IZAWUKONAZOL – CO WYRÓŻNIA NOWY LEK W TERAPII
INWAZYJNEJ CHOROBY GRZYBICZEJ WYWOŁANEJ PRZEZ PLEŚNIE
ISAVUCONAZOLE – WHAT DISTINGUISHES A NEW DRUG IN TREATMENT OF INVASIVE FUNGAL
DISEASE CAUSED BY MOLDS
ORCID*: 0000-0002-9850-2206 | 0000-0003-3688-1877
1 Katedra i Klinika Hematologii Uniwersytetu Jagiellońskiego Collegium Medicum w Krakowie
2 Oddział Kliniczny Kliniki Hematologii Szpitala Uniwersyteckiego w Krakowie 3 Oddział Kliniczny Anestezjologii
i Intensywnej Terapii Szpitala Uniwersyteckiego w Krakowie 4 Zakład Farmakologii Klinicznej Katedry
Farmakologii Wydziału Lekarskiego Uniwersytetu Jagiellońskiego Collegium Medicum w Krakowie
} PATRYCJA MENSAH-GLANOWSKA Katedra i Klinika Hematologii, Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum w Krakowie,
ul. Kopernika 17, 31-501 Kraków,
e-mail: patrycja.mensah-glanowska@uj.edu.pl
Wpłynęło: 10.04.2021 Zaakceptowano: 22.04.2021 DOI: dx.doi.org/10.15374/FZ2021009 *według kolejności na liście Autorów
STRESZCZENIE: W artykule przedstawiono symptomatologię, diagnostykę i leczenie in-wazyjnej choroby grzybiczej (IFD) o etiologii pleśniowej. Autorzy skupili się na nowym leku dostępnym w leczeniu IFD – izawukonazolu, porównując go z innymi lekami, głównie z no-wymi formułami amfoterycyny B. Przedstawiono charakterystykę farmakologiczną oraz wyniki najważniejszych badań klinicznych, dzięki którym izawukonazol uzyskał rejestrację w leczeniu inwazyjnej aspergilozy i mukormykozy. Autorzy podjęli także próbę zidentyfikowania konkret-nych sytuacji kliniczkonkret-nych, w których należy rozważyć zastosowanie izawukonazolu.
SŁOWA KLUCZOWE: aspergiloza, inwazyjna choroba grzybicza, izawukonazol, mukormykoza ABSTRACT: The manuscript presents symptomatology, diagnostics, and treatment of invasive fungal disease (IFD) of mold etiology. The authors focused on a new drug available in the treatment of IFD – isavuconazole, comparing it with other drugs – mainly with novel formula-tions of amphotericin B. The pharmacological characteristics as well as the results of the most important clinical trials, thanks to which isavuconazole has been approved in the treatment of invasive aspergillosis and mucormycosis, are described. The authors have attempt to identify specific clinical situations, when isavuconazole use should be considered.
SŁOWA KLUCZOWE: aspergillosis, invasive fungal disease, isavuconazole, mucormycosis
WPROWADZENIE – INWAZYJNA CHOROBA
GRZYBICZA
Inwazyjne choroby grzybicze (IChG; ang. invasive fungal disease – IFD) mogą przebiegać z zajęciem jedne-go lub więcej narządów. Czynniki etiologiczne IChG to: grzyby drożdżopodobne (m.in.: Candida, Cryptococcus, Trichosporon czy Blastoschizomyces – zgodnie z nową no-menklaturą klasyfikowane jako Saprochaete), grzyby ple-śniowe (Aspergillus, Fusarium, Scedosporium, Mucorales, tj. Rhizopus, Mucor, Rhizomucor lub Absidia) oraz tzw. grzyby dimorficzne (Coccidioides, Histoplasma, Paracoc-cidioides, Blastomyces) [17]. W ostatniej dekadzie grzyby pleśniowe, przede wszystkim z rodzaju Aspergillus, są do-minującym czynnikiem etiologicznym IFD w populacji chorych na nowotwory hematologiczne, wywołując około 60–70% inwazyjnych grzybic. Jednocześnie obserwowany jest istotny wzrost częstości zakażeń powodowanych przez inne niż Aspergillus grzyby pleśniowe – przede wszystkim
patogeny z gromady Zygomycota (z rzędu Mucorales), a także inne patogeny grzybicze, takie jak Fusarium, Sce-dosporium i Acremonium, stanowiąc obecnie niemal 10% IChG u chorych na nowotwory hematologiczne, zwłaszcza w populacji chorych poddanych allotransplantacji komó-rek krwiotwórczych (ang. allogeneic hematopoietic cell transplantation – alloHCT) [23, 35].
Rozpoznanie IChG jest trudne, ponieważ objawy kli-niczne są mało charakterystyczne, a przebieg podstępny. Jedynym objawem, obecnym u większości chorych, jest go-rączka. Należy jednak pamiętać, że u około 10% pacjentów przebieg choroby jest bezgorączkowy, co dodatkowo utrud-nia rozpoznanie [17]. Wobec skąpoobjawowego obrazu klinicznego IChG, w przypadku jej podejrzenia, konieczne jest wdrożenie diagnostyki obrazowej często wielu obsza-rów jednocześnie: klatki piersiowej, zatok przynosowych, jamy brzusznej i ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Dodatkowo niezbędne bywa wykonanie uzupełniających badań endoskopowych [16, 45].
Do zakażenia grzybami z rodzaju Aspergillus czy Mucora-les dochodzi zwykle drogą wziewną. IChG z zajęciem tkanki płucnej objawia się najczęściej kaszlem, rzadziej dusznością i hipoksemią. Zakażenie ma charakter angioinwazyjny, pro-wadząc do rozwoju zmian krwotocznych, zakrzepowych i martwiczych tkanki płucnej, manifestujących się klinicznie bólami w klatce piersiowej i krwiopluciem. Inwazyjne za-każenia grzybami pleśniowymi mogą występować również w OUN, zatokach obocznych nosa lub skórze. Zakażenie grzybicze ośrodkowego układu nerwowego może prowa-dzić do: udaru mózgu, krwotoku wewnątrzczaszkowego, zapalenia opon mózgowych lub wytworzenia się ropni mó-zgu. Obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (MR) lub tomografii komputerowej (TK) pozwala na ujawnienie zmian ogniskowych lub pogrubienia opon mózgowych. W zakażeniu zatok często pojawia się ostry ból, często pro-mieniujący w kierunku oczodołu, a badanie przedmiotowe może ujawnić owrzodzenia błony śluzowej nosa pokryte czarnymi strupami. Wyniki badań obrazowych metodą TK lub MR, poza wykazaniem obecności typowych cech zapa-lenia zatok, często wskazują na charakterystyczne szerzenie się zakażenia poprzez bariery kostne [16]. W inwazyjnej aspergilozie płucnej w obrazowaniu metodą tomografii komputerowej wysokiej rozdzielczości (ang. high resolution computed tomography – HRCT) angioinwazja daje typowy obraz dobrze ograniczonych guzkowych zagęszczeń, z ob-jawem tzw. halo odpowiadającym strefie obrzęku i wyna-czynienia krwi wokół guzka, powietrznego rąbka w kształ-cie półksiężyca, a w kolejnych etapach – zmian jamistych w tkance płucnej [16]. Obraz tomograficzny mukormykozy może przypominać aspergilozę, często jednak jest bardziej różnorodny: widoczne są zarówno guzki z objawem „halo”, trójkątne nacieki, tworzące się jamy, jak i tzw. powietrzne półksiężyce. Częściej również niż w przypadku inwazyjnej grzybicy płuc o innej etiologii występuje obraz odwrócone-go „halo” (ang. reversed halo sign – RHS), a zmiany cho-robowe mają znaczne rozmiary (około 4,5–6 cm). Obraz typu RHS jest symptomem wczesnym w HRCT. W mukor-mykozie częściej wykrywa się mnogie guzki (>10), częściej również występuje wysięk opłucnowy. Dodatkowo hiper-glikemia, kwaśne pH oraz steroidoterapia to warunki, któ-re sprzyjają jej progktó-resji, szczególnie upośledzając funkcję fagocytozy makrofagów pęcherzyków płucnych [11, 46]. Na mukormykozę wskazuje również zastosowanie worykona-zolu we wcześniejszym leczeniu [8]. Jednoczesna lokalizacja zmian w zatokach obocznych nosa, tkankach oczodołu oraz w skórze może nasuwać podejrzenie zakażenia innymi niż Aspergillus grzybami pleśniowymi.
