OPIS PRZYPADKU
FORUM ZAKAŻEŃ 2016;7(1):57–60© Evereth Publishing, 2016
MICHAŁ GÓRKA1 | BEATA SULIK-TYSZKA2 | JUSTYNA CIEŚLIK2 | PIOTR KACPRZYK1 | EWA KARAKULSKA-PRYSTUPIUK1 | KRZYSZTOF MĄDRY1 | JADWIGA DWILEWICZ-TROJACZEK1 | WIESŁAW JĘDRZEJCZAK1 | MARTA WRÓBLEWSKA2, 3
ASPERGILOZA OSIERDZIA I MIĘŚNIA SERCOWEGO – OPIS
PRZYPADKU
ASPERGILLOSIS OF PERICARDIUM AND THE HEART MUSCLE – A CASE REPORT
STRESZCZENIE: Pacjenci z nowotworami układu krwiotwórczego, a szczególnie po transplan-tacji allogenicznych krwiotwórczych komórek macierzystych (allo-HSCT), są grupą chorych narażoną na rozwój inwazyjnych zakażeń grzybiczych (IFI). Głównymi przyczynami wzrostu liczby infekcji o tej etiologii w grupie pacjentów hematoonkologicznych są: szerokie stoso-wanie flukonazolu (leku przeciwgrzybiczego, którego spektrum działania nie obejmuje grzy-bów pleśniowych), ciągle rosnąca liczba przeszczepów od niespokrewnionych dawców, agre-sywna chemioterapia, choroba przeszczep przeciw gospodarzowi oraz leczenie immunosu-presyjne. Według najnowszych analiz epidemiologicznych u dorosłych po allo-HSCT inwazyj-na aspergiloza stanowi blisko 60% inwazyjnych zakażeń grzybiczych, głównie o etiologii
Asper-gillus fumigatus. Częstość inwazyjnej kandydozy zmniejszyła się do 24,8%, zygomykozy
stano-wią 7,2%, a inne grzyby pleśniowe są czynnikiem etiologicznym 6,8% infekcji. W pracy przed-stawiono opis przypadku 20-letniego pacjenta 23 miesiące po allogenicznym przeszczepie-niu krwiotwórczych komórek macierzystych od dawcy niespokrewnionego z powodu apla-zji szpiku, z ciężką postacią przewlekłej choroby przeszczep przeciw gospodarzowi, z liczny-mi powikłaniaz liczny-mi immunosupresji i steroidoterapii, u którego zdiagnozowano grzybicze zapa-lenie osierdzia i mięśnia sercowego o etiologii A. fumigatus. Leczenie skojarzone worykonazo-lem i kaspofunginą okazało się nieskuteczne, nastąpiła progresja zmian grzybiczych, co po-twierdziły badania obrazowe. Sukces terapeutyczny odniesiono po zmianie terapii na liposo-malną amfoterycynę B.
