KAROLINA SIEWIERA3 | JOWITA FRĄCZKIEWICZ3 | KRZYSZTOF KAŁWAK3 | EWA GORCZYŃSKA3 | ALICJA CHYBICKA3 | AGNIESZKA ZAUCHA-PRAŻMO4 | JERZY KOWALCZYK4 | JOLANTA GOŹDZIK5 | TOMASZ OCIEPA6 | TOMASZ URASIŃSKI6 | WERONIKA STOLPA7 | GRAŻYNA SOBOL-MILEJSKA7 | ZOFIA MAŁAS8 | WANDA BADOWSKA8
ZASTOSOWANIE POZAKONAZOLU W INWAZYJNYCH ZAKAŻENIACH
GRZYBICZYCH U DZIECI W POLSKICH PEDIATRYCZNYCH
OŚRODKACH HEMATOLOGII, ONKOLOGII I PRZESZCZEPIANIA
KOMÓREK KRWIOTWÓRCZYCH
POSACONAZOLE IN INVASIVE FUNGAL INFECTIONS IN CHILDREN TREATED IN POLISH PEDIATRIC
HEMATO-ONCOLOGY OR STEM CELL TRANSPLANT UNITS
STRESZCZENIE: Wstęp Pozakonazol jest lekiem rekomendowanym do stosowania u doro-słych pacjentów w profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych (ang. invasive fungal infec-tions – IFI) w ostrych białaczkach i w chorobie przeszczep przeciwko gospodarzowi
(ang. graft-versus-host-disease – GVHD) po przeszczepieniu komórek krwiotwórczych (ang.
hematopo-ietic stem cell transplantation – HSCT) oraz w terapii mukormykoz i drugiej linii inwazyjnej aspergilozy. Stosunkowo mało jest natomiast danych dotyczących stosowania pozakonazo-lu u dzieci. Cel pracy Ocena skuteczności zastosowania pozakonazopozakonazo-lu u dzieci w polskich od-działach hematologii i onkologii dziecięcej (ang. pediatric hematology and oncology – PHO) i HSCT w latach 2012–2013. Materiał i metody Analizą retrospektywną objęto łącznie 37 pa-cjentów, u których zastosowano pozakonazol w profilaktyce lub terapii IFI. Czworo badanych otrzymało pozakonazol dwukrotnie. Wyniki Pozakonazol w profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych po HSCT stosowano łącznie u 15 pacjentów w wieku 1,3–17,9 roku, w tym u 10 chorych poniżej 12. roku życia. U badanych po przeszczepieniu komórek krwiotwórczych po-zakonazol był stosowany w terapii u 11 osób w przedziale wiekowym 0,9 roku–18 lat, w tym u czterech pacjentów poniżej 12. roku życia. Leczenie zakończyło się powodzeniem u wszyst-kich chorych, niezależnie od tego czy lek stosowano w monoterapii (n=5), czy w terapii skoja-rzonej (n=6). U dzieci z chorobami nowotworowymi przebywających w oddziałach PHO poza-konazol był podawany 11 pacjentom w przedziale wiekowym 0,4 roku–18 lat, w tym 6 bada-nym poniżej 12. roku życia. Czterech chorych otrzymało pozakonazol dwukrotnie. Terapia za-kończyła się powodzeniem w 14/15 przypadków, w tym w 8/8 monoterapii oraz u 6/7 pacjen-tów poddanych terapii skojarzonej. Wnioski Doświadczenia przedstawione w analizie, popar-te publikacjami z zagranicznych ośrodków, sugerują, że pozakonazol można również bezpiecz-nie stosować u dzieci poniżej 12. roku życia.