Diagnostyka mikrobiologiczna zakażeń grzybiczych oparta jest na klasycznych metodach mikrobiologicznych, metodach serologicznych oraz molekularnych. Do klasycznych metod mikrobiologicznych należą metody mikroskopowe z oceną cytologiczną lub histopatologiczną materiału pochodzącego
z posiewów i hodowli. Diagnostyka serologiczna opiera się na seryjnym oznaczaniu w krwi (surowicy lub osoczu) swo-istych przeciwciał lub rozpuszczalnych antygenów grzybi-czych, przede wszystkim galaktomannanu (GM) oraz β-(1- -3)-D-glukanu (BDG) metodą immunoenzymatyczną lub odczynem aglutynacji lateksowej [2, 17, 29]. U chorych na nowotwory hematologiczne i po alloHCT z neutropenią se-ryjne oznaczania GM w krwi (surowicy lub osoczu) cechuje wysoka czułość diagnostyczna i wysoka negatywna wartość predykcyjna [27]. Oznaczanie GM rekomendowane jest także w innych materiałach diagnostycznych, takich jak popłuczy-ny oskrzelowo-pęcherzykowe (ang. bronchoalveolar lavage – BAL) czy płyn mózgowo-rdzeniowy (PMR) przy podejrze-niu lokalizacji zmian grzybiczych odpowiednio w płucach lub ośrodkowym układzie nerwowym. Wartość diagnostyki serologicznej jest istotnie niższa u chorych bez neutropenii oraz w trakcie profilaktyki IChG lekami aktywnymi wobec grzybów pleśniowych [30]. Badania molekularne polegają na wykrywaniu materiału genetycznego grzybów metodą reak-cji łańcuchowej polimerazy (ang. polymerase chain reaction – PCR). W sytuacji podejrzenia inwazyjnej aspergilozy płucnej skojarzone oznaczanie w BAL antygenu Aspergillus (z punktem odcięcia >1) i zastosowanie metody PCR cechuje ponad 95% czułość diagnostyczna. W przypadku aspergi-lozy ośrodkowego układu nerwowego określanie materia-łu genetycznego grzyba metodą PCR w płynie mózgowo- -rdzeniowym umożliwia uzyskanie 100% czułości i 93% spe-cyficzności diagnostycznej [44]. Diagnostyka mukormykozy nastręcza znacznie więcej trudności, ponieważ brak jest testu wykrywającego antygeny specyficzne dla Mucorales, a wyniki badań antygenu BDG w zakażeniu o tej etiologii są ujemne. Stwierdzenie ujemnych wyników BDG w surowicy, GM w su-rowicy i BAL oraz ujemny wynik badania PCR dla Aspergil-lus pozawala wykluczyć inwazyjną aspergilozę czy zakażenie o mieszanej etiologii z udziałem Aspergillus, co jednocześnie, przy zgodnym obrazie klinicznym, umożliwia uznanie roz-poznania mukormykozy za wysoce prawdopodobne [13]. W celu potwierdzenia rozpoznania mukormykozy konieczne jest pobranie materiału biopsyjnego z ogniska chorobowego, a następnie poddanie go szeregowi badań z wykorzystaniem metod: mikroskopii, mikrobiologii, histopatologii, biologii molekularnej czy spektrometrii masowej. W przypadku za-jęcia zatok obocznych nosa uzyskanie materiału do badań jest względnie łatwe. Natomiast w przypadku zajęcia tkanki płucnej konieczne jest pobranie materiału diagnostyczne-go z ogniska chorobowediagnostyczne-go drogą: endoskopii, biopsji płu-ca pod kontrolą TK czy biopsji otwartej płupłu-ca, zależnie od jego lokalizacji i dostępności. W rozpoznaniu mukormykozy tradycyjne hodowle plwociny czy materiału BAL często nie przynoszą wyników przydatnych diagnostycznie. W prepara-cie tkankowym za zakażeniem o etiologii Mucorales przema-wia obecność cech angioinwazji, zawałów tkanki i szerzenie się infekcji wzdłuż neuronów [6, 13]. Rozpoznanie rodzaju
i gatunku grzyba uzyskanego w hodowli oparte jest na ocenie cech kolonii (koloru, zapachu, średnicy, preferencji tempe-raturowych czy kolor rewersu), a także na ocenie morfologii zarodników. Wczesna identyfikacja rodzaju i gatunku grzyba we krwi oraz tkankach jest możliwa przy użyciu połączenia spektrometrii masowej (ang. matrix-assisted laser desorp-tion/ionization – time of flight – MALDI-TOF) i metod biologii molekularnej (ang. multiplex real-time PCR). Za-stosowanie nowoczesnych metod diagnostyki istotnie skra-ca czas identyfikacji patogenu, jednak jak dotąd metody te nie uzyskały ostatecznej rekomendacji ekspertów ESCMID/ ECMM (ang. European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases/European Confederation of Medical My-cology) oraz ECIL (ang. European Conference on Infections in Leukemia) [13, 44].
Niezależnie od trudności diagnostycznych odróżnienie aspergilozy od mukormykozy jest konieczne z uwagi na odmienną strategię monitorowania skuteczności leczenia w badaniach obrazowych. O ile w przypadku inwazyjnej aspergilozy nie zaleca się nadmiernie wczesnej kontroli ze względu na zjawisko pozornego pogorszenia obrazu radiolo-gicznego na wczesnych etapach leczenia, o tyle w przypadku mukormykozy seryjne wykonywanie badań radiologicznych w odstępach tygodniowych do chwili uzyskania poprawy jest rekomendowane przez gremia eksperckie [7, 42].
