O cells. Mutat. Res., 1991, 263, 47.

99. Sąsiadek М., Norppa H. and Sorsa М.: 1,3-Butadiene and its epoxides induce sister-chro­ matid exchanges in lymphocytes in vitro. Mutat. Res., 1991, 261, 117.

14 М.M. Dobrzyńska, А.К. Gajewski N r 1

100. Sharief Y., Brown А.М., Backer L. С., Campbell J.A., Westbrook-Collins B., Stead A.G. and Allen J.W.: Sister chromatid exchange to acrylonitrile, styrene or butadiene monooxide. Environ. Mutagen., 1986, 8, 439.

101. Shelby M.D.: Results of NTR-sponsored mouse cytogenetic studies on 1,3- butadiene, isoprene and chloroprene. Environ. Health. Perspect., 1990, 86, 71.

102. Sikov M.R., Cannon W.C., Carr D.B., Miller R.A., Montgomery L.F. and Phelps D.W.\ Teratologic Assessment of butylene oxide, styrene oxide and methyl brom ide (NIOSH Technical R eport 81-124), Cincinnati, National Institute for Occupational Safety and H ealth, 1981.

103. Simm on V.F. \ In vitro assays for recombinogenic activity of chemical carcinogens and related com pounds with Saccharomyces cerevisiae D3. J. Natl. Cane. Inst.,1979, 62, 901.

104. Sjoblom T. and Lahdetie J.: Micronuclei are induced in rats sperm atids in vitro by 1,2,3,4- diepoxybutane but not by l,2-epoxy-3-butene and l,2-dihydroxy-3,4-epoxybutane. M utage­ nesis, 1993, 11, 525.

105. Sorsa М., Peltonen K., Anderson D., Domopoulos N.A., Neumann H.-G. and Ostennan-Gol- kar S.: Assessment of environmental and occupational exposure to butadiene as a model for risk estim ation of pertrochemical emissions. Mutagenesis, 1996, 11, 1, 9.

106. Spano М., Bartoleschi C., Cordelli E., Leter G., Segre L., Mantovani A., Fazzi P. and Pacchierotti F.\ Flow cytometric and histological assessment of 1,2,3,4-diepoxybutane toxicity on mouse spermatogenesis. J. Toxicol. Environ. Health., 1996, 47, 101.

107. Startin J.R. and Gilbert J.: Single ion m onitoring of butadiene in plastic and foods by coupled mass spectrom etry-autom atic headspace gas chromatography. J. Chromatogr., 1984, 294, 427.

108. Thomton-M anning J.R., Dahl A.R., Bechtold W.E., Griffith W.C. Jr and Henderson R.F.: Disposition of butadiene monoepoxide and butadiene diepoxide in various tissues of rats and mice following a low level inhalation exposure to 1,3-butadiene. Carcinogenesis, 1995, 16, 1723.

109. Tice R.R., Boucher R , Luke C.A. and Shelby M.D.: Com parative cytogenetic analysis of bone marrow damage induced in male B6C3 F I mice by multiple exposures to gaseous 1,3-butadiene. Environ. Mutagen., 1987, 9, 235.

110. US Environmental Protection Agency: Interin primary drinking water regulations. Was­ hington 1978, 43, 20135-29150.

111. US Environmental Protection Agency: Cancer Risk from outdoor exposure to air toxies. W ashington D C 1990.

112. US National Library of Medicine: Toxic Chemical Release Inventory (TR I) D ata Bank, Bethesda 1991.

113. US National Toxicology Program: Toxicology and Carcinogenesis Studies of 1,3-butadiene (CAS No. 106-99-0) in B6C3F1 Mice (inhalation studies). Research Triangle Park 1984, 288.

114. US Occupational Safety and Health Administration: Occupational exposure to 1,3-butadi­ ene. W ashington 1990, 55, 32736-32826.

115. Van Dunren B.L., Nelson N., Orris L., Palmes E.D. and Schmidt F.L.: Carcinogenicity of epoxides, lactones, and peroxy compounds. J. Natl. Cancer Inst., 1963, 31, 41.

116. Van Dureń B.L., Orris L. and Nelson N.: Carcinogenicity of epoxides, lactones, and peroxy compounds. Part II. J. Natl. Cancer Inst., 1965, 35, 707.

117. Van Dureń B.L., Langseth L., Orris L., Teebor G., Nelson N, and Kuschner М.: Carcinoge­ nicity of epoxides, lactones and peroxy compounds. IV. Tum or response in epithelial and connective tissue in mice and rats. J. Natl. Cancer Inst., 1966, 37, 825.

Ekspozycja na butadien 15

118. Victorin FL, Busk L., Cederberg H., Magnusson J Genotoxic activity of 1,3- butadiene and nitrogen dioxide and their photochemical reaction products in Drosophila and in the mouse bone marrow micronucleus assay. M utat. R e s, 1990, 228, 203.

119. Voogt C.E., van der Stel J.J. and Jacobs J.J.JA.A.: The m utagenic action of aliphatic epoxides. M utat. R e s , 1981, 89, 269.

120. Walk R.A., JendemyJ., Rohrbom G.A. and Hackenberg U. \ Chromosomal abnorm alities and sister-chromatid exchange in bone marrow cells of mice and Chinese ham ster after inhalation and interperitoneal adm inistration. I. Diepoxybutane. M utat. R e s, 1987, 182, 333.

121. Wiencke J.K., Vosika J., Johanson P., Wang N. and Garry V.F.: Differential induction of sister chrom atid exchange by chemical carcinogens in lymphocytes cultured from patients with solid tumors. Pharmacology, 1982, 24, 67.

122. Wiencke J.K. and Kelsey K T .: Susceptibility to induction of chromosomal dam age by metabolites o f 1,3- butadiene and its relationship to ‘spontaneus’ sister chrom atid exchange frequencies in human lymphocytes. Sorsa М., Peltonen K., Vainio H. and H em m inki К (Eds.), Lyon 1993, 127, 265-273.

123. Williams G.M.: Carcinogen-induced D N A repair in primary rat liver cell cultures: a possible screen for chemical carcinogens. C ancer L e tt, 1976, 1, 231.

124. Xiao Y. and Tates A.D.: Clastogenic effects of 1,3-butadiene and its metabolities 1,2-epoxy­ butane and 1,2,3,4-diepoxybutane in splenocytes and germ cells of rats and mice in vivo. Environ. Molec. M utagen, 1995, 26, 97.

125. Xiao Y., de Stoppelaar JM ., Hoebec B., Schriwer-Schwemmer G., Adler I.-D., Tates A.D.: Analysis of micronuclei induced by 1,3-butadiene and its metabolities using fluorescence in situ hybridization. Mutat. R e s, 1996, 354, 49.

126. Zaborowska D., Swietlinska Z. and Z u k J.: Induction of mitotic recombination by UV and diepoxybutane and its enhancem ents by hydroxyurea in Sacharomyces cerevisiae. Mutat. R e s, 1983, 120, 21.

127. Zimmering S.: The mei-9 test for chromosom e loss in Drosophila: a review of assays of 21 chemicals for chromosom e breakage. Environ. M utagen, 1983, 5, 907.

128. Zimmermann F.K and V igB .K : Mutagen specifity in the induction at mitotic crossing-over in Saccharomyces cerevisiae. Mol. G en. G e n e t, 1975, 139, 255.