SŁOWA KLUCZOWE: białaczki, dzieci, inwazyjna choroba grzybicza, inwazyjne zakażenia grzy-bicze, pozakonazol, przeszczepianie komórek krwiotwórczych
ABSTRACT: Introduction Posaconazole is the antifungal drug recommended for use in adult patients in prophylaxis of invasive fungal infections (IFI) in acute leukemia or graft-versus-host disease (GVHD) after hematopoietic stem cell transplantation (HSCT), as well as in therapy of mucormycoses and second-line therapy of invasive aspergillosis. There is a paucity of studies on posaconazole use in children. Aim Analysis of efficacy of therapy of posaconazole in chil-dren in Polish pediatric hematology and oncology (PHO) or HSCT centers in 2012–2013. Mate-rial and methods A total number of 37 children were included into retrospective study of po-saconazole use in prophylaxis or therapy of IFI. Four patients were treated twice. Results Posa-conazole was used in prophylaxis of IFI in 15 patients after HSCT aged 1.3–17.9 years, including
1 Katedra Pediatrii, Hematologii i Onkologii Collegium Medicum im. L. Rydygiera w Bydgoszczy Uniwersytetu M. Kopernika w Toruniu Szpitala Uniwersyteckiego nr 1 im. dr. A. Jurasza w Bydgoszczy 2 Klinika Onkologii, Hematologii i Transplantologii Pediatrycznej Uniwersytetu Medycznego im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu 3 Katedra i Klinika Transplantacji Szpiku,
Onkologii i Hematologii Dziecięcej Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu 4 Klinika Hematologii, Onkologii
i Transplantologii Dziecięcej Uniwersytetu Medycznego w Lublinie 5 Katedra Immunologii i Transplantologii
Klinicznej Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie 6 Klinika Pediatrii, Hematologii i Onkologii
Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego w Szczecinie
7 Oddział Onkologii, Hematologii i Chemioterapii Kliniki Pediatrii Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach 8 Oddział Hematologii i Onkologii
Wojewódzkiego Specjalistycznego Szpitala Dziecięcego w Olsztynie } JAN STYCZYŃSKI
Katedra Pediatrii, Hematologii i Onkologii, Collegium Medicum im. L. Rydygiera w Bydgoszczy Uniwersytetu M. Kopernika w Toruniu, Szpital Uniwersytecki nr 1
im. dr. A. Jurasza w Bydgoszczy, ul. M. Skłodowskiej-Curie 9, 85-094 Bydgoszcz, Tel.: (52) 585 43 29, Fax: (52) 585 43 49, e-mail: jstyczynski@cm.umk.pl Wpłynęło: 01.06.2014 Zaakceptowano: 24.06.2014 DOI: dx.doi.org/10.15374/FZ2014033
10 children under 12 years. In 11 HSCT patients aged 0.9–18 years, including 4 children under 12 years, posaconazole was used in therapy of IFI. Therapy was successful in all 11 cases, both in monotherapy (n=5) and therapy combined with other antifungals (n=6). In 11 PHO pa-tients, aged 0.4–18 years, including 6 children under 12 years, a total number of 15 therapies of IFI with posaconazole was performed. Therapy was successful in 14/15 cases, in 8/8 mono-therapies and 6/7 combined mono-therapies. Conclusions Results presented in this study, confir-med by studies from other centers published in the literature, strongly suggest that posaco-nazole might be safely administered in children under 12 years of age.
KEY WORDS: children, hematopoietic stem cell transplantation, invasive fungal disease, inva-sive fungal infection, leukemia, posaconazole
równoczesnym występowaniu czynników ryzyka u pacjen-ta, terapię empiryczną w przypadku FUO, terapię wyprze-dzającą w przypadku rozpoznania IFI (postać możliwa lub prawdopodobna), terapię celowaną w przypadku rozpozna-nia potwierdzonego inwazyjnego zakażerozpozna-nia grzybiczego. Pozakonazol (Noxafil®, MSD) stosowano zazwyczaj w daw-ce 2×5 mg/kg masy ciała/dobę.
Analiza ma charakter retrospektywny, jest częścią projek-tu analizy zakażeń w oddziałach PHO i HSCT. Na jej prze-prowadzenie uzyskano zgodę Komisji Bioetycznej Colle-gium Medicum Uniwersytetu M. Kopernika w Bydgoszczy.
WYNIKI
POZAKONAZOL W PROFILAKTYCE U PACJENTÓW
HSCT
Pozakonazol w profilaktyce stosowano łącznie u 15 pa-cjentów w wieku 1,3–17,9 roku (mediana – 10 lat), w tym u 10 pacjentów poniżej 12. roku życia. Wszyscy zostali za-kwalifikowani do profilaktycznego stosowania pozakona-zolu po allo-HSCT (ang. allogeneic hematopoietic stem cell transplantation), w tym po przeszczepieniu od zgodne-go dawcy rodzinneod zgodne-go (ang. matched sibling donor – MSD) (n=2), haploidentycznego (n=1) lub od dawcy niespokrew-nionego (ang. unrelated donor – UD) (n=12). Ze względu na rozpoznanie choroby zasadniczej byli to chorzy: z ostry-mi białaczkaz ostry-mi (5 ALL (ang. acute lymphoblastic leukez ostry-mia), 4 AML (ang. acute myeloid leukemia)), ciężką anemią apla-styczną (ang. severe aplastic anemia – SAA) (n=2), neuro-blastoma (NBL, n=1), przewlekłą chorobą ziarniniakową (ang. chronic granulomatous disease – CGD) (n=1), cięż-kim złożonym niedoborem odporności (ang. severe combi-ned immunodeficiency – SCID) (n=1) oraz limfohistiocyto-zą hemofagocytarną (hemophagocytic lymphohistiocytosis – HLH) (n=1). Pozakonazol zastosowano w trakcie neutro-penii (13 przypadków) i/lub GVHD (7 przypadków).
