Skuteczność jednorazowego wlewu ketaminy w depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej przy braku poprawy po lekach przeciwdepresyjnych

Praca oryginalna

Original paper

A

P

-O

, R

A

, A

B

-Ś

,

M

C

-W

, J

K. R

Skuteczność jednorazowego wlewu ketaminy w depresji

w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej przy braku

poprawy po lekach przeciwdepresyjnych

Effi cacy of single ketamine infusion in bipolar depression not improved

after antidepressant treatment

1 _{Klinika Psychiatrii Dorosłych Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu}

2 _{Klinika Anestezjologii i Intensywnej Terapii Pediatrycznej Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu}

STRESZCZENIE

Założenia. Celem pracy było badanie przeciwdepresyjnego działania pojedynczego wlewu ketaminy u pacjentów

z depresją w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej (CHAD) przyjmujących leki normotymiczne, u których nie uzyskano poprawy po stosowaniu leków przeciwdepresyjnych.

Metodyka. Badaniem objęto 25 pacjentów (21 kobiet, 4 mężczyzn) w wieku od 27 do 67 lat z depresją w przebiegu

CHAD. Wszyscy otrzymywali co najmniej jeden normotymiczny pierwszej lub/i drugiej generacji, a podawanie leków przeciwdepresyjnych nie powodowało poprawy. Po odstawieniu leków przeciwdepresyjnych na co najmniej 7 dni wykonywano dożylny wlew ketaminy (0,5 mg/kg masy ciała). Ocenę psychometryczną przeprowadzano przy użyciu 17-punktowej Skali Depresji Hamiltona (HDRS) bezpośrednio przed oraz po 6, 12 i 24 godzinach oraz 3, 7, 10 i 14 dniach po podaniu ketaminy.

Wyniki. Średnie nasilenie depresji przed wlewem ketaminy wynosiło w skali HDRS 21±5 punktów, po 6 godzinach po infuzji zmniejszyło się do 19±8, w drugim dniu do 16±9, w 7 dniu do 12±7, a w 14 dniu do 11±7 punktów. Poprawa stanu psychicznego (zmniejszenie nasilenia punktacji HDRS o ≥50%) u 1 pacjenta wystąpiła po 6 godzinach, u ¼ chorych po 24 godzinach i u 52% chorych po 7 i po 14 dniach. Czterech pacjentów uzyskało remisję (≤7 punktów HDRS) w drugim dniu po infuzji, ośmiu po 7 dniach i dwunastu po 14 dniach. Wlew ketaminy był dobrze tolerowany.

Wnioski. Wyniki badania potwierdzają szybki przeciwdepresyjny efekt infuzji ketaminy utrzymujący się przez

co najmniej 2 tygodnie, u znacznej części pacjentów z depresją w przebiegu CHAD otrzymujących leki normotymiczne, opornych na uprzednie stosowanie leków przeciwdepresyjnych.

SUMMARY

Background. The aim of study was to investigate the antidepressant action of single ketamine infusion, in patients

with bipolar depression receiving mood-stabilizing drugs which have not improved after treatment with antidepressants.

Methods. The study comprised 25 patients (21 women, 4 men), aged 27 to 67 years with depressive episode in the course

of bipolar mood disorder (BD). All patients received at least one mood-stabilizing medication of fi rst or/and second generation and their depression was resistant to antidepressant treatment. After discontinuation of antidepressant drugs for at least 7 days, patients received intravenous infusion of ketamine (0,5 mg/kg body weight). Psychometric assessment was done using 17-item Hamilton Depression Rating Scale (HDRS) before the infusion, after 6, 12, 24 hours and on 3, 7, 10 and 14 day after ketamine.

Results. The mean intensity of depression before ketamine infusion on HDRS was 21±5 points, reduced to 19±8

after 6 h, to 16±9 on the second day, to 12±7 on the 7 th _{day, and to 11±7 points on the 14}th _{day after ketamine. Response} to treatment (reduction of ≥50% on HDRS) in one patient occurred after 6 hours, in ¼ of patients after 24 hours and in 52% of patients after 7 and 14 days. Four patients obtained remission (≤7 points on HDRS) on the second day after infu-sion, eight were in remission after 7 days, and twelve after 14 days. The infusion was well tolerated.