Rozpoznanie IChG ustalane jest w oparciu o: analizę czynników ryzyka wystąpienia grzybicy układowej, kryteria kliniczne, tj. wyniki badań obrazowych, oraz kryteria miko-logiczne [16]. Na podstawie identyfikacji czynników uspo-sabiających do zakażenia grzybiczego, objawów klinicznych oraz wyników badań mikologicznych według powszechnie stosowanej klasyfikacji EORTC (ang. The European Organi-sation for Research and Treatment of Cancer) uznaje się roz-poznanie inwazyjnej choroby grzybiczej u chorych z upośle-dzoną odpornością za potwierdzone, prawdopodobne lub możliwe [16]. Postęp w terapii schorzeń hematologicznych – który dokonuje się dzięki wprowadzeniu coraz to nowych leków celowanych – sprawia, że pojawiają się nowe popula-cje papopula-cjentów narażonych na zwiększone ryzyko IChG niż wynikające tradycyjnie z rozpoznania choroby zasadniczej. Dodatkowo jednym z możliwych mechanizmów modyfika-cji ryzyka infekmodyfika-cji grzybiczych w populamodyfika-cji pacjentów leczo-nych np.: inhibitorami kinaz tyrozynowych jest niekorzyst-ny wpływ tych ostatnich na odpowiedź immunologiczną chorego wobec patogenu grzybiczego [5]. Problem mogą również stanowić złożone interakcje nowych terapii z leka-mi przeciwgrzybiczyleka-mi.
Leczenie IChG jest trudne ze względu na współistniejący u znakomitej większości pacjentów deficyt immunologiczny oraz granulocytopenię, a także konieczność długoterminowej terapii. Dlatego też właściwy dobór leku jest istotnym elemen-tem procesu terapeutycznego, biorąc pod uwagę nie tylko jego skuteczność, lecz także toksyczność narządową leczenia.
W leczeniu IChG wywołanej przez grzyby z rodzaju Aspergillus pierwszoplanowe miejsce, zgodnie z rekomen-dacjami, zajmuje worykonazol. W wielu badaniach wyka-zano jednak jego istotną toksyczność, która doprowadza do konieczności przerwania leczenia. W badaniu retrospek-tywnym u 200 biorców transplantacji allogenicznych komó-rek krwiotwórczych w latach 2005–2007 profilaktyka wo-rykonazolem była odstawiona u prawie połowy pacjentów z powodu hepatotoksyczności [1]. W kolejnym badaniu, obejmującym biorców alloHCT, profilaktyka worykonazo-lem została przedwcześnie zakończona aż u 45% osób z po-wodu nietolerancji, toksyczności lub interakcji lekowej [9]. Pozakonazol ma relatywnie korzystniejszy profil toksycz-ności, ale podobnie jak worykonazol powoduje przedłuże-nie odstępu QT oraz ma mediowane – przede wszystkim przez hamujący wpływ na cytochrom P450 CA4 (CYPCA4) – interakcje lekowe. Ponadto postaci dożylne worykona-zolu i pozakonaworykona-zolu zawierają cyklodekstrynę – substancję o potencjale nefrotoksycznym. Amfoterycyna B, jako lek o niezwykle szerokim spektrum aktywności przeciwgrzybi-czej, jest stosowana od lat, będąc skuteczną w leczeniu IChG o bardzo różnej etiologii. Preparat ten pierwotnie stosowa-ny był w formie dozoksycholanu amfoterycystosowa-ny (AmB-D). Aktualnie jednak ta forma leku nie jest polecana w terapii IChG u pacjentów hematologicznych ze względu na poważ-ne efekty toksyczpoważ-ne i brak optymalpoważ-nej skuteczności. Nowsze formy amfoterycyny B – czy to w formie kompleksu lipi-dowego (LC-AmB) czy w postaci liposomalnej (L-AMB) – pozwalają na terapię bezpieczniejszą, lepiej tolerowaną i wysoce skuteczną.
ZASTOSOWANIA IZAWUKONAZOLU
– PRZEGLĄD BADAŃ KLINICZNYCH
Skuteczność izawukonazolu w leczeniu IChG w popu-lacji pacjentów hematologicznych została po raz pierwszy potwierdzona w wieloośrodkowym badaniu III fazy SE-CURE [29]. Poza skutecznością oceniano w nim również bezpieczeństwo izawukonazolu w porównaniu z worykona-zolem w leczeniu osób z podejrzeniem inwazyjnej choroby grzybiczej wywołanej przez grzyby pleśniowe. Pacjenci byli randomizowani w stosunku 1:1 do otrzymania siarczanu izawukonazonium 372 mg jako proleku, co odpowiada 200 mg izawukonazolu dożylnie trzy razy na dobę w dniu 1. i 2., następnie dożylnie lub doustnie raz na dobę lub worykona-zolu w dawce 6 mg/kg masy ciała dożylnie dwa razy na dobę w dniu 1., a następnie 4 mg/kg masy ciała dożylnie dwa razy na dobę w dniu 2. i 4 mg/kg masy ciała dwa razy dziennie dożylnie lub doustnie od dnia 3. W obu grupach chorzy z nowotworami hematologicznymi stanowili >80% wszyst-kich badanych. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności była śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny
(ClinicalTrials.gov, numer NCT00412893). Ostatecznie zrandomizowano 527 dorosłych pacjentów w okresie między 7 marca 2007 a 28 marca 2013 roku. Śmiertelność z jakiej-kolwiek przyczyny do 42. dnia wyniosła 19% i 20% w przy-padku odpowiednio izawukonazolu (n=48) i worykonazolu (n=52). Całkowite odpowiedzi na leczenie oraz odpowiedzi kliniczne w obu grupach chorych były porównywalne i wy-nosiły dla izawukonazolu i worykonazolu odpowiednio 35% i 36% oraz 62% i 60%. W obu grupach wystąpiły zdarze-nia niepożądane związane z leczeniem. Najczęściej były to zaburzenia żołądkowo-jelitowe oraz infekcje i nadkażenia, niemniej jednak w populacji pacjentów leczonych izawuko-nazolem rzadziej notowano zaburzenia wątrobowe (23 [9%] vs. 42 [16%]; p=0,016), zaburzenia wzroku (39 [15%] vs. 69 [27%]; p=0,002) oraz objawy skórne (86 [33%] vs. 110 [42%]; p=0,037). Zdarzenia niepożądane związane z lekiem zgło-szono u 109 (42%) pacjentów otrzymujących izawukonazol i 155 (60%) otrzymujących worykonazol (p<0,001). Wyni-ki badania potwierdziły, że izawukonazol nie był gorszy od worykonazolu w leczeniu podejrzenia inwazyjnej choroby grzybiczej wywołanej przed grzyby pleśniowe, a co więcej, w porównaniu z worykonazolem, okazał się lekiem dobrze tolerowanym. W analizie post-hoc potwierdzono porówny-walną skuteczność obu leków w populacji pacjentów z neu-tropenią [24]. Dzięki wynikom tego badania izawukonazol znalazł swoje miejsce w rekomendacjach ekspertów w lecze-niu pierwszej linii w asperilozie systemowej (IA) [44].