WSTĘP
Pozakonazol jest lekiem silnie rekomendowanym do sto-sowania u dorosłych pacjentów w profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych w ostrych białaczkach i w chorobie przeszczep przeciwko gospodarzowi po przeszczepieniu ko-mórek krwiotwórczych oraz w terapii mukormykoz i terapii drugiej linii inwazyjnej aspergilozy. Stosunkowo mało jest natomiast danych dotyczących stosowania tego preparatu u dzieci. Obecnie obowiązujące rekomendacje podawania leków w profilaktyce i terapii IFI u dzieci z chorobami no-wotworowymi lub poddawanych HSCT w Europie opraco-wano w ramach projektu ECIL-4 (ang. European Conferen-ce on Infections in Leukemia) [1]. W Tabeli 1 przedstawio-no informacje dotyczące rekomendacji do stosowania po-zakonazolu. Ze względu na dane farmakokinetyczne, reko-mendacje obejmują dzieci >12. roku życia.
W 2013 roku Polskie Towarzystwo Onkologii i Hemato-logii Dziecięcej przeprowadziło analizę występowania i te-rapii zakażeń u dzieci z chorobami nowotworowymi, leczo-nych w oddziałach hematologii i onkologii dziecięcej lub poddawanych HSCT [2].
Celem pracy była ocena skuteczności stosowania pozako-nazolu u dzieci w polskich oddziałach PHO i HSCT w okre-sie 24 miesięcy w latach 2012–2013.
MATERIAŁ I METODY
Analizą retrospektywną objęto pacjentów oddziałów PHO i HSCT, u których stosowano pozakonazol w profilak-tyce lub terapii IFI. Zakażenia grzybicze definiowano jako potwierdzone, prawdopodobne lub możliwe według stan-dardowo stosowanych definicji [1]. Za gorączkę neutro-peniczną (ang. fever of unknown origin – FUO) uznawa-no występowanie temperatury powyżej 38,5°C u chorych z bezwzględną liczbą granulocytów (ANC) poniżej 0,5 G/L. Strategie terapii przeciwgrzybiczej definiowano jako: profi-laktykę w przypadku zagrożenia epidemiologicznego przy
Ze względu na brak jednorodnego schematu czasowe-go stosowania pozakonazolu oraz innych leków używanych w profilaktyce, nie przeprowadzono analizy skuteczności stosowanej profilaktyki pozakonazolem.
POZAKONAZOL W TERAPII U PACJENTÓW HSCT
Pozakonazol w terapii był stosowany u 11 pacjentów po HSCT w przedziale wiekowym 0,9 roku–18 lat (media-na – 12,8 roku), w tym u czterech pacjentów poniżej 12. roku życia. Wszyscy chorzy byli zakwalifikowani do stoso-wania pozakonazolu po allo-HSCT, w tym po przeszcze-pieniu od zgodnego dawcy rodzinnego (n=1) lub od daw-cy niespokrewnionego (n=10). Ze względu na rozpoznanie choroby zasadniczej, byli to pacjenci: z ostrymi białaczkami (3 ALL, 3 AML), SCID (n=3), chłoniakiem nieziarniczym (ang. non-Hodgkin lymphoma – NHL) (n=1) oraz CGD (n=1). U każdego badanego przeprowadzono jedną terapię pozakonazolem, w tym w sześciu przypadkach w terapii sko-jarzonej. Lekami stosowanymi w skojarzeniu z pozakonazo-lem były: kaspofungina (n=1), amfoterycyna (n=2), echino-kandyny i amfoterycyna (n=3). Leczenie wdrożono po 0–9 miesiącach (mediana – 1,5 miesiąca) po przeszczepieniu ko-mórek krwiotwórczych, a u jednego chorego – przed HSCT. Terapię prowadzono przez 20–305 dni (mediana – 50 dni).