WSTĘP

Około 50% neuronów ośrodkowego układu ner-wowego (OUN) wykorzystuje kwas glutaminowy jako neuroprzekaźnik. Uważa się, że zaburzenia w ukła-dzie glutaminergicznym odgrywają istotną rolę pato-genetyczną w chorobach psychicznych, w tym cho-robach afektywnych. Wzrost poziomu glutaminianu w płynach ustrojowych i tkankach u pacjentów z cho-robami afektywnymi stwierdzono w wielu badaniach. Wykazano zwiększone stężenie glutaminianu w oso-czu oraz płynie mózgowo-rdzeniowym u chorych na depresję (Altamura i wsp. 1993, Levine i wsp. 2000), a także dodatnią korelację jego poziomu z na-sileniem objawów depresyjnych (Mitani i wsp. 2006). Badania pośmiertne wykazały wzrost poziomu kwasu glutaminowego w korze przedczołowej u pacjentów z chorobą afektywną zarówno jedno-, jak i dwubiegu-nową (Hashimoto i wsp. 2007).

Yuksel i Ongur (2010) dokonali podsumowania ba-dań układu glutaminergicznego mózgu wykonanych metodą spektroskopii rezonansu magnetycznego. Szczególną uwagę poświęcili kompleksowi glutami-nian/glutamina (glutamate-glutamine complex – Glx). Badania wykazały, że poziom Glx ulega obniżeniu w de-presji okresowej, natomiast jest podwyższony w choro-bie afektywnej dwuchoro-biegunowej. W okresie depresji po-ziom Glx jest obniżony, a w okresie manii podwyższony. Interesujących rezultatów dostarczyły również badania w chorobach afektywnych poszczególnych receptorów układu glutaminergicznego. Zmniejszo-ną ekspresję podjednostki NR1 receptora NMDA w korze skroniowej stwierdzono u pacjentów z cho-robą afektywną zarówno jedno-, jak i dwubiegunową (Nudmamud-Thanoi i Reynolds 2004). Boyce-Rustay i Holmes (2006) wykazali, że myszy transgenicz-ne pozbawiotransgenicz-ne genu podjednostki NR2A receptora NMDA wykazują zmniejszenie zachowań o charak-terze depresyjnym i lękowych, co mogłoby wskazy-wać na patogenetyczną rolę w depresji nadmiernej stymulacji podjednostki NR2A tego receptora. Scarr i wsp. (2003) u pacjentów z chorobą afektywną dwu-biegunową stwierdzili post mortem zmniejszenie w ich hipokampie liczby receptorów NMDA,

nato-miast prawidłową ilość receptorów AMPA i kaino-wych. Z kolei Shaltiel i wsp. (2008) w badaniach eks-perymentalnych u myszy wykazali związek pomiędzy aktywnością podjednostki GluR6 receptora kaino-wego a występowaniem zachowania o charakterze maniakalnym. W badaniach post mortem u chorych na depresję nawracającą stwierdzono zwiększony po-ziom receptorów metabotropowych mGluR2/3 w ko-rze pko-rzedczołowej (Feyissa i wsp. 2010).

Układ glutaminergiczny w świetle nowych badań stanowi jeden z celów działania leków przeciwde-presyjnych. Powodują one redukcję homologa NR-1 receptora NMDA w korze mózgu i strukturach pod-korowych, redukcję ekspresji mRNA podjednostki NR2A oraz NR2B rec. NMDA (Boyer i wsp. 1998). Prowadzą do obniżenia funkcji receptorów AMPA (Alt i wsp. 2006), zwiększając poziom podjednostek GLUA1 i GLUA2/3 w hipokampie (Martinez-Tur-rillas i wsp. 2002). Hamują one aktywność I grupy receptorów metabotropowych (Pilc i wsp. 1998), powodując równocześnie wzrost ekspresji podjedno-stek mGluR5a (Śmiałowska i wsp. 2002). Wykazano również wzrost poziomu receptorów AMPA w hipo-kampie i jednoczesny wzrost ekspresji BDNF mRNA po podaniu leków przeciwdepresyjnych (Martinez--Turrillas i wsp. 2002, 2005). Zmiany zachodzące w układzie glutaminergicznym podczas leczenia depresji skutkują osłabieniem neuroprzekaźnictwa glutaminergicznego (Bobula i Hess 2008).

