Jan Styczyński1, Krzysztof Czyżewski1, Patrycja Zalas-Więcek2, Olga Gryniewicz-Kwiatkowska3, Aneta Czajńska-Deptuła3, Elwira Kulicka3, Bożenna Dembowska-Bagińska3, Katarzyna Sem-czuk4, Katarzyna Dzierżanowska-Fangrat4, Anna Szmydki-Baran5, Łukasz Hutnik5, Michał Matysiak5, Liliana Chełmecka-Wiktorczyk6, Walentyna Balwierz6, Joanna Klepacka7, Renata To-maszewska8, Tomasz Szczepański8, Olga Zając-Spychała9, Jacek Wachowiak9, Ninela Irga-Jawor-ska10, Ewa Bień10, Elżbieta Drożyńska10, Marcin Płonowski11, Maryna Krawczuk-Rybak11, Tomasz Ociepa12, Magdalena Bartnik12, Paweł Wawryków12, Filip Pierlejewski13, Wojciech Młynarski13, Zuzanna Gamrot-Pyka14, Mariola Woszczyk14, Zofia Małas15, Wanda Badowska15, Agnieszka Urbanek-Dądela16, Grażyna Karolczyk16, Weronika Stolpa17, Grażyna Sobol-Milejska17, Agnieszka Zaucha-Prażmo18, Jerzy Kowalczyk18, Jolanta Goździk19, 20, Jowita Frączkiewicz21, Małgorzata Salamonowicz21, Ewa Gorczyńska21, Krzysztof Kałwak21, Alicja Chybicka21, Eugenia Gospodarek--Komkowska2, Monika Pogorzała1, Mariusz Wysocki1
1 Katedra Pediatrii, Hematologii i Onkologii Collegium Medicum Uniwersytetu M. Kopernika w Bydgoszczy 2 Katedra i Zakład Mikrobiologii Collegium Medicum Uniwersytetu M. Kopernika w Bydgoszczy
3 Klinika Onkologii Instytutu „Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka” w Warszawie 4 Zakład Mikrobiologii Instytutu „Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka” w Warszawie
5 Katedra i Klinika Pediatrii, Hematologii i Onkologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego
6 Katedra i Klinika Onkologii i Hematologii Dziecięcej Uniwersyteckiego Szpitala Dziecięcego, Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie
7 Zakład Mikrobiologii Uniwersyteckiego Szpitala Dziecięcego, Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiel-lońskiego w Krakowie
8 Katedra i Klinika Pediatrii, Hematologii i Onkologii Dziecięcej Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Zabrzu 9 Klinika Onkologii, Hematologii i Transplantologii Pediatrycznej Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu 10 Katedra i Klinika Pediatrii, Hematologii i Onkologii Uniwersytetu Medycznego w Gdańsku
11 Klinika Onkologii i Hematologii Dziecięcej Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku 12 Klinika Pediatrii, Hematologii i Onkologii Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego w Szczecinie 13 Klinika Pediatrii, Onkologii, Hematologii i Diabetologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi
14 Oddział Hematologii i Onkologii Dziecięcej Chorzowskiego Centrum Pediatrii i Onkologii im. dr. E. Hankego 15 Oddział Hematologii i Onkologii Wojewódzkiego Specjalistycznego Szpitala Dziecięcego w Olsztynie 16 Oddział Onkologii i Hematologii Dziecięcej II Kliniki Pediatrii Wojewódzkiego Szpitala Zespolonego,
Świę-tokrzyskie Centrum Pediatrii w Kielcach
17 Oddział Onkologii, Hematologii i Chemioterapii Kliniki Pediatrii Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach
18 Klinika Hematologii, Onkologii i Transplantologii Dziecięcej Uniwersytetu Medycznego w Lublinie 19 Ośrodek Transplantacji Uniwersyteckiego Szpitala Dziecięcego w Krakowie
20 Katedra Immunologii i Transplantologii Klinicznej Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie
21 Katedra i Klinika Transplantacji Szpiku, Onkologii i Hematologii Dziecięcej Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu
Redaktor Naczelny: Mariola Piotrowska
Redaktor wydania: Dorota Zwierzchowska
Nadzór nad redakcją techniczną: Michał Jakubiak
Opracowanie techniczne:
inversa@inversa.pl
ul. Wał Miedzeszyński 414/11 03-994 Warszawa Tel.: 22 813 21 92 Faks: 22 213 96 17 www.inversa.pl Biblioteka Faktów: ISSN 2081-8599 magazyn bezpłatny nakład wydania: 1500 egz. www.bibliotekafaktow.pl