Pozakonazol był stosowany z powodu inwazyjnego zaka-żenia grzybiczego: potwierdzonego (n=3), prawdopodobne-go (n=5) lub możliweprawdopodobne-go (n=3). Ze względu na rozpoznanie kliniczne, wskazaniem do włączenia terapii było: zapalenie płuc (n=4), zakażenie jamy brzusznej (n=1) lub zapalenie zatok (n=1) (brak danych u pięciu pacjentów). Infekcja grzy-bicza była potwierdzona następującymi wynikami badań:
galaktomannan (n=8), KT klatki piersiowej (n=5) lub KT zatok (n=2). Ze względu na etiologię (potwierdzoną, praw-dopodobną lub możliwą) rozpoznano: inwazyjną aspergilo-zę (ang. invasive aspergillosis – IA) (n=8), inwazyjną kan-dydozozę (n=2) lub mukormykozę (n=1). W dwóch przy-padkach IA zdiagnozowano zakażenia mieszane, ze współ-istniejącym zakażeniem Mucor spp. (n=1) lub Candida sp. (n=1). Czynnikami sprzyjającymi wystąpieniu IFI były neu-tropenia (n=7) lub terapia immunosupresyjna (n=1) (brak danych u trzech pacjentów).
Terapia zakończyła się powodzeniem we wszystkich 11 przypadkach, niezależnie od tego czy lek stosowano w mo-noterapii (n=5), czy w terapii skojarzonej (n=6) (Tabela 2).
POZAKONAZOL W TERAPII U PACJENTÓW PHO
Pozakonazol w terapii był stosowany u 11 pacjentów z chorobami nowotworowymi w wieku 0,4–18 lat (media-na – 8,5 roku), w tym u 6 pacjentów poniżej 12. roku ży-cia. Czworo chorych otrzymało pozakonazol dwukrot-nie. Ze względu na rozpoznanie choroby zasadniczej były to osoby z ostrymi białaczkami (7 ALL, 3 AML) lub neuro-blastoma (n=1). U 7 pacjentów stosowano terapię skojarzo-ną. Lekami podawanymi w skojarzeniu z pozakonazolem były: kaspofungina (n=3), amfoterycyna (n=1), kaspofungi-na i amfoterycykaspofungi-na (n=3). Terapię wdrożono po 1–11 miesię-cy (mediana – 3,5 miesiąca) po rozpoznaniu choroby nowo-tworowej i prowadzono przez 8–100 dni (mediana – 30 dni). Pozakonazol był stosowany z powodu inwazyjnego za-każenia grzybiczego: prawdopodobnego (n=8), możliwego (n=6) lub FUO (n=1). Dodatkowo u dwóch z jedenastu pa-cjentów był podawany w profilaktyce wtórnej. Ze względu
Profilaktyka Terapia
Wskazanie Rekomendacja Wskazanie Rekomendacja
Po allo-HSCT podczas IST ng Aspergiloza – II linia ng Po allo-HSCT podczas GVHD BI Mukormykoza – I linia ng W terapii ostrych białaczek
wysokiego ryzyka BI Mukormykoza – II linia Scedosporiosis Fusariosis BII ng ng
Tabela 1. Rekomendacje do stosowania poza-konazolu u dzieci według ECIL-4.
IST – terapia immunosupresyjna; GVHD – choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi; ng – (ang.) no grading (bez określenia poziomu rekomendacji).
Zakażenie grzybicze Oddziały HSCT Oddziały PHO
Liczba terapii Zgon z IFI Przeżycie IFI (%) Liczba terapii Zgon z IFI Przeżycie IFI (%)
Potwierdzone 3 0 100 - -
-Prawdopodobne 5 0 100 8 0 100
Możliwe 3 0 100 6 1 83,3
FUO - - - 1 0 100
Razem 11 0 100 15 1 93,3
Tabela 2. Wyniki terapii z zastosowaniem pozakonazolu w inwazyjnych zakażeniach grzybiczych u dzieci.
na rozpoznanie kliniczne, wskazaniem do włączenia terapii było: zapalenie płuc (n=8), zakażenie uogólnione (n=4), za-każenie jamy brzusznej (n=1), infekcja ośrodkowego ukła-du nerwowego (n=1) lub FUO (n=1). Zakażenie grzybicze było potwierdzone następującymi pozytywnymi wynika-mi badań: galaktomannan (n=5), mannan (n=1), KT klatki piersiowej (n=12) lub KT głowy (n=2). Ze względu na etio-logię (potwierdzoną, prawdopodobną lub możliwą), rozpo-znano inwazyjną aspergilozę (n=5) lub inwazyjną kandydo-zozę (n=1) (brak identyfikacji n=9). Czynnikami sprzyjają-cymi wystąpieniu IFI były: neutropenia (n=11), steroidote-rapia (n=3) lub stan po terapii intensywnej (n=1).