Ketamina jest pochodną fencyklidyny, używaną jako lek do wywołania znieczulenia ogólnego, tzw. anestezji dysocjowanej. Lek działa antagonistycznie na receptory glutaminergiczne NMDA. Pierwsze obserwacje nad skutecznością ketaminy w leczeniu epizodu depresyjnego przeprowadzili Berman i wsp. (2000), którzy u 4 chorych na depresję wykazali szyb-ki efekt przeciwdepresyjny, utrzymujący się przez około 2 tygodnie po podaniu ketaminy w 40-minu-towym wlewie dożylnym, w dawce 0,5 mg/kg masy ciała. Zarate i wsp. (2006) wykonali badanie meto-dą podwójnie ślepej próby z zastosowaniem placebo w grupie 17 pacjentów z depresją lekooporną, obser-wując u 29% chorych remisję objawów, zaś u 71% zmniejszenie się ich do 24 godzin po infuzji. U około

Conclusion. The results confi rm a rapid antidepressant effect of ketamine infusion, sustained for at least 14 days,

in a signifi cant proportion of patients with depression in the course of BD, receiving mood-stabilizing drugs and resistant to previous treatment with antidepressants.

Słowa kluczowe: ketamina, depresja, choroba afektywna dwubiegunowa, leki przeciwdepresyjne Key words: ketamine, depression, bipolar affective illness, antidepressant drugs

35% chorych po upływie 1 tygodnia utrzymywała się poprawa kliniczna. Po wlewie ketaminy wykazano również redukcję myśli i zamiarów samobójczych. Efekt pojawiał się już po kilku godzinach i utrzymy-wał się do 10 dni (Price i wsp. 2009; Larkin i Beau-trais 2011).

Diazgranados i wsp. (2010) u 15 pacjentów sto-sowali wlew ketaminy na zasadzie podwójnie ślepej próby z zastosowaniem placebo jako dodatek do le-ków normotymicznych (litu lub walproinianu) u pa-cjentów z depresją w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej (CHAD). Poprawę utrzymującą się do 14 dnia wykazano u 71% pacjentów, a różnica z placebo była widoczna już drugiego dnia po infu-zji. Replikację tych wyników uzyskali ostatnio Zarate i wsp. (2012), wykazując poprawę u 12 z 15 takich pacjentów (79%) utrzymującą się do 14 dnia po in-fuzji ketaminy.

Skuteczność leków przeciwdepresyjnych w depre-sji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej jest słabsza niż w depresji nawracającej. Ostatnie polskie badanie TRES-DEP wykazało związek mię-dzy cechami dwubiegunowości a gorszym wynikiem stosowania leków przeciwdepresyjnych (Rybakow-ski i wsp. 2011). W badaniu amerykań(Rybakow-skim trwają-cym 26 tygodni porównywano u chorych z depre-sją w przebiegu CHAD skuteczność dodania leku przeciwdepresyjnego oraz placebo do stosowanego leku normotymicznego. Remisję depresji uzyskano u podobnego odsetka chorych, którym podawano leki przeciwdepresyjne (23,5%), jak i u otrzymujących placebo (27,3%) (Sachs et al. 2007).

Celem niniejszej pracy było badanie efektu prze-ciwdepresyjnego jednorazowego wlewu ketaminy oraz bezpieczeństwa jej działania u pacjentów z depresją w przebiegu CHAD otrzymujących leki normotymicz-ne, u których nie uzyskano poprawy po stosowaniu leków przeciwdepresyjnych.