Zarówno worykonazol, jaki i nowoczesne postaci amfo-terycyny B (AmB) oraz izawukonazol to leki rekomendowa-ne w leczeniu pacjentów z inwazyjną aspergilozą (IA), ale skuteczność leczenia izawukonazolem w porównaniu z am-foterycyną B nie była jak dotąd badana bezpośrednio.
Skuteczność izawukonazolu w leczeniu systemowych in-fekcji grzybiczych wywołanych przez rzadkie patogeny została poddana ocenie w jednoramiennym badaniu VITAL, rekru-tującym dorosłych chorych w 34 ośrodkach na całym świe-cie [33]. Uzyskane wyniki porównano z wynikami leczenia liposomalną amfoterycyną B dzięki dopasowanej analizie kli-niczno-kontrolnej, korzystając z danych dostępnych w bazie FungiScope (VITAL ClinicalTrials.gov NCT00634049. Fungi-Scope ClinicalTrials.gov NCT01731353). Izawukonazol poda-no pacjentom (jako jego dożylny lub doustny rozpuszczalny w wodzie prolek, siarczan izawukonazoniowy) początkowo 200 mg trzy razy dziennie w sześciu dawkach, a następnie 200 mg na dobę do ustąpienia inwazyjnej choroby grzybiczej, niepowodzenia lub przez 180 dni i dłużej. Pierwszorzędowym punktem końcowym w tym badaniu była ocena ogólnej odpo-wiedzi na leczenie, określonej przez niezależny komitet jako całkowita lub częściowa, zdefiniowane jako powodzenie lecze-nia lub stabilna, względnie postępująca choroba, definiowane jako niepowodzenie leczenia. Przypadki mukormykozy leczo-ne izawukonazolem porównano z danymi kontrolnymi z re-jestru FungiScope, rekrutowanymi w 17 ośrodkach na całym
świecie, które otrzymywały pierwotne leczenie oparte na am-foterycynie B i analizowano je, biorąc pod uwagę śmiertelność z wszystkich przyczyn w 42. dniu leczenia. Od kwietnia 2008 roku do czerwca 2013 roku 37 pacjentów z mukormykozą otrzymywało izawukonazol przez średnio 84 dni. Do 42. dnia czterech pacjentów (11%) miało częściową odpowiedź, 16 (43%) stabilną inwazyjną chorobę grzybiczą, jeden (3%) pro-gresję inwazyjnej choroby grzybiczej, u trzech chorych (8%) brakowało ocen, a 13 (35 %) zmarło. U 35 pacjentów (95%) wystąpiły zdarzenia niepożądane (u 28 [76%] poważne). Śmiertelność z wszystkich przyczyn do 42. dnia odnotowano u 7 z 21 chorych leczonych pierwotnie izawukonazolem (33%) i była ona podobna jak stwierdzona wśród chorych dobranych w ramach grupy kontrolnej – 13 z 33 (39%), którym poda-wano amfoterycynę B (p=0,595). Tym samym izawukonazol wykazywał działanie przeciw mukormykozie ze skutecznością podobną do amfoterycyny B. Podobnie również jak w badaniu SECURE, w badaniu VITAL potwierdzono dobrą tolerancję leczenia izawukonazolem.
Na podstawie przeglądu baz piśmiennictwa pod kątem randomizowanych, kontrolowanych badań porównujących metody leczenia z dowolnym lekiem – worykonazolem, dezoksycholanem amfoterycyny B (AmB-D), liposomal-ną amfoterycyliposomal-ną B (L-AmB) i izawukonazolem – pod ką-tem leczenia potwierdzonej i prawdopodobnej inwazyjnej aspergilozy – podjęto próbę oszacowania względnej sku-teczności izawukonazolu w porównaniu z AmB-D, L-AmB i worykonazolem w leczeniu pacjentów z IA [21]. Artykuły spełniające kryteria zostały włączono do metaanalizy w celu określenia skuteczności AmB-D, L-AmB i worykonazolu w porównaniu z izawukonazolem w oparciu o dane doty-czące śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny oraz ogólnej odpowiedzi na leczenie. Ostatecznie zidentyfikowano trzy badania z różnymi formami amfoterycyny B, w których po-równano L-AmB z AmB-D (badanie 1.), L-AmB w standar-dowej dawce (3–5 mg/kg masy ciała/dobę) z dużą dawką L--AmB (10 mg/kg masy ciała/dobę; badanie 2.), worykonazol z AmB-D (badanie 3.), a ich wyniki porównano z wynikami badania SECURE (badanie 4.) [14, 15, 19, 20, 22, 25, 28, 37]. W metaanalizie sieciowej potwierdzono, że izawukonazol był statystycznie lepszy od AmB-D zarówno pod względem śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny, jak i odpowiedzi ogólnej. Natomiast różnice pomiędzy izawukonazolem a standardową dawką L-AmB, dużą dawką L-AmB i wory-konazolem nie były istotne statystycznie zarówno w odnie-sieniu do śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny, jak i ogól-nej odpowiedzi na leczenie.
W populacji pacjentów poddanych analizie w ramach badania VITAL zidentyfikowano 15 chorych z IChG o zło-żonej etiologii [32, 38]. U 11 chorych wykazano obecność dodatkowych patogenów grzybiczych poza Aspergillus, a u 4 zakażenia wywołane były tylko przez patogeny inne niż Aspergillus spp. Najczęstszymi lokalizacjami zakażenia
były zatoki (n=10), płuca (n=8), oko (n=4) i ośrodkowy układ nerwowy (n=4), a u niektórych osób zakażenie grzy-bicze przebiegało jednocześnie w rożnych lokalizacjach. Większość pacjentów była oporna na wcześniejszą terapię przeciwgrzybiczą. Mediana całkowitego czasu trwania le-czenia wyniosła 97 dni (w zakresie od 6 do 544 dni). Sześciu chorych poddano w trakcie badania zabiegom chirurgicz-nym lub medyczchirurgicz-nym związachirurgicz-nym z IChG (z Aspergillus 5/11 [45,5%]; bez Aspergillus 1/4 [25,0%]). Skuteczność leczenia izawukonazolem potwierdzono jedynie u 2 osób (13,3%). Należy jednak pamiętać, że rokowanie w populacji chorych z IChG o potwierdzonej mieszanej etiologii jest szczególnie niekorzystne. Dzieje się tak z uwagi na wielopoziomowe zaburzenia immunologiczne, będące jednocześnie jedną z przyczyn rozwoju tych zakażeń.