Wydawca:
Evereth Publishing Sp. z o. o. ul. Wał Miedzeszyński 414/11, 03-994 Warszawa
www.evereth.pl
Skuteczność mykafunginy
w empirycznej, wyprzedzającej
i celowanej terapii inwazyjnej
choroby grzybiczej u dzieci
z chorobami nowotworowymi
lub poddawanych
przeszczepieniu komórek
krwiotwórczych
Wstęp
W ostatnich latach obserwuje się wzrost częstości występowania inwazyjnej choro-by grzybiczej (ang. invasive fungal disease – IFD) wśród dzieci poddawanych chemio-terapii z powodu chorób nowotworowych (ang. pediatric hemato-oncology and on-cology – PHO) oraz po przeszczepieniu ko-mórek krwiotwórczych (ang. hematopoietic stem cell transplantation – HSCT) [1]. Kon-sekwencjami są wysoka śmiertelność oraz wysokie koszty leczenia. Bardzo dobra sku-teczność terapii przeciwgrzybiczej jest więc ważnym elementem terapii wspomagającej podstawowe leczenie przeciwnowotworo-we lub poprzeszczepoprzeciwnowotworo-we. :RVWDWQLFKODWDFKREVHUZXMH VLĆZ]URVWF]ĆVWRĄFL Z\VWĆSRZDQLD,)'ZĄUyG G]LHFLSRGGDZDQ\FK FKHPLRWHUDSLL]SRZRGX FKRUyEQRZRWZRURZ\FKRUD] SR+6&7.RQVHNZHQFMDPL VþZ\VRNDĄPLHUWHOQRĄĀ RUD]Z\VRNLHNRV]W\ OHF]HQLD%DUG]RGREUD VNXWHF]QRĄĀWHUDSLL SU]HFLZJU]\ELF]HMMHVWZLĆF ZDúQ\PHOHPHQWHPWHUDSLL ZVSRPDJDMþFHM SRGVWDZRZHOHF]HQLH SU]HFLZQRZRWZRURZHOXE SRSU]HV]F]HSRZH
Mykafungina jest lekiem przeciwgrzybi-czym należącym do grupy echinokandyn. Jej mechanizm działania polega na hamo-waniu syntezy 1,3-β-D-glukanu, polisacha-rydowego składnika ściany komórkowej [2]. Mykafungina wykazuje aktywność myko-statyczną wobec szczepów Aspergillus oraz grzybobójczą wobec szczepów Candida [3]. Przyjętym dawkowaniem w profilaktyce przeciwgrzybiczej po allogenicznym HSCT (allo-HSCT) jest dawka dobowa 50 mg lub 1 mg/kg masy ciała dla pacjentów o masie ciała <40 kg [4]. Wykazano, że stosowanie mykafunginy w profilaktyce po allo-HSCT u dzieci i młodzieży było skuteczne u prawie 95% badanych, przy jednocześnie wysokim bezpieczeństwie i dobrej tolerancji leku [5]. Mykafungina w terapii empirycznej była skuteczna w 57% u dzieci oraz 65% u doro-słych [6, 7]. Brak skuteczności był powodem
MYKAFUNGINA W TERAPII INWAZYJNEJ CHOROBY GRZYBICZEJ U DZIECI Z CHOROBAMI
zaprzestania stosowania leku w 16,4% przy-padków, a nietolerancję stwierdzono tylko u jednego pacjenta (1,4%) [7].
Celem pracy była analiza skuteczności profilaktyki i terapii przeciwgrzybiczej z za-stosowaniem mykafunginy u dzieci podda-wanych intensywnej chemioterapii wielole-kowej z powodu chorób nowotworowych lub przeszczepieniu komórek krwiotwór-czych w Polsce w latach 2012–2015.
Materiał i metody
Retrospektywna analiza obejmowa-ła dwa 24-miesięczne przedziały czasowe (2012–2013 vs. 2014–2015). Wyniki ana-lizy pierwszego okresu przedstawiono we wcześniejszej publikacji [8]. W tej pracy stanowią one punkt odniesienia.
Analizie skuteczności terapii przeciw-grzybiczej poddano łącznie 231 pacjentów (w tym 181 leczonych w oddziałach PHO oraz 50 poddawanych HSCT): badanie obej-mowało 93 osoby (63 PHO, 30 HSCT) leczo-ne w latach 2012–2013 oraz 138 chorych (118 PHO, 20 HSCT) leczonych w latach 2014–2015. Dodatkowo analizie poddano 12 pacjentów, u których oceniono skutecz-ność profilaktyki przeciwgrzybiczej.
Mediana wieku pacjentów PHO w pierw-szym okresie wynosiła 8 (zakres – 0,1–19) lat, a w drugim – 7,3 (zakres – 0,3–18,9) roku. Mediana wieku chorych HSCT w pierwszym okresie wynosiła 14 (zakres 0,2–17,8) lat, a w drugim – 6,8 (zakres 0,4–19,6) roku. Dys-trybucja pacjentów w zależności od rodza-ju przeszczepu w pierwszym okresie obej-mowała 25 allo-HSCT i 5 auto-HSCT, w dru-gim natomiast 17 allo-HSCT i 3 auto-HSCT. We wszystkich grupach dominowali chorzy z ostrymi białaczkami.