METODYKA BADAŃ Osoby badane

W badaniu uczestniczyło 25 osób (21 kobiet, 4 mężczyzn), w wieku od 27 do 67 lat (średni wiek 49±11 lat) z epizodem depresyjnym w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej. Wszyscy pacjen-ci byli hospitalizowani w Klinice Psychiatrii Dorosłych Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu. Średni czas trwania choroby u pacjentów wynosił 17 lat (±7), zaś długość ostatniego epizodu depresyjnego średnio 8,4 (±2,1) miesięcy. Chorzy przebywali na oddziale przed podaniem leku średnio 21 dni (±5).

Wszystkie osoby badane otrzymywały przynaj-mniej jeden lek normotymiczny I lub II generacji (Rybakowski 2007) (węglan litu – 14 pacjentów, kwetiapinę – 11 pacjentów, walproiniany – 5 pacjen-tów, karbamazepinę – 4 pacjenpacjen-tów, lamotryginę – 4 pacjentów, aripiprazol – 2 pacjentów i topiramat – 1 pacjent).

W okresie ostatniego epizodu depresji u wszyst-kich pacjentów do leczenia normotymicznego dołą-czono kuracje lekami przeciwdepresyjnymi, w wy-niku których nie uzyskano istotnej poprawy. U każ-dego pacjenta stosowano co najmniej dwie kuracje przeciwdepresyjne, w których lek przeciwdepresyjny podawano w odpowiedniej dawce przez co najmniej 4  tygodnie. Ostatnim lekiem przeciwdepresyjnym stosowanym przed wlewem ketaminy była u 10 pa-cjentów wenlafaksyna, u 6 – paroksetyna, u 4 – mir-tazapina, u 3 – bupropion, u 2 – sertralina, u 2 – re-boksetyna, u 1 – klomipramina i u 1 – fl uoksetyna. Procedura wlewu ketaminy

Pacjentom przed infuzją ketaminy wykonano sze-reg badań laboratoryjnych (morfologia, elektrolity, badanie ogólne moczu, oznaczenia hormonów tar-czycy), EKG, rtg klatki piersiowej oraz konsultacje kardiologiczną i anestezjologiczną w celu wyklucze-nia przeciwwskazań do podawyklucze-nia dożylnego ketaminy. Wszystkie leki przeciwdepresyjne były odstawione na co najmniej 7 dni przed infuzją. W dniu badania każdy pacjent otrzymywał w 40-minutowym wlewie ketaminę w dawce 0,5 mg/kg masy ciała. Infuzja leku rozpoczynała się o godzinie 800_{. Podczas wlewu i przez}

6 godzin po podaniu ketaminy monitorowano podsta-wowe parametry życiowe pacjenta (ciśnienie tętnicze krwi, tętno, saturacja).

Ocena psychometryczna

Do określenia stanu psychicznego posłużyła 17-stopniowa skala Hamiltona (HDRS). Pomiarów dokonywano tuż przed podaniem leku oraz w 6 i 12 godzinie, a także w 2, 3, 7, 10 i 14 dniu po poda-niu ketaminy. Kryterium włączenia do badania było nasilenie objawów depresji przed infuzją ketaminy do co najmniej 18 punktów w skali HDRS (21±5). Za kryterium poprawy klinicznej przyjęto zmniejsze-nie się o połowę lub więcej (≥50%) punktacji w skali depresji Hamiltona w porównaniu z nasileniem wyj-ściowym, zaś remisję stwierdzano, gdy HDRS wyno-siło ≤7 punktów. U wszystkich pacjentów oceniano również potencjalne objawy uboczne w ciągu 14 dni po wlewie ketaminy.

Badanie uzyskało akceptację Komisji Bioetycznej Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu.

WYNIKI

Średnie nasilenie depresji w skali Hamiltona przed i po podaniu ketaminy przedstawiono w tabeli 1.