SŁOWA KLUCZOWE: Aspergillus fumigatus, inwazyjne zakażenie grzybicze, mięsień sercowy ABSTRACT: Oncohaematological patients, particularly allogeneic haematopoietic stem cell transplant (allo-HSCT) recipients, are a group of patients prone to invasive fungal infec-tions (IFI). The main reasons for the increase in frequency of fungal infections in haematolo-gical patients is the broad use of fluconazole (an antifungal agent with a spectrum not cove-ring moulds), a rising number of transplants from unrelated donors, aggressive chemotherapy, graft-versus-host disease and immunosuppressive therapy. The newest epidemiological analy-ses of fungal infections in adult recipients of allo-HSCT indicate that invasive aspergillosis com-prises almost 60% of invasive fungal infections, mainly caused by Aspergillus fumigatus. Frequ-ency of invasive candidiasis declined to 24.8%, zygomycoses comprise 7.2%, and other moulds – 6.8%. This case report pertains to a 20-year-old man who 23 months earlier underwent allo-geneic haematopoietic stem cell transplantation from an unrelated donor due to bone mar-row aplasia. The patient suffered from a severe form of chronic graft-versus-host disease and numerous complications of immunosuppression and steroid therapy. He was diagnosed with fungal myocarditis and pericarditis of Aspergillus fumigatus etiology. A combination therapy with voriconazole and caspofungin was not effective and imaging examinations of the patient
1 Klinika Chorób Wewnętrznych, Hematologii i Onkologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego
2 Zakład Mikrobiologii Samodzielnego Publicznego Centralnego Szpitala Klinicznego w Warszawie
3 Zakład Mikrobiologii Stomatologicznej Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego
} MARTA WRÓBLEWSKA
Zakład Mikrobiologii Stomatologicznej, Warszawski Uniwersytet Medyczny, ul. Banacha 1a, 02-097 Warszawa, Tel.: (22) 599 17 77, Fax: (22) 599 17 78, e-mail: marta.wroblewska@wum.edu.pl Wpłynęło: 10.11.2015
Zaakceptowano: 18.12.2015 DOI: dx.doi.org/10.15374/FZ2015064
Artykuł jest dostępny na zasadzie dozwolonego użytku osobistego. Dalsze rozpowszechnianie (w tym umieszczanie w sieci) jest zabronione i stanowi poważne naruszenie przepisów prawa autorskiego oraz grozi sankcjami prawnymi.
58 © Evereth Publishing, 2016 FORUM ZAKAŻEŃ 2016;7(1)
revealed progression of lesions caused by fungi, however therapeutic success was achieved by switching therapy to liposomal amphotericin B.
KEY WORDS: Aspergillus fumigatus, heart muscle, invasive fungal infection
a następnie ciężką postać przewlekłej GvHD. Początek obja-wów zaobserwowano 13 miesięcy po transplantacji (postać wątrobowa i skórna), chorobę leczono metyloprednizolonem, pozaustrojowymi fotoferezami, mykofenolanem mofety-lu w momencie rozpoznania zakażenia grzybiczego. W trak-cie terapii obserwowano liczne powikłania immunosupre-sji i steroidoterapii, takie jak: potransplantacyjna zakrzepo-wa mikroangiopatia, cukrzyca związana ze stosozakrzepo-waniem gli-kokortykosteroidów, zaćma, liczne infekcje oportunistyczne (pomimo stosowania profilaktyki przeciwinfekcyjnej fenok-symetylpenicyliną, acyklowirem, flukonazolem i itrakonazo-lem). Pacjent został przyjęty do Kliniki Hematologii w try-bie pilnym z powodu stanów podgorączkowych (do 37,8°C), osłabienia, bólów w okolicy przedsercowej i w lewej poło-wie klatki piersiowej. W celu ustalenia przyczyn podwyższo-nej temperatury ciała wykonano liczne badania diagnostycz-ne. Z posiewów krwi i moczu nie wyhodowano drobnoustro-jów, nie stwierdzono obecności galaktomannanu w surowi-cy, oznaczenia molekularne DNA CMV (cytomegalowirus) i EBV (wirus Epsteina-Barr) były ujemne. Natomiast zarów-no w teście przesiewowym, jak i w teście potwierdzenia me-todą PCR (ang. polymerase chain reaction) otrzymano do-datni wynik w kierunku wirusa grypy A. Zastosowano lecze-nie oseltamiwirem. Z uwagi na niski woltaż załamków w ba-daniu EKG wykonano badanie echokardiograficzne, w któ-rym stwierdzono obecność w osierdziu kulistej struktury wy-pełnionej płynem, z licznymi przegrodami, z efektem ucisku na prawy przedsionek i prawą komorę serca. Przeprowadzono dodatkowe badania obrazowe (badanie tomografii kompute-rowej i rezonansu magnetycznego mięśnia serca) – na pod-stawie wyników podejrzewano grzybicze zapalenie osierdzia (Ryc. 1, 2). W tomografii komputerowej płuc wysokiej roz-dzielczości uwidoczniono w miąższu płuc trzy zmiany guz-kowe sugerujące aspergilozę płuc. Pacjent przebywał w Od-dziale Hematologiczno-Onkologicznym od 3 kwietnia do 24 grudnia 2014 roku. 11 kwietnia 2014 roku przeprowadzono fenestrację osierdzia i drenaż worka osierdziowego. Infekcję
Aspergillus fumigatus potwierdzono wyizolowaniem tego
ga-tunku z posiewu płynu z osierdzia po 48 godzinach inkubacji. Lekowrażliwość oznaczono metodą pasków z gradientem stę-żeń leku przeciwgrzybiczego (Etest®, bioMérieux) na podłożu RPMI agar (bioMérieux). Oznaczone wartości MIC (ang. mi-nimal inhibitory concentration) amfoterycyny B i worykona-zolu interpretowano według zaleceń EUCAST (ang. Europe-an Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing). War-tość MIC amfoterycyny B wyniosła 0,064 μg/ml, a worykona-zolu – 0,125 μg/ml.