Potwierdzone rozpoznanie IFD stawiano w przypadku pozytywnego wyniku histolo-gicznego, cytologicznego lub bezpośred-niego badania mikroskopowego materiału pobranego z fizjologicznie jałowych miejsc.
Prawdopodobną inwazyjną chorobę grzy-biczą diagnozowano na podstawie obec-ności objawów klinicznych i mykologicz-nych. Możliwą IFD rozpoznawano w przy-padku obecności objawów radiologicznych lub mykologicznych u pacjentów z czynni-kami ryzyka definiowanymi według kryte-riów EORTC/MSG (ang. European Organi-zation for Research and Treatment of Can-cer Mycoses Study Group) [9, 10]. Przeciw-grzybiczą terapię wyprzedzającą stosowano w przypadku możliwej lub prawdopodob-nej IFD, natomiast terapię celowaną w sytu-acji potwierdzonego rozpoznania inwazyj-nej choroby grzybiczej. W leczeniu gorącz-ki o nieustalonej etiologii (ang. fever of unk-nown origin – FUO) wykorzystywano prze-ciwgrzybiczą terapię empiryczną.
W celu oceny skuteczności terapii prze-ciwgrzybiczej stosowano złożony punkt końcowy, na który składały się: kliniczna era-dykacja wyjściowego zakażenia grzybicze-go, nieobecność zakażenia przełamujące-go, przeżycie co najmniej 7 dni po zakoń-czeniu terapii przeciwgrzybiczej, niezaprze-stawanie terapii z powodu toksyczności lub braku skuteczności oraz ustąpienie gorącz-ki podczas neutropenii. Leczenie uznawano za skuteczne, jeśli wszystkie 5 kryteriów zo-stało spełnionych [6, 7, 11–13]. W terapii wy-korzystywano mykafunginę (Mycamine®) w dawce 1–2 mg/kg masy ciała/dobę i.v. lub 100–200 mg u pacjentów o ciężarze cia-ła >40 kg w jednej dawce dobowej.
Wyniki
Mykafungina w profilaktyce
u pacjentów po HSCT
Mykafunginę w profilaktyce stosowa-no łącznie u 7 pacjentów w wieku 1,4–19,1 roku (mediana – 11 lat). Wszyscy chorzy byli zakwalifikowani do profilaktycznego stoso-wania mykafunginy po allo-HSCT, w tym po przeszczepieniu od:
t [HPEOFHP EBXDZ OJFTQPLSFXOJPOFHP (ang. matched unrelated donor – MUD) – n=5;
t [HPEOFHPEBXDZSPE[JOOFHP BOHNBU-ched sibling donor – MSD) – n=1; t QPQS[FT[D[FQJFOJVBVUPMPHJD[OZNoO
Uwzględniając rozpoznanie choroby
za-:\ND]DQRúHVWRVRZDQLH P\NDIXQJLQ\ZSURîODNW\FH SRDOOR+67&XG]LHFL LPÜRG]LHú\E\ÜRVNXWHF]QH XSUDZLH EDGDQ\FK SU]\MHGQRF]HĄQLH Z\VRNLPEH]SLHF]HĂVWZLH LGREUHMWROHUDQFMLOHNX
Artykuł jest dostępny na zasadzie dozwolonego użytku osobistego. Dalsze rozpowszechnianie (w tym umieszczanie w sieci) jest zabronione i stanowi poważne naruszenie przepisów prawa autorskiego oraz grozi sankcjami prawnymi.
t PTUSZNJCJBBD[LBNJ
– ALL (ang. acute lymphoblastic leuke-mia) – n=2,
– AML/MDS (ang. acute myeloid leuke-mia/myelodysplastic syndrome) – n=3; t MJNGPIJTUJPDZUP[ŕ IFNPGBHPDZUBSOŕ
(ang. hemophagocytic lymphohistiocy-tosis – HLH) – n=1;
t NJŢTBLJFN &XJOHB BOH &XJOHT TBSDP-ma – ES) – n=1.
Mykafunginę zastosowano w trakcie ne-tropenii (3 pacjentów) i/lub choroby prze-szczep przeciw gospodarzowi (ang. graft- -ve rsus-host disease – GvHD) (4 pacjentów). W 4/7 przypadków, ze względu na rozwój zapalenia płuc, mykafunginę zamieniono na inny lek przeciwgrzybiczy (worykonazol, amfoterycynę B lub kaspofunginę).