Dożylne podanie ketaminy znacząco obniżyło wyniki skali Hamiltona w grupie badanej. Średnia intensywność depresji pośród chorych przed po-daniem dożylnym leku mierzona skalą Hamiltona wynosiła 21±4,5. Wynik ten zmniejszył się do 19±8 punktów po 6 godzinach, do 16±9 punktów na drugi dzień po podaniu etaminy, 12±7 punktów po tygo-dniu i do 11±7 punktów po dwóch tygodniach ob-serwacji. Analiza statystyczna wykazała istotność pomiędzy zmniejszeniem się objawów depresyjnych mierzonych skalą Hamiltona a czasem od podania dożylnego ketaminy (p<0,001, test Friedmana).

Odsetek pacjentów, u których uzyskano popra-wę (redukcja ≥50% w HDRS) i remisję (≤7 punktów HDRS) po 6 godzinach, 24 godzinach, 7 dniach i 14 dniach od wlewu ketaminy, przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2. Odsetek pacjentów, u których uzyskano poprawę

i remisję po 24 godzinach, 7 dniach i 14 dniach od wlewu ketaminy Poprawa Remisja 6 godzin 1 (4%) ––– 24 godziny 6 (24%) 4 (16%) 7 dzień 13 (52%) 8 (32%) 14 dzień 13 (52%) 12 (48%)

U jednego pacjenta poprawa spełniająca kry-terium ≥50% redukcji nasilenia depresji nastąpiła po 6  godzinach od podania ketaminy. Po 24 godzi-nach poprawa miała miejsce u 24% chorych, a re-misja u 16%. Po 7  dniach poprawa wystąpiła u 13 chorych, tyle samo osób spełniało kryteria popra-wy po 14 dniach. Remisję po 7 dniach stwierdzono u 32% chorych, a po 14 dniach niemal u połowy cho-rych (48%).

Zaobserwowany efekt przeciwdepresyjny utrzy-mywał się u pacjentów średnio około 45 dni. Najdłuż-szy efekt przeciwdepresyjny niewymagający leczenia farmakologicznego wynosił 15 miesięcy, natomiast pacjent wymagający leczenia miał włączoną farmako-terapię już po 4 dniach.

Wlew ketaminy był na ogół dobrze tolerowany przez pacjentów. Z objawów niepożądanych nale-ży wyróżnić: senność u 2 pacjentów, krótkotrwa-łe omamy wzrokowe u 1 pacjenta oraz przejściowe objawy depersonalizacji i derealizacji występujące u prawie wszystkich osób. Należy również podkreślić, że wszystkie objawy uboczne trwały tylko podczas in-fuzji leku. U większości pacjentów pojawiły się także niewielkie, krótko utrzymujące się zwyżki ciśnienia tętniczego. U jednego pacjenta ciśnienie wzrosło znacząco. W okresie 14-dniowej obserwacji po wle-wie ketaminy żaden z pacjentów nie zgłaszał objawów ubocznych związanych z tą procedurą.

0

6h 12h 2 doba 3 doba 4 doba 7 doba10 doba14 doba 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 śr edni e H D R S

Tabela 1. Średnie nasilenie depresji w skali Hamiltona przed i po podaniu ketaminy w grupie 25 pacjentów

Istotność statystyczna pomiędzy zmniejszeniem się objawów depresyjnych mierzonych skalą Hamiltona a czasem od podania dożylnego ketaminy (p<0,001, test Friedmana).

OMÓWIENIE

Wyniki naszego badania potwierdzają rezultaty uzyskane przez badaczy amerykańskich (Diazgra-nados i wsp. 2008; Zarate i wsp. 2012) wskazują-ce, że jednorazowy wlew ketaminy powoduje efekt przeciwdepresyjny u pacjentów z depresją w prze-biegu CHAD otrzymujących leki normotymiczne. Podobnie jak w powyższych pracach, istotne dzia-łanie wlewu było widoczne już następnego dnia po infuzji (w naszym materiale ¼ chorych spełniała kryterium poprawy po 24 godzinach). Odsetek pa-cjentów z poprawą był nieco mniejszy niż w pracach badaczy amerykańskich (52% vs 71% i 79%), nato-miast na uwagę zasługuje niemal połowa pacjen-tów spełniających po 2 tygodniach wlewu kryteria remisji (≤7 punktów w skali HDRS). Tak szybkie uzyskanie poprawy i remisji u tak dużego odsetka pacjentów nie zdarza się przy zastosowaniu klasycz-nego leczenia depresyjklasycz-nego. W porównaniu z bada-niem autorów amerykańskich liczba pacjentów była większa, natomiast metodyka miała charakter ba-dania otwartego. Ponadto ketamina była dodawana do leków normotymicznych zarówno pierwszej, jak i drugiej generacji, podczas gdy w pracy amerykań-skiej stosowano tylko klasyczne leki normotymiczne, takie jak lit i walproinian.