Mając na względzie punkt widzenia farmakologa klinicz-nego, należy pamiętać, że jednym z istotniejszych czynni-ków wyboru leku w farmakoterapii zakażeń grzybiczych oraz elementem indywidualizacji terapii jest profil farma-kokinetyczno-farmakodynamiczny stosowanego leku (PK/ PD). Dla izawukonazolu przeprowadzono badania far-makokinetyczne, które wykorzystano do opisania wpływu tego leku na wzrost grzybów w odniesieniu zarówno do siły działania, jak i profilu narażenia na lek, których ostatnie aspekty są zazwyczaj określane na podstawie wrażliwości organizmu (minimalne stężenie hamujące, ang. minimal inhibitory concentration – MIC) i kombinacji właściwo-ści farmakokinetycznych. Jednym z istotniejszych aspek-tów stosowania izawukonazolu jest jego biodostępność po podaniu doustnym, gdyż ta po podaniu dożylnym wynosi 100%. W celu określenia całkowitej biodostępności oma-wianego leku i wpływu pożywienia przeprowadzono dwa otwarte, randomizowane, krzyżowe badania z pojedynczą dawką i jedno otwarte, wielokrotne badanie w grupach rów-noległych u zdrowych ochotników z prolekiem siarczanem izawukonazonium. AUC (ang. area under the curve, pole powierzchni pod krzywą zmian stężenia od czasu) i Cmax (stężenie maksymalne) izawukonazolu w osoczu wynosiło odpowiednio 110% (90% CI 102–18) i 92% (90% CI 86–98). Badania te dostarczają dowodów, że doustna postać leku jest biorównoważna w stosunku do postaci dożylnej i nie ma konieczności dostosowywania dawki przy zmianie postaci leku z doustnej na dożylną, niezależnie od pożywienia lub leków, które zwiększają pH soku żołądkowego [25, 41, 42]. Maksymalne stężenie izawukonazolu w osoczu obserwo-wano 90–180 minut po doustnym przyjęciu lub pod koniec jednogodzinnej infuzji. Po podaniu doustnym i dożylnym objętość dystrybucji była duża i wynosiła odpowiednio 155–292 l po podaniu doustnym i 304–494 l po podaniu do-żylnym, co świadczy o bardzo dobrej penetracji tkankowej leku. Z kolei klirens ogólnoustrojowy jest niski, co sugeru-je, że izawukonazol pozostaje aktywny biologicznie przez dłuższy okres czasu – jest to istotne w przypadku leczenia
infekcji grzybiczych. W stanie stacjonarnym objętość dys-trybucji izawukonazolu wynosi 308–542 l. Lek posiada kilka cech, które czynią go bardzo użyteczną opcją terapeutyczną w leczeniu grzybic inwazyjnych, w tym: przewidywalną PK, doskonałą biodostępność, brak wpływu pokarmu na postać doustną i jego potencjalną przydatność u pacjentów z zabu-rzeniami czynności nerek. Wiązanie izawukonazolu z biał-kami osocza u ludzi sięga 98%, a wiązanie zachodzi prawie wyłącznie z albuminami surowicy, co nie jest bez znaczenia, szczególnie u chorych hematologicznych i onkohematolo-gicznych. Hipoalbuminemia nie wpływa na PK, a izawu-konazol nie jest usuwany za pomocą hemodializy. W przy-padku pacjentów poddawanych wymianie osocza zalecane jest monitorowanie stężenia leku w surowicy. Izawukonazol został zarejestrowany do stosowania w inwazyjnej aspergi-lozie oraz mukormykozie i może być optymalną opcją tera-peutyczną w tych grupach osób, które nie mogą otrzymywać innych leków przeciwgrzybiczych, w tym azoli, z uwagi na: uwarunkowania osobnicze, narastanie oporności czy ogra-niczenia w zakresie aktywności. Izawukonazol wykazuje bezpośrednią korelację pomiędzy AUC, które jest miarą całkowitego narażenia na lek, a skutecznością przeciwgrzy-biczą. Trudno wyobrazić sobie sytuację kliniczną, w której – z uwagi na profil farmakokinetyczno-farmakodynamicz-ny – inne leki przeciwgrzybicze, w tym w szczególności amfoterycyna B, mogłyby wykazywać optymalniejszy profil farmakokinetyczny w stosunku do izawukonazolu. Doty-czy to także profilu działań niepożądanych, który dla oma-wianego leku jest bardziej akceptowalny od innych leków, szczególnie u pacjentów onkologicznych, z wielochorobo-wością, w przypadku których profil potencjalnych działań niepożądanych jest bardzo istotnym elementem. W sytuacji stosowania leków przeciwgrzybiczych istotnym elementem prowadzonej terapii jest unikanie niekorzystnych interakcji z innymi jednoczasowo stosowanymi lekami [25, 41, 42].
W prowadzonych badaniach wykazano, że izawukona-zol nie wpływa w istotny sposób na skuteczność i bezpie-czeństwo stosowania warfaryny. Oceniano także interakcje farmakokinetyczne pomiędzy izawukonazolem a lekami immunosupresyjnymi: cyklosporyną, kwasem mykofeno-lowym, prednizolonem, syrolimusem i takrolimusem. Jed-noczasowe podawanie z izawukonazolem zwiększyło AUC takrolimusu, syrolimusu i cyklosporyny odpowiednio o 125, 84 i 29%, a wartości AUC kwasu mykofenolowego i prednizolonu odpowiednio o 35 i 8%. Na PK izawuko-nazolu w większości nie wpływały leki immunosupresyj-ne. Jednak wyniki sugerują, że omawiany lek jest inhibito-rem metabolizmu takrolimusu, syrolimusu, cyklosporyny i kwasu mykofenolowego. Ponieważ izawukonazol może być stosowany w skojarzeniu z lekami immunosupresyjny-mi, należy wziąć pod uwagę potencjalne interakcje. Warto pamiętać, że w metabolizmie izawukonazolu uczestniczy izoenzym CYP3A4 cytochromu P450. Leki będące silnymi
inhibitorami CYP3A4 mogą zwiększać stężenie izawuko-nazolu, natomiast induktory tego izoenzymu (np. ryfam-picyna, deksametazon) mogą redukować wartość AUC, co w konsekwencji może zmniejszać skuteczność terapeutycz-ną omawianego preparatu przeciwgrzybiczego. Stwierdzo-no, że izawukonazol jest słabym induktorem CYP2B6, ale wydaje się, że nie wpływa na metabolizm, w którym pośred-niczą CYP1A2, CYP2C8 lub CYP2D6 [25].
Z praktycznego punktu widzenia należy przypomnieć, że izawukonazol jest skutecznym lekiem w leczeniu aspergilo-zy, zwłaszcza gdy pacjenci nie tolerują worykonazolu z po-wodu zaburzeń czynności wątroby lub ośrodkowego układu nerwowego [25].