Mykafungina w profilaktyce
u pacjentów PHO
Mykafunginę w profilaktyce stosowa-no łącznie u 5 pacjentów w wieku 2,3– 15,5 roku (mediana – 13 lat). Ze wzglę-du na rozpoznanie choroby zasadniczej, były to osoby z ostrymi białaczkami (2 ALL, 1 AML/MDS) lub chłoniakiem nieziarni-czym (ang. non-Hodgkin lymphoma – NHL) (n=2). Mykafunginę zastosowano u pacjen-tów w trakcie netropenii, w tym u dwóch chorych jako profilaktykę wtórną. W jednym przypadku, ze względu na rozwój zapalenia płuc, mykafunginę zamieniono na inny lek
przeciwgrzybiczy (skojarzona terapia wory-konazolem i amfoterycyną B).
Mykafungina w terapii u pacjentów HSCT
Mykafunginę w terapii wykorzystano łącznie u 50 pacjentów po HSCT. W pierw-szym okresie lek ten stosowano u 30 ba-danych osób przez okres 2–81 dni (media-na – 15 dni) z powodu: potwierdzonej IFD (n=5, inwazyjna kandydoza we wszystkich przypadkach), prawdopodobnej IFD (n=10) lub możliwej IFD (n=15). Terapia inwazyjnej
choroby grzybiczej była skuteczna u 18/30 pacjentów po HSCT (u 5 osób brak skutecz-ności, 7 zgonów), w tym u 5/5 pacjentów po auto-HSCT (Tabela 1).
W drugim okresie czasu mykafunginę stosowano u 20 pacjentów po przeszcze-pieniu komórek krwiotwórczych. Terapię wdrożono po 0–3 miesiącach (mediana – 0,6 miesiąca) po HSCT i stosowano przez okres 4–59 dni (mediana –13 dni) z powo-du: potwierdzonej IFD (n=2, inwazyjna kan-dydoza w obydwu przypadkach), prawdo-podobnej IFD (n=3), możliwej IFD (n=7) lub w terapii empirycznej (n=8). Pacjenci byli za-kwalifikowani do stosowania mykafunginy
Terapia Pacjenci PHO Pacjenci HSCT Razem
N N i e p o w o d z e n i e terapii (brak sku-teczności + zgony)
RR N N i e p o w o d z e n i e terapii (brak sku-teczności + zgony) RR RR IFD możliwa 46 6 (3+3) 40/46 86,9% 15 7 (4+3) 8/15 53,3% 48/61 78,7% IFD prawdopodobna 9 2 (2+0) 7/9 77,8% 10 5 (1+4) 5/10 50,0% 12/19 63,2% IFD potwierdzona 8 1 (0+1) 7/8 87,5% 5 0 (0+0) 5/5 100% 12/13 92,3% Razem 63 9 (5+4) 54/63 85,7% 30 12 (5+7) 18/30 60% 72/93 77,4%
Tabela 1. Skuteczność terapii mykafunginą (w latach 2012–2013).
po allo-HSCT (n=17) lub auto-HSCT (n=3). U dwóch osób lek ten zastosowano w tera-pii skojarzonej z amfoterycyną B (n=1) lub worykonazolem (n=1).
Z uwagi na rozpoznanie kliniczne, wska-zaniem do włączenia terapii było: zapalenie płuc (n=7), zakażenie jamy brzusznej (n=3), zakażenie układu moczowego (n=1) lub za-palenie zatok (n=1) oraz terapia empiryczna (n=5). Ze względu na potwierdzoną etiolo-gię rozpoznano inwazyjną kandydozę (Can-dida glabrata, n=1). Czynnikami sprzyjający-mi wystąpieniu IFD były neutropenia (n=14) lub terapia immunosupresyjna (n=6). Do-datkowo u dwóch pacjentów w wywiadzie przed HSCT stwierdzano epizod inwazyjnej choroby grzybiczej.
Terapia była skuteczna w 16/20 przypad-ków (Tabela 2). U dwóch pacjentów doszło do zgonu z powodu zapalenia płuc po 26– 52 dniach terapii. U dwóch badanych myka-funginę zastąpiono w terapii sekwencyjnej innym lekiem przeciwgrzybiczym: w jed-nym przypadku amfoterycyną B w terapii empirycznej, a w jednym – worykonazolem w terapii celowanej.
Mykafungina w terapii u pacjentów PHO
Mykafunginę w terapii stosowano łącznie u 181 pacjentów PHO. W pierwszym okre-sie lek włączono u 63 badanych przez okres 2–58 dni (mediana – 11 dni) z powodu: po-twierdzonej IFD (n=8, inwazyjna
kandydo-za we wszystkich przypadkach), prawdopo-dobnej IFD (n=9) lub możliwej IFD (n=46). Terapia inwazyjnej choroby grzybiczej była skuteczna u 54/63 pacjentów PHO (u 5 osób brak skuteczności, 4 zgony) (Tabela 1).
W drugim okresie mykafunginę stosowa-no u 118 pacjentów PHO. Terapię wdrożo-no po 0,1–53 miesiącach (mediana – 5 mie-sięcy) od rozpoznania choroby nowotworo-wej i stosowano przez okres 4–145 dni (me-diana 12 dni) z powodu: potwierdzonej IFD (n=12, inwazyjna kandydoza we wszystkich przypadkach), prawdopodobnej IFD (n=5), możliwej IFD (n=58) lub w terapii empi-rycznej (n=43). W 10 przypadkach zastoso-wano terapię skojarzoną z amfoterycyną B (n=5), pozakonazolem (n=3) lub worykona-zolem (n=2).
Z uwagi na rozpoznanie kliniczne, wska-zaniem do włączenia terapii było: zapalenie płuc (n=16), zakażenie jamy brzusznej (n=2), zakażenie układu moczowego (n=3), sepsa (n=9) lub neuroinfekcja (n=2) oraz terapia empiryczna (43 pacjentów); w pozostałych przypadkach nie ustalono postaci klinicznej IFD. Ze względu na potwierdzoną etiologię, rozpoznano inwazyjną kandydozę:
t Candida albicans – n=3; t Candida glabrata – n=4; t Candida krusei – n=3; t Candida parapsilosis – n=1; t Candida lipolytica – n=1.
Terapia była skuteczna w 99/118 przy-padków (Tabela 2). U 5 pacjentów doszło do zgonu: u 3 chorych w trakcie terapii em-pirycznej, jednego z możliwą IFD i
jedne-go z potwierdzoną IFD po 2–25 dniach te-rapii przeciwgrzybiczej (mediana – 10 dni). Jeden zgon był związany z progresją cho-roby nowotworowej, a 4 – z niewydolno-ścią wielonarządową w konsekwencji sep-sy, w tym kandydemii (C. albicans). U 14 pa-cjentów mykafunginę zastąpiono w tera-pii sekwencyjnej innym lekiem przeciw-grzybiczym: w 11 przypadkach amfotery-cyną B, a w trzech – worykonazolem. Doty-czyło to 5 pacjentów otrzymujących tera-pię empiryczną, 7 z możliwą IFD oraz 2 z po-twierdzoną IFD.
Podsumowując wyniki leczenia wszyst-kich pacjentów HSCT i PHO w okresie analizowanych 4 lat (Tabele 1 i 2), stwier-dzono, że mykafungina była skuteczna: w 82,4% w terapii empirycznej (w przy-padkach FUO), w 80% terapii wyprzedzają-cej (w tym 82,5% w rozpoznaniu IFD moż-liwej oraz 70,3% w IFD prawdopodobnej) oraz w 81,5% terapii celowanej. U pacjen-tów PHO skuteczność omawianego leku w leczeniu empirycznym wynosiła 81,3%, w terapii IFD możliwej 86,9% i 86,2% w ko-lejnych przedziałach czasu; w terapii IFD prawdopodobnej odpowiednio 77,8% i 100% oraz w terapii IFD potwierdzonej odpowiednio 87,5% i 75%. U pacjentów po HSCT skuteczność mykafunginy w te-rapii empirycznej wynosiła 82,4%, w tera-pii IFD możliwej 53,3% i 85,7% w kolejnych przedziałach czasu; w terapii IFD prawdo-podobnej odpowiednio 50% i 66,7% oraz w terapii IFD potwierdzonej odpowiednio 100% i 50%.
Terapia Pacjenci PHO Pacjenci HSCT Razem
N Niepowodzenie te-rapii (brak skutecz-ności + zgony)
RR N Niepowodzenie te-rapii (brak skutecz-ności + zgony) RR RR Empiryczna 43 8 (5+3) 35/43 81,3% 8 1 (1+0) 7/8 87,5% 42/51 82,4% IFD możliwa 58 8 (7+1) 50/58 86,2% 7 1 (0+1) 6/7 85,7% 56/65 86,2% IFD prawdopodobna 5 0 (0+0) 5/5 100% 3 1 (1+0) 2/3 66,7% 7/8 87,5% IFD potwierdzona 12 3 (2+1) 9/12 75% 2 1 (0+1) 1/2 50% 10/14 71,4% Razem 118 19 (14+5) 99/118 83,9% 20 4 (2+2) 16/20 80% 115/138 83,3%
Tabela 2. Skuteczność terapii mykafunginą (w latach 2014–2015).
RR – odsetek odpowiedzi (ang. response rate); N – liczba pacjentów; IFD – inwazyjna choroba grzybicza.
MYKAFUNGINA W TERAPII INWAZYJNEJ CHOROBY GRZYBICZEJ U DZIECI Z CHOROBAMI
Artykuł jest dostępny na zasadzie dozwolonego użytku osobistego. Dalsze rozpowszechnianie (w tym umieszczanie w sieci) jest zabronione i stanowi poważne naruszenie przepisów prawa autorskiego oraz grozi sankcjami prawnymi.