Rezultaty uzyskane w niniejszej pracy potwierdzają również bezpieczeństwo stosowania wlewu ketaminy przy właściwej kwalifi kacji pacjentów do tej procedu-ry. Objawy uboczne występujące u naszych pacjentów, w większości o charakterze depersonalizacji i dereali-zacji, nie miały dużego nasilenia, podobnie jak u pa-cjentów w pracy Zarate i wsp. (2012). Nie obserwowa-no natomiast żadnych objawów ubocznych związanych z wlewem ketaminy w trakcie 14-dniowej obserwacji.

Ograniczeniem interpretacji wyników badania może być fakt, że u pacjentów stosowano różne leki normotymiczne w monoterapii lub w skojarzeniu. Również 7-dniowy okres odstawienia leku może być zbyt krótki dla ustania wpływu leku przeciwdepresyj-nego (np. w przypadku fl uoksetyny, którą w naszej grupie stosowano u 1 pacjenta).

Ostatnio Covvey i wsp. (2012) dokonali metaana-lizy 8 badań dotyczących stosowania wlewu ketaminy w depresji lekoopornej. Wskazują, że skuteczność tej metody w poszczególnych pracach jest oceniana jako umiarkowana do znacznej, a objawy uboczne są nie-wielkie i dobrze tolerowane. Nasze badanie również potwierdza powyższe wnioski autorów metaanalizy.

Terapeutyczne działanie ketaminy prawdopodob-nie wynika z blokowania przez tę substancję recep-torów glutaminergicznych NMDA. W ostatniej pracy

eksperymentalnej badaczy amerykańskich (Aubry i wsp. 2011) wykazano, że efekty behawioralne an-tagonistów receptora NMDA związane są z powodo-waniem szybkiej syntezy czynnika neurotrofowego pochodzenia mózgowego (Brain-derived

neurotro-phic factor – BDNF). Machado-Vieira i wsp. (2008)

nie stwierdzili zmian w poziomie BDNF w surowicy po 6 godzinach po infuzji ketaminy, natomiast w na-szym wstępnym doniesieniu obserwowaliśmy wzrost BDNF po 7 dniach od infuzji u osób, u których wy-stąpiła remisja (Permoda i wsp. 2011). W mecha-nizmie przeciwdepresyjnego działania ketaminy może również odgrywać rolę aktywizacja połączeń pomiędzy przednim zakrętem obręczy oraz ciałem migdałowatym (Salvadore i wsp. 2010), a na pozio-mie komórkowym aktywacja kinazy mTOR

(mam-malian target of rapamycin) prowadząca do wzrostu

sygnalizacji synaptycznej oraz zwiększenia się licz-by i funkcji nowych synaps w korze przedczołowej (Li i wsp. 2010).

Podsumowując, wyniki niniejszej pracy potwier-dzają szybki przeciwdepresyjny efekt infuzji keta-miny utrzymujący się przez co najmniej 2 tygodnie u znacznej części pacjentów z depresją w przebiegu CHAD otrzymujących leki normotymiczne, opornych na uprzednie stosowanie leków przeciwdepresyjnych. Świadczyć też mogą o istotnej roli układu glutaminer-gicznego w mechanizmie działania przeciwdepresyj-nego, wskazując na możliwość eksplorowania nowych kierunków badawczych w tym zakresie.

PIŚMIENNICTWO

1. Alt A, Anand A, Oren DA, Heninger GR, Charney DS, Krystal JH: Antidepressant Alt A, Nisenbaum ES, Bleakman D, Witkin JM: A role for AMPA receptors in mood disorders. Biochem Pharmacol 2006; 71: 1273–1288.