Terapia zakończyła się powodzeniem w 14/15 (93,3%) przypadków, w tym w 8/8 monoterapii oraz u 6/7 pacjentów poddanych terapii skojarzonej (Tabela 2). Zgon odnotowano u 17-letniego chorego po trzech wznowach ALL, po HSCT, z rozpoznaniem IFI możliwej, poddanego terapii skojarzonej (pozakonazol + amfoterycyna oraz worykonazol).
DYSKUSJA
Leki przeciwgrzybicze z grupy azoli mają duże zastoso-wanie w profilaktyce i terapii inwazyjnych zakażeń grzybi-czych u dorosłych pacjentów z białaczkami lub poddawa-nych przeszczepianiu komórek krwiotwórczych. Ze wzglę-du na spektrum aktywności, rola flukonazolu jest coraz mniejsza w tej grupie chorych, natomiast zalecane jest sto-sowanie itrakonazolu, worykonazolu i pozakonazolu [3]. W niektórych krajach ogranicza się podawanie itrakonazo-lu ze względu na jego biodostępność i objawy niepożądane ze strony przewodu pokarmowego.
Pozakonazol jest lekiem rekomendowanym do stosowa-nia u pacjentów dorosłych w profilaktyce IFI w ostrych bia-łaczkach i w GVHD po allo-HSCT oraz w terapii mukormy-koz [3, 4]. Stosunkowo mało jest danych dotyczących poda-wania tego leku u dzieci.
W latach 2012–2013 w pięciu pediatrycznych ośrod-kach przeszczepiania komórek krwiotwórczych (tzw. trans-plantacji szpiku) oraz w czterech ośrodkach hematoonko-logii dziecięcej pozakonazol zastosowano łącznie u 37 dzie-ci, w tym u czterech dwukrotnie, w celu profilaktyki pier-wotnej po HSCT, profilaktyki wtórnej lub w terapii u pa-cjentów oddziałów hematoonkologicznych lub przeszcze-powych. W ponad połowie przypadków (20/37) chorzy byli w wieku poniżej 12. roku życia. Przedstawiona analiza po-kazuje wysoką skuteczność terapii u pacjentów oddziałów PHO i HSCT. Co prawda w 13/26 terapii pozakonazol był stosowany w skojarzeniu z innymi lekami przeciwgrzybi-czymi, nie umniejsza to jednak jego skuteczności, gdyż de-cyzje o zastosowaniu terapii skojarzonej wynikały z ciężkie-go stanu klinicznez ciężkie-go chorez ciężkie-go oraz współistnienia dodatko-wych czynników ryzyka.
Mimo iż celem projektu nie była analiza bezpieczeń-stwa przyjmowania leków przeciwgrzybiczych, należy do-dać, że nie zgłaszano poważnych objawów niepożądanych związanych z terapią pozakonazolem. Ma to szczególne zna-czenie w przypadku dzieci <12. roku życia, dla których sto-sowanie preparatu miało charakter off-label i odbywało się za zgodą rodziców. Doświadczenia własnego ośrodka po-kazują, że lek jest bezpieczny i dobrze tolerowany przez wszystkich pacjentów, w tym w wieku <12. roku życia.
W ostatnim czasie w piśmiennictwie światowym ukaza-ło się wiele publikacji klinicznych dowodzących skuteczno-ści oraz bezpieczeństwa stosowania pozakonazolu u dzie-ci <12. roku żydzie-cia. Analiza 60 pacjentów tej grupy wieko-wej po przeszczepie komórek krwiotwórczych otrzymują-cych pozakonazol w profilaktyce (w dawce 2×5 mg/kg masy ciała/dobę lub 3×4 mg/kg masy ciała/dobę) wykazała, że lek jest bezpieczny, dobrze tolerowany i efektywny [5, 6]. Stoso-wanie pozakonazolu w profilaktyce po HSCT zabezpieczyło chorych przez zakażeniami z przełamania, podczas gdy ta-kie infekcje zdarzały się podczas przyjmowania itrakonazo-lu itrakonazo-lub worykonazoitrakonazo-lu. Różnice nie były jednak istotne staty-stycznie [6]. W wieloośrodkowym retrospektywnym bada-niu dowiedziono, że pozakonazol stosowany u dzieci cha-rakteryzuje się korzystnym profilem bezpieczeństwa i tole-rancji przez pacjenta oraz może być skutecznie stosowany u dzieci z inwazyjnymi chorobami grzybiczymi [7]. Dostęp-ne są także inDostęp-ne daDostęp-ne dowodzące skuteczDostęp-nego i bezpieczDostęp-ne- i bezpieczne-go przyjmowania tei bezpieczne-go preparatu u małych dzieci z mukor-mykozami [8–11]. Istnieją jednak sugestie, że wchłanianie pozakonazolu w tej grupie chorych po HSCT może być nie-zadowalające [12].
WNIOSKI
Przedstawione dane i doświadczenia polskich pedia-trycznych ośrodków hematologii i onkologii dziecięcej oraz pediatrycznych ośrodków przeszczepiania komórek krwio-twórczych pokazują, że pozakonazol jest lekiem dającym duże szanse sukcesu terapeutycznego u dzieci w terapii in-wazyjnych zakażeń grzybiczych, a ponadto charakteryzują-cym się bezpieczeństwem i wysoką tolerancją. Dane te do-tyczą w szczególności dzieci w wieku <12. roku życia; dla tej grupy wiekowej brakuje opracowań z zakresu farmakokine-tyki. Doświadczenia przedstawione w analizie – poparte pu-blikacjami z zagranicznych ośrodków – sugerują, że moż-na rozszerzać stosowanie pozakomoż-nazolu również u dzieci w wieku poniżej 12. roku życia.
KONFLIKT INTERESÓW: nie zgłoszono.
DEKLARACJA PRZEJRZYSTOŚCI: Jan Styczyński od 2007 roku jest jedynym pol-skim przedstawicielem w grupie i projekcie European Conference on Infections in Leukemia. Był wykładowcą i uczestnikiem zebrań naukowych organizowanych przez MSD.
PIŚMIENNICTWO
1. Styczyński J. Diagnostyka i leczenie inwazyjnych zakażeń grzybiczych u dzie-ci: rekomendacje Pediatrycznej Grupy ECIL-4. Zakażenia 2012;2:73–82. 2. Styczyński J, Czyżewski K, Wysocki M et al. Infections in Polish pediatric
hema-tology, oncology and stem cell transplantation centers in 2012–2013: inciden-ce report. Med Biol Sci 2014;28(2):55–61.
3. Maertens J, Marchetti O, Herbrecht R et al. European guidelines for antifun-gal management in leukemia and hematopoietic stem cell transplant re-cipients: summary of the ECIL3 – 2009 update. Bone Marrow Transplant 2011;46(5):709–718.
4. Skiada A, Lanternier F, Groll AH et al. Diagnosis and treatment of mucormy-cosis in patients with hematological malignancies: guidelines from the 3rd
European Conference on Infections in Leukemia (ECIL 3). Haematologica 2013;98(4):492–504.
5. Döring M, Müller C, Johann PD et al. Analysis of posaconazole as oral antifun-gal prophylaxis in pediatric patients under 12 years of age following allogene-ic stem cell transplantation. BMC Infect Dis 2012;12:263.
6. Döring M, Blume O, Haufe S et al. Comparison of itraconazole, voriconazo-le, and posaconazole as oral antifungal prophylaxis in pediatric patients follo-wing allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2014;33(4):629–638.
ment in paediatric patients: a multicentre survey. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2010;29(8):1043–1045.
8. Egelund EF, Egelund TA, Ng JS, Wassil SK, Peloquin CA. Posaconazole pharma-cokinetics in a 2-year-old boy with rhino-cerebral-orbital zygomycosis. Phar-macotherapy 2013;33(1):e1–e8.
9. Taj-Aldeen SJ, Falamarzi A, AlMuzrkchi A, Guarro J. Rare pediatric rhino-orbital infection caused by Saksenaea vasiformis. Infection 2012;40(6):703–707. 10. Gurevich M, Levi I, Steinberg R et al. Mucormycosis in a liver allograft: salvage
re-transplantation and targeted immunosuppressive management. Transpl Infect Dis 2012;14(5):E97–E101.
11. Cesaro S, Milano GM, Aversa F. Retrospective survey on the off-label use of po-saconazole in pediatric hematology patients. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2011;30(4):595–596.
12. Matthias KR, Nix DE, Peloquin CA, Graham ML. Poor absorption of high-dose posaconazole in pediatric bone marrow transplant patients. Ann Pharmaco-ther 2012;46(9):e22.