WSTĘP
Pacjenci z nowotworami układu krwiotwórczego, a szczególnie po transplantacji allogenicznych krwiotwór-czych komórek macierzystych (ang. allogeneic haematopo-ietic stem cell transplantation – allo-HSCT), są grupą cho-rych narażonych na wystąpienie inwazyjnych zakażeń grzy-biczych (ang. invasive fungal infections – IFI). W ostatnich latach zaobserwowano, że głównymi czynnikami etiologicz-nymi tego typu infekcji – poza grzybami drożdżopodob-nymi z rodzaju Candida – są grzyby pleśniowe, zwłaszcza z rodzaju Aspergillus. Głównymi przyczynami wzrostu licz-by zakażeń o tej etiologii w grupie pacjentów hematoonko-logicznych są: szerokie stosowanie flukonazolu (leku prze-ciwgrzybiczego, którego spektrum działania nie obejmuje grzybów pleśniowych), rosnąca liczba allogenicznych trans-plantacji szpiku, agresywna chemioterapia, choroba prze-szczep przeciw gospodarzowi (ang. graft-versus-host dise-ase – GvHD) oraz leczenie immunosupresyjne. Do zakażeń grzybami pleśniowymi dochodzi najczęściej w sposób eg-zogenny poprzez inhalację zarodników do dróg oddecho-wych, a zdecydowanie rzadziej poprzez uszkodzoną skórę czy układ pokarmowy. Chorzy z upośledzonym układem immunologicznym, a szczególnie osoby po przeszczepie-niu komórek krwiotwórczych, nie posiadają sprawnie funk-cjonującego systemu oczyszczania dróg oddechowych, dla-tego to właśnie w tej grupie najczęściej dochodzi do zaka-żeń grzybami pleśniowymi, szczególnie z rodzaju
Aspergil-lus. Pomimo stosowania właściwego leczenia, śmiertelność
pacjentów z niedoborami odporności, u których stwierdzo-no zakażenie o etiologii Aspergillus, jest ciągle duża. W efek-tywnej terapii niezwykle ważne są szybka diagnostyka czyn-nika etiologicznego i wdrożenie właściwego leczenia [1–3].
OPIS PRZYPADKU
Do Kliniki Chorób Wewnętrznych, Hematologii i Onko-logii zgłosił się 20-letni pacjent. Mężczyzna 23 miesiące wcze-śniej przeszedł, z powodu ciężkiej postaci anemii aplastycz-nej, zabieg allogenicznego przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych od dawcy niespokrewnionego płci żeńskiej (przeszczepienie z jedną niezgodnością w układzie HLA-A) oraz kondycjonowanie o zredukowanej intensyw-ności (TreoCy + ATG – treosulfan/cyklofosfamid + globuli-na antytymocytarglobuli-na). Pacjent przebył łagodną postać skórną ostrej choroby przeszczep przeciw gospodarzowi w dobie +8,
Artykuł jest dostępny na zasadzie dozwolonego użytku osobistego. Dalsze rozpowszechnianie (w tym umieszczanie w sieci) jest zabronione i stanowi poważne naruszenie przepisów prawa autorskiego oraz grozi sankcjami prawnymi.
59 © Evereth Publishing, 2016
FORUM ZAKAŻEŃ 2016;7(1)
Pacjent od stycznia 2014 roku przez 45 dni był leczo-ny worykonazolem z powodu rozpoznania grzybicy tkan-ki podskórnej karku na podstawie badania histopatolo-gicznego. W profilaktyce wtórnej zastosowano itrakona-zol. Po wyhodowaniu szczepu Aspergillus fumigatus z pły-nu z osierdzia kontypły-nuowano leczenie worykonazolem do 1 lipca 2014 roku. Od 6 czerwca do 1 lipca 2014 roku prowadzono terapię skojarzoną – worykonazol z kaspofun-giną. Pomimo zastosowanego leczenia w badaniach obrazo-wych obserwowano progresję zmian grzybiczych, a w bada-niu echokardiograficznym z 30 czerwca 2014 roku uwidocz-niono naciek przez całą grubość mięśnia serca, wpuklają-cy się do światła lewej komory. Terapię skojarzoną woryko-nazolem i kaspofunginą zastąpiono liposomalną amfotery-cyną B. Lek podawano przez 154 dni od 2 lipca do 27 listo-pada 2014 roku. W kontrolnym badaniu rezonansu magne-tycznego osierdzia i mięśnia serca (14 listopada 2015 roku) nie stwierdzono zmian o charakterze grzybiczym, nastąpi-ła ich regresja. Ze względu na zdiagnozowanie grzybiczego zapalenia osierdzia i mięśnia sercowego o etiologii
Aspergil-lus fumigatus u chorego po allo-HSCT, otrzymującego duże
dawki leków immunosupresyjnych, w profilaktyce wtórnej włączono pozakonazol. Pacjent w stanie ogólnym dobrym został wypisany do domu. Obecnie znajduje się pod opieką ambulatoryjną w Przyklinicznej Poradni Transplantacyjnej.
OMÓWIENIE I WNIOSKI
Według najnowszych analiz epidemiologicznych, u do-rosłych po allo-HSCT inwazyjna aspergiloza (ang. invasi-ve aspergillosis – IA) stanowi blisko 60% inwazyjnych zaka-żeń grzybiczych, głównie o etiologii Aspergillus fumigatus. Częstość inwazyjnej kandydozy (ang. invasive candidiasis
– IC) zmniejszyła się do 24,8%, zygomykozy stanowią 7,2%, a inne grzyby pleśniowe są czynnikiem etiologicznym 6,8% infekcji. IA może wystąpić zarówno w okresie neutropenii, jak i powyżej 40. dnia po allo-HSCT i może być związana z leczeniem immunosupresyjnym choroby przeszczep prze-ciwko gospodarzowi. Ryzyko rozwoju inwazyjnych zakażeń grzybiczych jest duże w przypadku transplantacji od daw-cy niespokrewnionego. Neutropenia, limfopenia, GvHD, wysokie dawki steroidów i leków immunosupresyjnych są istotnymi czynnikami rozwoju IFI [4, 5]. W opisywanym przypadku na ryzyko rozwoju inwazyjnego zakażenia grzy-biczego o etiologii A. fumigatus miała wpływ allogenicz-na transplantacja macierzystych komórek krwiotwórczych z następczą ciężką postacią przewlekłej choroby przeszczep przeciw gospodarzowi, a także immunosupresja i steroido-terapia.
Neofytos i wsp. potwierdzili w swoich badaniach, że najczęstszą postacią IMI (ang. invasive mould infec-tion), m.in. wśród biorców allo-HSCT, jest inwazyjna asper-giloza, a na drugim miejscu co do częstości występowania – inwazyjna mukormykoza [6]. Powyższe badanie zosta-ło przeprowadzone na grupie 106 pacjentów z niedobora-mi odporności. Najczęściej problem dotyczył osób po prze-szczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych z cięż-ką postacią przewlekłej GvHD, co potwierdza również opis przypadku zaprezentowany w niniejszej pracy.
Abuzaid i wsp. opisali przypadek pacjentki chorej na cu-krzycę, nadciśnienie tętnicze i hipercholesterolemię, przyję-tej do szpitala z objawami ostrej niewydolności oddechowej, u której po wykonaniu echokardiografii stwierdzono niedo-mykalność zastawki mitralnej [7]. Kobieta została zakwali-fikowana do operacji wymiany zastawki. Z usuniętej z ser-ca zastawki mitralnej po kilku dniach wyhodowano szczep
Aspergillus fumigatus. Jest to kolejny przypadek kliniczny
Ryc. 1 i 2. Badanie rezonansu magnetycznego: osełkowaty zbiornik płynu o wymiarach 75×40 mm, w zbiorniku widoczne pojedyncze, cienkie przegro-dy. Zmiana powodowała kompresję prawej komory, przyczyniając się do wyraźnego ograniczenia jej funkcji rozkurczowej. Ściany zbiornika o grubości 5 mm, wyraźnie wzmocnione po podaniu środka kontrastowego.
Artykuł jest dostępny na zasadzie dozwolonego użytku osobistego. Dalsze rozpowszechnianie (w tym umieszczanie w sieci) jest zabronione i stanowi poważne naruszenie przepisów prawa autorskiego oraz grozi sankcjami prawnymi.
60 © Evereth Publishing, 2016 FORUM ZAKAŻEŃ 2016;7(1)
potwierdzający, że najczęstszym czynnikiem etiologicznym IMI są grzyby pleśniowe z rodzaju Aspergillus, podobnie jak w przypadku przedstawionym w niniejszej pracy.
Szwedzkie dane epidemiologiczne Klingspor i wsp. po-twierdzają, że najczęstszym czynnikiem inwazyjnych zaka-żeń grzybiczych w badanej grupie 100 pacjentów hemato-onkologicznych były izolaty należące do rodzaju:
Aspergil-lus spp. (74,3%), a następnie Mucorales (13,9%) oraz Fu-sarium spp. (4,9%) [8]. Inne gatunki grzybów pleśniowych
stanowiły 6,9%. U 83,7% osób, u których zdiagnozowano IMI, zastosowano leczenie przeciwgrzybicze w monotera-pii, 9,6% chorych otrzymywało terapię skojarzoną, a 6,7% nie było leczonych. Ponad połowa pacjentów przyjmowa-ła w monoterapii worykonazol lub liposomalną formę am-foterycyny B, rzadziej echinokandyny, itrakonazol lub po-zakonazol. W przedstawionej analizie najczęstszym czyn-nikiem etiologicznym IA był gatunek Aspergillus
fumiga-tus (56 izolatów), drugim co do częstości był Aspergillus fla-vus (9 izolatów), a następnie: Aspergillus niger (3 izolaty), Aspergillus glaucus (jeden izolat) oraz Aspergillus nidulans
(jeden izolat). W powyższym badaniu u 12 pacjentów za-stosowano w leczeniu liposomalną postać amfoterycyny B, u 44 – worykonazol, u 8 – kaspofunginę, u 2 – posakona-zol i u 2 – itrakona– posakona-zol. Sześć osób nie było leczonych. Tera-pię skojarzoną worykonazolem i kaspofunginą zastosowano u 4 pacjentów, natomiast worykonazolem i amfoterycyną B – u jednego chorego.
W przypadku opisywanym w niniejszej pracy zastosowa-no terapię worykonazolem, a następnie terapię skojarzoną worykonazolem i kaspofunginą, co jest zgodne ze standar-dami światowymi; jednak w analizowanym przypadku le-czenie skojarzone okazało się nieskuteczne [9–11]. Do cał-kowitej remisji zmian grzybiczych doprowadziło użycie li-posomalnej amfoterycyny B. Ze względu na ciągle rosną-cą liczbę przypadków IMI u pacjentów z defektami syste-mu odpornościowego, decyzja o zastosowaniu terapii sko-jarzonej worykonazolem i kaspofunginą powinna być po-przedzona wnikliwą analizą i rozważeniem również innych opcji terapeutycznych.
Wczesne zastosowanie właściwego leczenia przeciwgrzy-biczego oraz szybka interwencja chirurgiczna zwiększają szanse przeżycia pacjentów z inwazyjną aspergilozą serca. Ze względu na niespecyficzne objawy kliniczne, dodatkowe badania – echokardiograficzne, histopatologiczne, mykolo-giczne i serolomykolo-giczne – mogą być pomocne we wcześniejszej prawidłowej diagnozie.
KONFLIKT INTERESÓW: nie zgłoszono.
PIŚMIENNICTWO
1. Dzierżanowska D. Profilaktyka, terapia wyprzedzająca i empiryczna inwazyj-nych zakażeń grzybiczych. Zakażenia 2008;2:54– 62.
2. Szmyd K, Wójcik D, Słociak M et al. Inwazyjna postać zakażenia Aspergillus u pacjentów po przeszczepie krwiotwórczych komórek macierzystych. Mik Lek 2004;11(3):217– 219.
3. Sulik-Tyszka B, Cieślik J, Swoboda-Kopeć E. Mykafungina – aktywność in vitro wobec szczepów Candida i Aspergillus. Mik Lek 2013;20(2):53– 56. 4. Neofytos D, Horn D, Anaissie E et al. Epidemiology and outcome of invasive
fungal infection in adult hematopoietic stem cell transplant recipients: ana-lysis of Multicenter Prospective Antifungal Therapy (PATH) Alliance registry. Clin Infect Dis 2009;48(3):265– 273.
5. Gil L, Kozłowska-Skrzypczak M, Mol A, Popławski D, Styczyński J, Komarnic-ki M. Increased risk for invasive aspergillosis in patients with lymphoprolife-rative diseases after autologous hematopoietic SCT. Bone Marrow Transplant 2009;43(2):121– 126.
6. Neofytos D, Lu K, Hatfield-Seung A et al. Epidemiology, outcomes, and risk factors of invasive fungal infections in adult patients with acute myeloge-nous leukemia after induction chemotherapy. Diagn Microbiol Infect Dis 2013;75(2):144– 149.
7. Abuzaid AA, Zaki M, Tarif H. Atypical early Aspergillus endocarditis post pro-sthetic mitral valve repair: a case report. Heart Views 2015;16(1):30– 33. 8. Klingspor L, Saaedi B, Ljungman P, Szakos A. Epidemiology and outcomes of
patients with invasive mould infections: a retrospective observational study from a single centre (2005– 2009). Mycoses 2015;58(8):470– 477.
9. Herbrecht R, Tissot F, Agrawal S et al. 2013-update of the ECIL guidelines for antifungal therapy in leukemia and HSCT patients (ECIL-5); http://www. kobe.fr/ecil/telechargements2013/ECIL5%20Antifungal%20Therapy.pdf 10. Walsh TJ, Anaissie EJ, Denning DW et al. Treatment of aspergillosis: clinical
practice guidelines of the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2008;46(3):327– 360.
11. Gilbert DN, Chambers HF, Eliopoulos GM et al. Przewodnik Terapii Przeciw-drobnoustrojowej Sanforda 2015 (red. wydania polskiego: Bulanda M, Drze-wiecki A, Heczko PB, Kochan P). Kohasso, Kraków, 2015.
Artykuł jest dostępny na zasadzie dozwolonego użytku osobistego. Dalsze rozpowszechnianie (w tym umieszczanie w sieci) jest zabronione i stanowi poważne naruszenie przepisów prawa autorskiego oraz grozi sankcjami prawnymi.