2. Altamura CA, Mauri MC, Ferrara A, Moro AR, D’Andrea G, Zamberlan F. Plasma and platelet excitatory amino acids in psychiatric disorders. Am J Psychiatry 1993; 150: 1731–1733. 3. Autry AE, Adach M, Nosyreva E, Na ES, Los MF, Cheng P-F,

Kavalali ET, Monteggia LM. Nature 2011; 475: 91–95. 4. Berman RM, Cappiello effects of ketamine in depressed

pa-tients. Biol Psychiatry 2000; 47: 351–354.

5. Bobula B, Hess G: Antidepressant treatments-induced modi-fi cations of glutamatergic transmission in rat frontal cortex. Pharmacol Rep 2008; 60: 865–871.

6. Boyce-Rustay JM, Holmes A. Genetic inactivation of the NMDA receptor NR2A subunit has anxiolyticand antidepres-sant-like effects in mice. Neuropsychopharmacology 2006; 31: 2405–2414.

7. Boyer PA, Skolnick P, Fossom LH. Chronic administration of imipramine and citalopram alters the expression of NMDA re-ceptor subunit mRNAs in mouse brain. A quantitative in situ hybridization study. J Mol Neurosci. 1998; 10: 219–233. 8. Covvey JR, Crawford AN, Lowe DK: Intravenous ketamine for

treatment-resistant major depressive disorder. Ann Pharmaco-ther 2012; 46: 117–123.

9. Diazgranados N, Ibrahim L, Brutsche NE, Newberg A, Kron-stein P, Khalife S i wsp. A randomized add-on trial of an N--methyl-D-aspartate antagonist in treatment-resistant bipolar depression. Arch Gen Psychiatry 2010; 67: 793–802.

10. Feyissa AM, Woolverton WL, Miguel-Hidalgo JJ, Wang Z, Kyle PR, Hasler G i wsp. Elevated level of metabotropic glutamate receptor s/3 in the prefrontal cortex in major depression. Prog Neuropharmacol Biol Psychiatry 2010; 34: 279–283.

11. Hashimoto K, Sawa A, Iyo M. Increased levels of glutamate in brains from patients with mood disorders. Biol Psychiatry 2007; 62: 1310–1316.

12. Larkin GL, Beautrais AL. A preliminary naturalistic study of low-dose ketamine for depression and suicide ideation in the emergency department. Int J Neuropsychopharmacol. 2011; 14: 1127–1131.

13. Levine J, Panchalingam K, Rapoport A, Gershon S, McClure RJ, Pettegrew JW. Increased cerebrospinal fl uid glutamine le-vels in depressed patients. Biol Psychiatry 2000; 47: 586–593. 14. Li N, Lee B, Liu RJ, Banasr M, Dwyer JM, Iwata M i wsp.

mTOR-dependent synapse formation underlies the rapid antidepressant effects of NMDA antagonists. Science 2010; 329: 959–964.

15. Machado-Vieira R, Yuan P, Brutsche N, DiazGranados N, Luckenbaugh D, Manji HK, Zarate CA. Brain-derived neu-rotrophic factor and initial antidepressant response to an N-methyl-D-aspartate antagonist. J Clin Psychiatry 2009; 70: 1662–1666.

16. Martinez-Turrillas R, Del Rio J, Frechilla D. Sequential changes in BDNF mRNA expression and synaptic levels of AMPA receptor subunits in rat hippocampus after chronic antidepressant treatment. Neuropharmacology 2005; 49: 1178–1188.

17. Martinez-Turrillas R, Frechilla D, Del Rio J: Chronic antide-pressant treatment increases the membrane expression of AMPA receptors in rat hippocampus. Neuropharmacology 2002; 43: 1230–1237.

18. Mitani H, Shirayama Y, Yamada T, Maeda K, Ashby CR Jr. Ka-wahara R. Correlation between plasma levels of glutamate, alanine and serine with severity of depression. Prog Neuropsy-chopharmacol Biol Psychiatry 2006; 30: 1155–1158.