Omówienie i Wnioski
W aktualnych zaleceniach ECIL (ang. Eu-ropean Conference on Infections in Leuke-mia) rekomenduje się stosowanie mykafun-giny u dzieci w profilaktyce, terapii empi-rycznej oraz w potwierdzonych zakażeniach Candida sp. Ten lek przeciwgrzybiczy jest zalecany: w profilaktyce w fazie neutrope-nii po HSCT (rekomendacja opcjonalna CI), w trakcie terapii immunosupresyjnej GvHD po HSCT oraz podczas chemioterapii z po-wodu ostrych białaczek. Mykafungina jest rekomendowana w terapii inwazyjnej kan-dydozy u dzieci (BII), a także w terapii sko-jarzonej z worykonazolem lub amfoterycy-ną B (CII) [14]. Z kolei w wytycznych German Society for Haematology and Oncology (GDHO) zaleca się stosowanie mykafungi-ny w profilaktyce IFD po allo-HSCT w okre-sie przed rekonstytucją hematologiczną (BI) – podobnie jak worykonazolu i flukonazolu. W tych rekomendacjach nie ma natomiast odniesienia do profilaktycznego stosowania mykafunginy w innych wskazaniach [15].
:DNWXDOQ\FK]DOHFHQLDFK (&,/UHNRPHQGXMHVLĆ VWRVRZDQLHP\NDIXQJLQ\ XG]LHFLZSURîODNW\FHWHUDSLL HPSLU\F]QHMRUD] ZSRWZLHUG]RQ\FK ]DNDúHQLDFK&DQGLGDVS 0\NDIXQJLQDMHVW]DOHFDQD ZSURîODNW\FHZID]LH QHXWURSHQLLSR+6&7 UHNRPHQGDFMDRSFMRQDOQD &, ZWUDNFLHWHUDSLL LPPXQRVXSUHV\MQHM*Y+' SR+6&7RUD]SRGF]DV FKHPLRWHUDSLL]SRZRGX RVWU\FKELDÜDF]HN 0\NDIXQJLQDMHVW UHNRPHQGRZDQDZWHUDSLL LQZD]\MQHMNDQG\GR]\ XG]LHFL %,, DWDNúHZWHUDSLL VNRMDU]RQHM]ZRU\NRQD]ROHP OXEDPIRWHU\F\Qþ% &,,
Przeprowadzona retrospektywna anali-za obejmująca okres czterech lat pokaanali-zała, że mykafungina w ośrodkach pediatrycz-nych była stosowana w inpediatrycz-nych wskazaniach niż profilaktyka IFD. Lek ten był skutecz-ny w monoterapii u dzieci w 82% przypad-ków terapii empirycznej, 80% terapii wy-przedzającej oraz 81,5% terapii celowanej, przy czym w celu oceny skuteczności
lecze-nia przeciwgrzybiczego stosowano złożo-ny punkt końcowy, na który składały się: sku-teczna terapia wyjściowego zakażenia grzy-biczego, nieobecność zakażenia przełamują-cego, przeżycie co najmniej 7 dni po zakoń-czeniu terapii przeciwgrzybiczej, niezaprze-stawanie terapii z powodu toksyczności lub braku skuteczności oraz ustąpienie gorączki podczas neutropenii. Wydaje się, że w prze-prowadzonej analizie skuteczność myka-funginy była wyższa niż we wcześniejszych badaniach – zarówno u dzieci, jak i u doro-słych [6, 7]. Jednocześnie stwierdzono do-brą tolerancję leku przez dzieci i młodzież [7]. W piśmiennictwie znajduje się niewie-le wyników badań stosowania mykafun-giny u dzieci i dotyczą one głównie uży-cia tego leku w profilaktyce IFD. Mykafungi-na w profilaktyce inwazyjnej choroby grzy-biczej w fazie neutropenii po allo-HSCT była skuteczna u 90,2% spośród 132 analizowa-nych pacjentów pediatryczanalizowa-nych, przy czym nie stwierdzono żadnego przypadku po-twierdzonej IFD. Jednocześnie podkreśla się, że ten lek przeciwgrzybiczy ma bardzo wysoki profil bezpieczeństwa i tylko w po-jedynczych przypadkach (1,4%) odstawiano go z powodu objawów niepożądanych [16]. Wykazano także, że farmakokinetyka myka-funginy jest zależna od wieku i ciężaru ciała u dzieci po HSCT, a najwyższe wartości stę-żeń są osiągane dla dawki 1,5 mg/kg masy ciała w przedziale wieku 6–11 lat [17].
:Z\W\F]Q\FK*'+2 ]DOHFDVLĆVWRVRZDQLH P\NDIXQJLQ\ZSURILODNW\FH ,)'SRDOOR+6&7ZRNUHVLH SU]HGUHNRQVW\WXFMþ KHPDWRORJLF]Qþ %, ¥SRGREQLHMDN ZRU\NRQD]ROXLIOXNRQD]ROX 3U]HSURZDG]RQD UHWURVSHNW\ZQDDQDOL]D REHMPXMþFDRNUHVF]WHUHFK ODWSRND]DÜDúHP\NDIXQJLQD ZRĄURGNDFKSHGLDWU\F]Q\FK E\ÜDVWRVRZDQDZLQQ\FK ZVND]DQLDFKQLúSURILODNW\ND ,)'/HNWHQE\ÜVNXWHF]Q\ ZPRQRWHUDSLLXG]LHFL ZSU]\SDGNyZZWHUDSLL HPSLU\F]QHMWHUDSLL Z\SU]HG]DMþFHMRUD] WHUDSLLFHORZDQHM 0\NDIXQJLQDZSURILODNW\FH LQZD]\MQHMFKRURE\ JU]\ELF]HMZID]LH QHXWURSHQLLSRDOOR+6&7 E\ÜDVNXWHF]QDX VSRĄUyGDQDOL]RZDQ\FK SDFMHQWyZSHGLDWU\F]Q\FK /HNWHQPDEDUG]RZ\VRNL SURILOEH]SLHF]HĂVWZD LW\ONRZSRMHG\QF]\FK SU]\SDGNDFK RGVWDZLDQRJR]SRZRGX REMDZyZQLHSRúþGDQ\FK
W dwóch metaanalizach wykazano, że mykafungina jest równie skuteczna w pro-filaktyce IFD jak worykonazol, ale skuteczniej-sza niż itrakonazol i flukonazol [18, 19]. Jed-nocześnie profil bezpieczeństwa mykafungi-ny był najlepszy spośród analizowamykafungi-nych le-ków [18]. W badaniach, przeprowadzonych na grupie 99 pacjentów dorosłych podda-wanych transplantacji haploidentycznej, stwierdzono lepszą skuteczność mykafungi-ny w profilaktyce IA niż flukonazolu oraz lep-szą skuteczność niż itrakonazolu w profilakty-ce wszystkich postaci IFD [20].
Kolonizacja szczepami Candida sp. wy-stępuje u 51% pacjentów z nowotworami hematologicznymi. Ponieważ nie wykaza-no obecwykaza-ności szczepów opornych na my-kafunginę, stosowanie tego leku w profilak-tyce IFD wydaje się uzasadnione. W porów-naniu z danymi historycznymi, wydaje się, że skuteczność mykafunginy w profilaktyce jest równie wysoka jak pozakonazolu [21].
W niniejszych badaniach wykazano sku-teczność mykafunginy w terapii empirycz-nej, wyprzedzającej i celowanej u dzie-ci z chorobami nowotworowymi lub pod-dawanych przeszczepieniu komórek krwio-twórczych (u ponad 80% pacjentów). Stwierdzono wyższą skuteczność terapii przeciwgrzybiczej u chorych poddawanych konwencjonalnej chemioterapii.
Opracowano na podstawie artykułu źródłowego: Jan Styczyński, Krzysztof Czyżewski, Patrycja Zalas-Więcek et al. Skuteczność mykafunginy w empirycznej, wy-przedzającej i celowanej terapii inwazyjnej choro-by grzybiczej u dzieci z chorobami nowotworowymi lub poddawanych przeszczepieniu komórek krwio-twórczych – doświadczenia własne. Forum Zakażeń 2016; tom 7, nr 5. © Evereth Publishing, 2016
Piśmiennictwo
1. Styczyński J, Czyżewski K, Wysocki M et al. In-creased risk of infections and infection-rela-ted mortality in children undergoing haema-topoietic stem cell transplantation compa-red to conventional anticancer therapy: amul-ticentre nationwide study. Clin Microbiol Infect 2016;22(2):179.e1– 179.e10.
2. Chiou CC, Groll AH, Walsh TJ. New drugs and novel targets for treatment of invasive fungal infections in patients with cancer. Oncologist 2000;5(2):120– 135.
3. Tawara S, Ikeda F, Maki K et al. In vitro activi-ties of a new lipopeptide antifungal agent, FK463, against a variety of clinically impor-tant fungi. Antimicrob Agents Chemother 2000;44(1):57– 62.
4. van Burik JA, Ratanatharathorn V, Stepan DE et al. Micafungin versus fluconazole for prophy-laxis against invasive fungal infections during neutropenia in patients undergoing hemato-poietic stem cell transplantation. Clin Infect Dis 2004;39(10):1407– 1416.
5. Yoshikawa K, Nakazawa Y, Katsuyama Y et al. Safety, tolerability, and feasibility of antifungal prophylaxis with micafungin at 2 mg/kg da-ily in pediatric patients undergoing allogene-ic hematopoietallogene-ic stem cell transplantation. In-fection 2014;42(4):639– 647.
6. Kobayashi R, Suzuki N, Yoshida M et al. Effica-cy and safety of micafungin for febrile neu-tropenia in pediatric patients with hema-tological malignancies: amulticenter pro-spective study. J Pediatr Hematol Oncol 2013;35(7):e276– e279.
7. Racil Z, Toskova M, Kocmanova I et al. Micafun-gin as empirical antifungal therapy in hema-tological patients: a retrospective, multicenter study in the Czech and Slovak Republics. Leuk Lymphoma 2013;54(5):1042– 1047.
8. Styczyński J, Czyżewski K, Wysocki M et al. Mi-cafungin in invasive fungal infections in chil-dren with acute leukemia or undergoing stem cell transplantation. Leuk Lymphoma 2016:57(10):2456– 2459.
9. Ascioglu S, Rex JH, de Pauw B et al. Defining op-portunistic invasive fungal infections in immu-nocompromised patients with cancer and he-matopoietic stem cell transplants: an internatio-nal consensus. Clin Infect Dis 2002;34(1):7– 14. 10. De Pauw B, Walsh TJ, Donnelly JP et al. Revised
definitions of invasive fungal disease from the European Organization for Research and Treat-ment of Cancer/Invasive Fungal Infections Co-operative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group (EORTC/MSG) consensus group. Clin In-fect Dis 2008;46(12):1813– 1821.
11. Walsh TJ, Finberg RW, Arndt C et al. Liposo-mal amphotericin B for empirical therapy in patients with persistent fever and neutrope-nia. National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group. N Engl J Med 1999;340(10):764– 771.
12. Walsh TJ, Teppler H, Donowitz GR et al. Caspo-fungin versus liposomal amphotericin B for empirical antifungal therapy in patients with persistent fever and neutropenia. N Engl J Med 2004;351(14):1391– 1402.
13. Maertens JA, Madero L, Reilly AF et al. A ran-domized, double-blind, multicenter study of caspofungin versus liposomal amphotericin B for empiric antifungal therapy in pediatric pa-tients with persistent fever and neutropenia. Pediatr Infect Dis J 2010;29(5):415– 420. 14. Groll AH, Castagnola E, Cesaro S et al. Fourth
European Conference on Infections in Leuka-emia (ECIL-4): guidelines for diagnosis, preven-tion, and treatment of invasive fungal diseases in paediatric patients with cancer or alloge-neic haemopoietic stem-cell transplantation. Lancet Oncol 2014;15(8):e327– e340.
15. Tacke D, Buchheidt D, Karthaus M et al. Primary prophylaxis of invasive fungal infections in pa-tients with haematologic malignancies. 2014 update of the recommendations of the Infec-tious Diseases Working Party of the German Society for Haematology and Oncology. Ann Hematol 2014;93(9):1449– 1456.
16. Park HJ, Park M, Han M et al Efficacy and safe-ty of micafungin for the prophylaxis of invasi-ve fungal infection during neutropenia in chil-dren and adolescents undergoing allogeneic hematopoietic SCT. Bone Marrow Transplant 2014;49(9):1212– 1216.
17. Albano E, Azie N, Roy M, Townsend R, Arrieta A. Pharmacokinetic and safety profiles of re-peated-dose prophylactic micafungin in chil-dren and adolescents undergoing hematopo-ietic stem cell transplantation. J Pediatr Hema-tol Oncol 2015;37(1):e45– e50.
18. Xu SX, Shen JL, Tang XF, Feng B, Xu HQ. Ne-wer antifungal agents micafungin and vo-riconazole for fungal infection prevention during hematopoietic cell transplantation: a meta-analysis. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2016;20(2):381– 390.
19. Wang JF, Xue Y, Zhu XB, Fan H. Efficacy and sa-fety of echinocandins versus triazoles for the prophylaxis and treatment of fungal infections: a meta-analysis of RCTs. Eur J Clin Microbiol In-fect Dis 2015;34(4):651– 659.
20. El-Cheikh J, Crocchiolo R, Vai A et al. Compari-son of three distinct prophylactic agents aga-inst invasive fungal infections in patients un-dergoing haplo-identical hematopoietic stem cell transplantation and post-transplant cyclo-phosphamide. Mediterr J Hematol Infect Dis 2015;7(1):e2015048.
21. Nachbaur D, Angelova O, Orth-Höller D et al. Primary antifungal prophylaxis with micafun-gin in patients with haematological malignan-cies: real-life data from a retrospective sin-gle-centre observational study. Eur J Haema-tol 2015;94(3):258– 264.
MYKAFUNGINA W TERAPII INWAZYJNEJ CHOROBY GRZYBICZEJ U DZIECI Z CHOROBAMI
Artykuł jest dostępny na zasadzie dozwolonego użytku osobistego. Dalsze rozpowszechnianie (w tym umieszczanie w sieci) jest zabronione i stanowi poważne naruszenie przepisów prawa autorskiego oraz grozi sankcjami prawnymi.