OMÓWIENIE ZAGADNIENIA
Mimo braku badań bezpośrednio porównujących sku-teczność leczenia nowoczesnymi formami amfoterycyny B i izawukonazolem, wyniki badań klinicznych i metaanaliz wskazują na porównywalny efekt terapeutyczny obu leków we wskazaniu IChG o etiologii Aspergillus [21, 28]. Takie stanowisko zajęło również grono ekspertów, co znalazło odzwierciedlenie w rekomendacjach leczenia inwazyjnej aspergilozy [44]. Wyniki badania VITAL świadczą także o równorzędnym stanowisku amfoterycyny B i izawukona-zolu w leczeniu mukormykozy [33].
Należy zauważyć, że spektrum wskazań do terapii amfote-rycyną jest znacznie szersze niż w przypadku izawukonazolu. Poza IChG o etiologii Aspergillus czy Mucorales, amfoterycy-na B jest skuteczamfoterycy-na w przypadku kandydozy czy kryptoko-kozy, ale także rzadziej spotykanych grzybic – blastomykryptoko-kozy, leiszmaniozy, histoplazmozy czy kokcydioidomykozy, ugrun-towując swoją pozycję jako leku o najszerszym spektrum ak-tywności w leczeniu infekcji grzybiczych [10].
Podstawowym ograniczeniem stosowania amfoterycyny B jest toksyczność – w tym przede wszystkim nefrotoksycz-ność, występująca jako: azotemia, kwasica cewkowa, zabu-rzenia zgęszczania moczu z utratą potasu i magnezu z mo-czem, a w skrajnych przypadkach jako ostre uszkodzenie nerek (ang. acute kidney injury – AKI). Nowe formuły leku – w tym przede wszystkim liposomalna – są zdecydowanie mniej toksyczne w porównaniu z dezoksycholanem am-foterycyny B. Tym samym wprowadzenie nowych formuł istotnie poprawiło skuteczność leczenia poprzez możliwość stosowania wysokich dawek amfoterycyny B. Należy jednak zauważyć, że pacjenci leczeni przeciwgrzybiczo to populacja szczególna, w której zwykle istnieje konieczność jednocze-snego stosowania innych preparatów o potencjale nefro-toksycznym – aminoglikozydów czy wankomycyny, leków przeciwwirusowych, inhibitorów kalcyneuryny oraz innych, co sprawia, że cechy uszkodzenia funkcji nerek w praktyce obserwowane są u większości chorych [39].
Leczenie amfoterycyną B wymaga ścisłego monitorowa-nia parametrów krwi obwodowej i hospitalizacji z uwagi na ryzyko powikłań infuzji. Wymaga również doświadczenia zespołu leczącego w opanowywaniu efektów nadwrażli-wości na lek [12, 18, 40]. Częstym efektem niepożądanym leczenia amfoterycyną B jest hipokaliemia, zagrażająca za-burzeniami rytmu serca [4]. Zarówno hipokaliemia, jak i zaburzenia rytmu typowo nie występują u pacjentów le-czonych izawukonazolem. Izawukonazol również, w prze-ciwieństwie do innych leków z grupy azoli, nie przyczynia się do wydłużenia odcinka QTc, co u większości chorych re-dukuje ryzyko wystąpienia groźnych zaburzeń rytmu serca [3, 34]. U pacjentów leczonych izawukonazolem dochodzi natomiast do skrócenia odcinka QTc, co może mieć zna-czenie w rzadkich przypadkach współistnienia wrodzonego zespołu skróconego QTc.
Poprzez hamowanie CYP3A4 azole wykazują wiele in-terakcji utrudniających terapię. Szczególne znaczenie mają interakcje z niektórymi cytostatykami, np.: cyklofosfami-dem czy alkaloidami vinca rosea, takimi jak winkrystyna czy winblastyna. W związku z powyższym konieczne bywa wstrzymanie leczenia przeciwgrzybiczego w trakcie poda-wania chemioterapii w celu redukcji ryzyka toksyczności narządowej [31, 36]. W badaniach farmakologicznych i far-makokinetycznych wykazano również znaczenie interakcji azoli z nowymi lekami celowanymi, stosowanymi w leczeniu nowotworów hematologicznych, takimi jak np. inhibitory FLT3 czy BCL-2. W trakcie leczenia przeciwgrzybiczego re-komendowana jest modyfikacja dawki wenetoklaksu zarów-no w okresie miareczkowania leku, jak i na dalszych etapach leczenia. W przypadku izawukonazolu, jako umiarkowanego inhibitora CYP3A4, zalecana redukcja dawki wenetoklaksu jest jednak mniejsza niż w przypadku innych aktywnych wo-bec pleśni – worykonazolu czy pozakonazolu [47]. W prze-biegu leczeniu IChG amfoterycyną B i echinokandynami modyfikacja dawki wenetoklaksu nie jest konieczna.
Istotnym ograniczeniem leczenia zarówno echinokandy-nami, jak i nowoczesnymi formami amfoterycyny B jest ich jedynie dożylna forma podania, co sprawia, że koszty terapii, niezależnie od kosztu leku per se, są wysokie. Dzieję się tak z uwagi na konieczność hospitalizacji chorego w całym okre-sie leczenia, co z kolei sprawia, że w praktyce leczenie amfote-rycyną B prowadzone jest zazwyczaj krócej niż w przypadku badań klinicznych, których wyniki stanowiły podstawę do uzyskania wysokiej pozycji tego leku w rekomendacjach to-warzystw naukowych. Jednocześnie skrócenie terapii może niekorzystnie wpływać na ostateczny efekt leczenia IChG.
Na uwagę zasługuje wysoka biodostępność izawukonazolu po podaniu doustnym, a co więcej – w przeciwieństwie do innych azoli – niezależna od restrykcji związanych z przyj-mowaniem posiłków, leków blokujących wydzielanie żołąd-kowe czy współistnienia objawów zapalenia śluzówek (ang. mucositis) lub ostrej postaci choroby przeszczep przeciw
biorcy (ang. acute graft-versus-host disease – acute GVHD) z lokalizacją w przewodzie pokarmowym. Doustne leczenie izawukonazolem w systemie ambulatoryjnym wymaga za-zwyczaj monitorowania skuteczności klinicznej w odstępach nie większych niż co 3 tygodnie, a w przypadku stwierdzenia efektów toksycznych konieczne jest poszukiwanie ich przy-czyn. W sytuacji trudności w podjęciu decyzji o kontynuacji lub zakończeniu leczenia izawukonazolem wskazana jest konsyliarna analiza wielodyscyplinarnego zespołu ekspertów z udziałem specjalisty chorób zakaźnych czy pulmonologa.
PODSUMOWANIE
Terapia izawukonazolem może zostać uznana za lecze-nie z wyboru, biorąc po uwagę ryzyko leczenia i możliwe korzyści z niego wynikające w następujących populacjach pacjentów:
• z zaburzeniami funkcji nerek;
• z ryzykiem zdarzeń kardiologicznych, wynikających w pierwszym rzędzie z wydłużenia odcinka QTc; • z interakcjami wielolekowymi lub istotnym ryzykiem
takich interakcji;
• leczonych worykonazolem, u których wystąpiły obja-wy toksyczności – szczególnie skórnej lub wątrobowej; • u których wyniki badań tomografii komputerowej
klatki piersiowej sugerują rozpoznanie IChG, a jedno-cześnie kolejne wykonywane badania antygenu gala-komannanowego dają wyniki ujemne;
• z mukormykozą ze zwiększonym ryzykiem toksycz-ności amfoterycyny B – zaburzeniami funkcji nerek czy zaburzeniami elektrolitowymi;
• z IChG o mieszanej etiologii więcej niż jednym gatun-kiem pleśni.
Analogicznie do wyżej wymienionych argumentów, kon-wersję terapii przeciwgrzybiczej do izawukonazolu należy rozważyć w przypadku:
• pojawienia się niewydolności nerek w trakcie terapii przeciwgrzybiczej;
• zwiększonego ryzyka powikłań kardiologicznych i in-terakcji wielolekowych;
• wystąpienia lub ryzyka wystąpienia objawów toksycz-ności, wtórnej do interakcji leków;
• pojawienia się objawów hepatoksyczności lub toksycz-ności skórnej leczenia worykonazolem;
• danych mikrobiologicznych lub histologicznych przemawiających za rozpoznaniem mukormyko-zy lub IChG o mieszanej etiologii po zakończeniu hospitalizacji.
Wybór optymalnej terapii dla każdego z chorych zależy od: poziomu rozpoznania infekcji, jego lokalizacji, sytuacji klinicznej pacjenta i stopnia immunodeficytu, ciężkości stanu, choroby podstawowej i schorzeń dodatkowych oraz
wydolności narządowej. Wybór ten zawsze jest zindywidu-alizowany i wymaga rozważenia różnych aspektów – zaleceń towarzystw naukowych czy skuteczności oraz profilu bezpie-czeństwa leczenia. Konieczne jest wzięcie pod uwagę tok-syczności długoterminowej terapii, możliwości hospitalizacji oraz kosztów leczenia. Izawukonazol jest nowym, cennym narzędziem w armamentarium leków przeciwgrzybiczych, dającym szansę na skuteczną terapię IChG u pacjentów, u których inne leki przeciwgrzybicze są przeciwwskazane lub toksyczne – zarówno w trakcie hospitalizacji, jak i w warun-kach ambulatoryjnych. Za wyborem izawukonazolu prze-mawiają: potwierdzona skuteczność kliniczna w leczeniu aspergilozy oraz mukormykozy; dostępność terapii zarówno w formie pozajelitowej, jak i doustnej; dobra tolerancja lecze-nia i mniej (w porównaniu z innymi lekami przeciwgrzybi-czymi) działań niepożądanych.
KONFLIKT INTERESÓW: nie zgłoszono.
PIŚMIENNICTWO
1. Amigues I, Cohen N, Chung D et al. Hepatic safety of voriconazole after allo-geneic hematopoietic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2010;16(1):46–52.
2. Arendrup MC, Bille J, Dannaoui E, Ruhnke M, Heussel CP, Kibbler C. ECIL-3 classical diagnostic procedures for the diagnosis of invasive fungal diseases in patients with leukaemia. Bone Marrow Transplant 2012;47(8):1030–1045. 3. Astellas Pharma. Cresemba® (isavuconazonium_sulfate). Food and Drug
Administration (online); https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/ label/2015/207500Orig1s000lbl.pdf
4. Barcia JP. Hyperkalemia associated with rapid infusion of conventional and lipid complex formulations of amphotericin B. Pharmacotherapy 1998;18(4):874–876.
5. Bechman K, Galloway JB, Winthrop KL. Small-molecule protein kinases inhibi-tors and the risk of fungal infections. Curr Fungal Infect Rep 2009;13:229–243. 6. Ben-Ami R, Luna M, Lewis RE, Walsh TJ, Kontoyiannis DP. A clinicopathological study of pulmonary mucormycosis in cancer patients: extensive angioinva-sion but limited inflammatory response. J Infect 2009;59(2):134–138. 7. Caillot D, Latrabe V, Thiébaut A et al. Computer tomography in pulmonary
invasive aspergillosis in hematological patients with neutropenia: an useful tool for diagnosis and assessment of outcome in clinical trials. Eur J Radiol 2010;74(3):e172–e175.
8. Chamilos G, Marom EM, Lewis RE, Lionakis MS, Kontoyiannis DP. Predictors of pulmonary zygomycosis versus invasive pulmonary aspergillosis in patients with cancer. Clin Infect Dis 2005;41(1):60–66.
9. Chan SY, Neofytos D, Hughes RM, Huang YT, Perales MA, Papanicolaou G. Real-world experience of voriconazole prophylaxis in allogeneic hematopo-ietic cell transplant recipients: a single-center study. Open Forum Infect Dis 2017;4(Suppl. 1):S76–S77.
10. Chandrasekar P. Management of invasive fungal infections: a role for polyenes. J Antimicrob Chemother 2011;66(3):457–465.
11. Chinn RY, Diamond RD. Generation of chemotactic factors by Rhizopus oryzae in the presence and absence of serum: relationship to hyphal damage me-diated by human neutrophils and effects of hyperglycemia and ketoacidosis. Infect Immun 1982;38(3):1123–1129.
12. Collazos J, Martínez E, Mayo J, Ibarra S. Pulmonary reactions during treatment with amphotericin B: review of published cases and guidelines for manage-ment. Clin Infect Dis 2001;33(7):75–82.
13. Cornely OA, Arikan-Akdagli S, Dannaoui E et al. ESCMID and ECMM joint clini-cal guidelines for the diagnosis and management of mucormycosis 2013. Clin Microbiol Infect 2014;20(Suppl. 3):S5–S26.
14. Cornely OA, Maertens J, Bresnik M et al. Efficacy outcomes in a randomised trial of liposomal amphotericin B based on revised EORTC/MSG 2008 defini-tions of invasive mould disease. Mycoses 2011;54(5):e449–e455.
therapy for invasive mold infection: a randomized trial comparing a high--loading dose regimen with standard dosing (AmBiLoad trial). Clin Infect Dis 2007;44(10):1289–1297.
16. De Pauw B, Walsh TJ, Donnelly JP et al. Revised definitions of invasive fungal disease from the European Organization for Research and Treatment of Can-cer/Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group (EORTC/MSG) Consen-sus Group. Clin Infect Dis 2008;46(12):1813–1821.
17. Dzierżanowska D. Zakażenia Szpitalne. Alfa Medica Press, Bielsko-Biała, 2008. 18. Hagihara M, Yamagishi Y, Hirai J et al. Drug-induced hypersensitivity syndrome
by liposomal amphotericin-B: a case report. BMC Res Notes 2015;8:510. 19. Heinz WJ, Cornely OA, Franks B, Shi F, Azie N, Maertens J. A phase III, randomized,
double-blind trial to evaluate efficacy and safety of isavuconazole versus voricona-zole in patients with invasive mold disease (SECURE): outcomes in hematopoietic stem cell transplant patients with invasive aspergillosis. Blood 2014;124(21):1133. 20. Herbrecht R, Denning DW, Patterson TF et al. Voriconazole versus amphotericin B
for primary therapy of invasive aspergillosis. N Engl J Med 2002;347(6):408–415. 21. Herbrecht R, Kuessner D, Pooley N, Posthumus J, Escrig C. Systematic review and network meta-analysis of clinical outcomes associated with isavucona-zole versus relevant comparators for patients with invasive aspergillosis. Curr Med Res Opin 2018;34(12):2187–2195.
22. Herbrecht R, Patterson TF, Slavin MA et al. Application of the 2008 definitions for invasive fungal diseases to the trial comparing voriconazole versus amphotericin B for therapy of invasive aspergillosis: a collaborative study of the Mycoses Study Group (MSG 05) and the European Organization for Research and Treatment of Cancer Infectious Diseases Group. Clin Infect Dis 2015;60(5):713–720. 23. Kontoyiannis DP, Marr KA, Park BJ et al. Prospective surveillance for
inva-sive fungal infections in hematopoietic stem cell transplant recipients, 2001–2006: overview of the Transplant-Associated Infection Surveillance Ne-twork (TRANSNET) Database. Clin Infect Dis 2010;50(8):1091–1100. 24. Kontoyiannis DP, Selleslag D, Mullane K et al. Impact of unresolved
neutrope-nia in patients with neutropeneutrope-nia and invasive aspergillosis: a post hoc analysis of the SECURE trial. J Antimicrob Chemother 2018;73(3):757–763.
25. Ledoux MP, Denis J, Nivoix Y, Herbrecht R. Isavuconazole: a new broad--spectrum azole. Part 2: pharmacokinetics and clinical activity. J Mycol Med 2018;28(1):15–22.
26. Leenders AC, Daenen S, Jansen RL et al. Liposomal amphotericin B compa-red with amphotericin B deoxycholate in the treatment of documented and suspected neutropenia-associated invasive fungal infections. Br J Haematol 1998;103(1):205–212.
27. Maertens J, Verhaegen J, Lagrou K, Van Eldere J, Boogaerts M. Screening for circulating galactomannan as a noninvasive diagnostic tool for invasive asper-gillosis in prolonged neutropenic patients and stem cell transplantation reci-pients: a prospective validation. Blood 2001;97(6):1604–1610.
28. Maertens JA, Raad II, Marr KA et al. Isavuconazole versus voriconazole for pri-mary treatment of invasive mould disease caused by Aspergillus and other filamentous fungi (SECURE): a phase 3, randomised-controlled, non-inferiority trial. Lancet 2016;387(10020):760–769.
29. Marchetti O, Lamoth F, Mikulska M et al. ECIL recommendations for the use of biological markers for the diagnosis of invasive fungal diseases in leuke-mic patients and hematopoietic SCT recipients. Bone Marrow Transplant 2012;47(6):846–854.
sensitivity of the Aspergillus galactomannan enzyme immunoassay. Clin Infect Dis 2005;40(12):1762–1769.
31. Marr KA, Leisenring W, Crippa F et al. Cyclophosphamide metabolism is affec-ted by azole antifungals. Blood 2004;103(4):1557–1559.
32. Marty FM, Cornely OA, Mullane KM et al. Isavuconazole for treatment of in-vasive fungal diseases caused by more than one fungal species. Mycoses 2018;61(7):485–497.
33. Marty FM, Ostrosky-Zeichner L, Cornely OA et al. Isavuconazole treatment for mucormycosis: a single-arm open-label trial and case-control analysis. Lancet Infect Dis 2016;16(7):828–837.
34. Mellinghoff SC, Bassetti M, Dörfel D et al. Isavuconazole shortens the QTc inte-rval. Mycoses 2018;61(4):256–260.
35. Montagna MT, Lovero G, Coretti C et al. SIMIFF study: Italian fungal registry of mold infections in hematological and non-hematological patients. Infection 2014;42(1):141–151.
36. Moriyama B, Henning SA, Leung J et al. Adverse interactions between antifungal azoles and vincristine: review and analysis of cases. Mycoses 2012;55(4):290–297.
37. Patterson TF, Boucher HW, Herbrecht R et al. Strategy of following voricona-zole versus amphotericin B therapy with other licensed antifungal therapy for primary treatment of invasive aspergillosis: impact of other therapies on outcome. Clin Infect Dis 2005;41(10):1448–1452.
38. Perfect JR, Cornely OA, Heep M et al. Isavuconazole treatment for rare fungal diseases and for invasive aspergillosis in patients with renal impairment: chal-lenges and lessons of the VITAL trial. Mycoses 2018;61(7):420–429. 39. Personett HA, Kayhart BM, Barreto EF et al. Renal recovery following liposomal
amphotericin B-induced nephrotoxicity. Int J Nephrol 2019;2019:8629891. 40. Ringdén O, Jønsson V, Hansen M, Tollemar J, Jacobsen N. Severe and common
side-effects of amphotericin B lipid complex (Abelcet). Bone Marrow Trans-plant 1998;22(7):733–734.
41. Schmitt-Hoffmann A, Roos B, Heep M et al. Single-ascending-dose pharmaco-kinetics and safety of the novel broad-spectrum antifungal triazole BAL4815 after intravenous infusions (50, 100, and 200 milligrams) and oral administra-tions (100, 200, and 400 milligrams) of its prodrug, BAL8557, in healthy volun-teers. Antimicrob Agents Chemother 2006;50(1):279–285.
42. Shirley M, Scott LJ. Isavuconazole: a review in invasive aspergillosis and mu-cormycosis. Drugs 2016;76(17):1647–1657.
43. Styczyński J. Czy to możliwe, że w Polsce nie ma mukormykoz u pacjentów hematologicznych? Propozycja algorytmu postępowania diagnostyczno-te-rapeutycznego w kierunku mukormykoz: Skala EQUAL Mucormycosis Score 2018. Zakażenia XXI wieku 2018;1(5):223–230.
44. Tissot F, Agrawal S, Pagano L et al. ECIL-6 guidelines for the treatment of invasi-ve candidiasis, aspergillosis and mucormycosis in leukemia and hematopoie-tic stem cell transplant patients. Haematologica 2017;102(3):433–444. 45. Ullmann AJ, Aguado JM, Arikan-Akdagli S et al. Diagnosis and management
of Aspergillus diseases: executive summary of the 2017 ESCMID-ECMM-ERS guideline. Clin Microbiol Infect 2018;2(Suppl. 1):e1–e38.
46. Waldorf AR, Ruderman N, Diamond RD. Specific susceptibility to mucormy-cosis in murine diabetes and bronchoalveolar macrophage defense against Rhizopus. J Clin Invest 1984;74(1):150–160.
47. Wei AH, Strickland SA Jr, Hou JZ et al. Venetoclax combined with low-dose cytarabine for previously untreated patients with acute myeloid leukemia: re-sults from a phase Ib/II study. J Clin Oncol 2019;37(15):1277–1284.