19. Nudmamud-Thanoi S, Reynolds GP. The NR1 subunit of the glutamate/NMDA receptor in the superior temporal cortex in schizophrenia and affective disorders. Neurosci Lett 2004; 372: 173–177.

20. Permoda-Osip A, Adamski R, Bartkowska-Śniatkowska A, Chłopocka-Woźniak M, Skibińska M, Rybakowski JK. Effi ca-cy of single ketamine infusion in bipolar depression: relation-ship with serum BDNF. Eur Neuropsychopharmacol 2011; 21 (Suppl 3): S 428.

21. Pilc A, Branski P, Palucha A, Tokarski K, Bijak M. Antidepres-sant treatment infl uences group I of glutamate metabotropic receptors in slices from hippocampal CA1 region. Eur J Phar-macol 1998; 349: 83–87.

22. Price RB, Nock MK, Charney DS, Mathew SJ: Effects of in-travenous ketamine on explicit and implicit measures of suici-dality in treatment-resistant depression. Biol Psychiatry 2009; 66: 522–526.

23. Rybakowski JK. Two generations of mood stabilizers. Int J Neu-ropsychopharmacol 2007; 10: 709–711.

24. Rybakowski JK, Dudek D, Pawlowski T, Lojko D, Siwek M, Kiej-na A. Use of the Hypomania Checklist-32 and The Mood Di-sorder Questionnaire for detecting bipolarity in 1,051 patients with major depressive disorder. Eur Psychiatry 2011, Feb 10 [e-pub ahead of print].

25. Sachs GS, Nierenberg AA, Calabrese JR, Marangell LB, Wi-sniewski SR, Gyulai L i wsp., Effectiveness of adjunctive an-tidepressant treatment for bipolar depression. N Eng J Med 2007; 356: 1711–1722.

26. Salvadore G, Cornwell BR, Sambataro F, Latov D, Colon-Rosa-rio V, Carver F i wsp. AnteColon-Rosa-rior cingulate desynchronization and functional connectivity with the amygdala during a working memory task predict rapid antidepressant response to ketami-ne. Neuropsychopharmacology 2010; 35: 1415–1422. 27. Scarr E, Pavey G, Sundram S, MacKinnon A, Dean B.

Decre-ased hippocampal NMDA, but not kainate or AMPA receptors in bipolar disorder. Bipolar Disord 2003; 5: 257–264.

28. Shaltiel G, Maeng S, Malkesman O, Pearson B, Schloesser RJ, Tragon T i wsp. Evidence for the involvement of the kainate receptor subunit GluR6 (GRIK2) in mediating behavioral di-splays related to behavioral symptoms of mania. Mol Psychia-try 2008; 13: 858–872.

29. Śmiałowska M, Szewczyk B, Branski P, Wierońska JM, Palucha A, Bajkowska M i wsp. Effect of chronic imipramine or electro-convulsive shock on the expression of mGluR1a and mGluR5a immunoreactivity in rat brain hippocampus. Neuropharmaco-logy 2002; 42: 1016–1023.

30. Yüksel C, Öngür D. Magnetic resonance spectroscopy studies of glutamate-related abnormalities in mood disorders. Biol Psychiatry 2010; 68: 785–794.

31. Zarate CA Jr, Singh JB, Carlson PJ, Brutsche NE, Ameli R, Luckenbaugh DA, Charney DS, Manji HK. A randomized trial of an N-methyl-D-aspartate antagonist in treatmentresistant major depression. Arch Gen Psychiatry 2006; 63: 856–864. 32. Zarate CA Jr, Brutsche NE, Ibrahim L, Franco-Chaves J,

Dia-zgranados N, Cravchik A, Selter J, Marquardt CA, Liberty V, Luckenbaugh DA. Replication of ketamine’s antidepressant effi cacy in bipolar depression: a randomized controlled add-on trial. Biol Psychiatry 2012; Jan 30 [e-pub ahead of print].

Adres do korespondencji: Klinika Psychiatrii Dorosłych Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu