Artykuł przeglądowy Review
U ssaków poziom dojrzałości jądrowej i cytopla-zmatycznej gamety żeńskiej wpływa na jakość za-rodków, ich zdolność do implantacji i prawidłowego rozwoju. Matczyny mRNA przechowywany w formie nieaktywnej wykorzystywany jest jako matryca do syntezy białek niezbędnych podczas procesów doj-rzewania oocytów oraz wczesnej embriogenezy. Jego zawartość jest specyficzna gatunkowo i zależy od stadium rozwoju zarodka. Rozwój oocytów oraz na-bywanie przez nie kompetencji rozwojowej kształtuje się podczas folikulogenezy i zbiega z formowaniem pęcherzyków na powierzchni jajników. Uzyskanie
kompetencji rozwojowej odbywa się na drodze szeregu przemian komórkowych i molekularnych. Na jakość oocytów wpływają procesy dojrzewania jądrowego oraz istotne przemiany biochemiczne w cytoplazmie komórki, określane mianem dojrzewania cytoplazma-tycznego. Procesy te regulują zakończenie II podziału mejotycznego oocytu, zapłodnienie komórki jajowej i prawidłowy przedimplantacyjny rozwój zarodka (21, 24). Komórki jajowe o obniżonej jakości nie mogą dokończyć procesu dojrzewania cytoplazma-tycznego oraz są niezdolne do zapłodnienia. Jakość „matczynego” materiału genetycznego wywiera także wpływ na prawidłowy rozwój zarodka. Za regulację procesów dojrzewania i różnicowania gamet żeń-
Rola cytokin z rodziny TGF-β
w procesie folikulogenezy, oogenezy
oraz dojrzewaniu oocytów u ssaków*
)
MARTA RYBSKA, BARTOSZ KEMPISTY*, **, MONIKA ŚWIERCZEWSKA*, MAGDALENA WOŹNA, SYLWIA CIESIÓŁKA*, HANNA PIOTROWSKA***,
PAWEŁ ANTOSIK, DOROTA BUKOWSKA, KAROL JOPEK*, MAŁGORZATA BRUSKA**, MICHAŁ NOWICKI*, JĘDRZEJ M. JAŚKOWSKI
Instytut Weterynarii, Wydział Hodowli i Biologii Zwierząt, Uniwersytet Przyrodniczy w Poznaniu, ul. Wołyńska 35, 60-637 Poznań
*Katedra i Zakład Histologii i Embriologii, Wydział Lekarski II,
Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu, ul. Święcickiego 6, 60-781 Poznań **Katedra Anatomii, Wydział Lekarski II,
Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu, ul. Święcickiego 6, 60-781 Poznań ***Katedra i Zakład Toksykologii, Wydział Farmaceutyczny,
Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu, ul. Dojazd, 60-631 Poznań
Otrzymano 16.01.2014 Zaakceptowano 29.07.2014
Rybska M., Kempisty B., Świerczewska M., Woźna M., Ciesiółka S., Piotrowska H., Antosik P., Bukowska D., Jopek K., Bruska M., Nowicki M., Jaśkowski J. M.
Role cytokines of the TGF-β family in the process of folliculogenesis, oogenesis and oocyte maturation in mammals
Summary
The process of oocytes maturation in mammals is regulated by the expression of many types of cell-specific genes. Both nuclear and cytoplasmic maturation is based on activation of biochemical and metabolic pathways that lead to reaching the full maturation stage (MII) of oocytes. The most recent data indicates that the proteins belonging to transforming the growth factor beta (TGF-β) superfamily play an important role in the process of oocytes maturation, as well as of reaching full developmental capacity by these cells. Moreover, it has been clearly showed that the proteins belonging to TGF-β such as inhibins (INHA, INHB) and activins regulate both folliculo- and oogenesis by the stimulation and/or inhibition of several biochemical pathways.
In this review, the most recent knowledge about the role of proteins belonging to TGF-β superfamily in the regulation of folliculogenesis, oogenesis and oocytes maturation has been presented and discussed.
Keywords: cytokine, TGF-β, folliculogenesis, oogenesis, oocytes, pigs
*) Publikacja dofinansowana przez Ministerstwo Nauki i Szkolnictwa
skich odpowiada ekspresja specyficz-nych genów, m.in. integryn, genów kodujących białka osłonki przejrzystej (ZP1, ZP2, ZP3, ZP4), koneksyn (Cx37, Cx43, Cx45) oraz MATER i DNMT1 (1, 2, 31).
Funkcja pęcherzyka jajnikowego uzależniona jest także od znajdujące-go się w nim oocytu. Komórka jajowa syntetyzuje czynniki mające istotny wpływ na rozwój samego oocytu oraz formowanie i aktywność pęcherzyków jajnikowych. Komunikacja oocyt–ko-mórka somatyczna jest dwukierunkowa i istotna dla obu struktur. Wykazano, że rozwój oocytów zależy m.in. od cytokin należących do rodziny transformujących czynników wzrostu beta (TGF-β). Białka TGF-β regulują procesy wzrostu i doj-rzewania oocytów oraz pęcherzyków jajnikowych u ludzi i wielu gatunków zwierząt (23). Stosunkowo największą liczbę typów cytokin z rodziny TGF-β notowano w komórkach somatycznych pęcherzyków jajnikowych (ryc. 1). W komórkach tekalnych pęcherzyka
wykazano obecność TGF-β1, β2, β3, hormonu anty-mullerowskiego (AMH), inhibin A, B (INHA, INHB), natomiast w komórkach warstwy ziarnistej TGF-β1, białka morfogenetycznego kości (BMP), INHA, INHB i aktywiny. Jak dotąd stwierdzono, również w oocytach zachodzi ekspresja czynników GDF-9 i BMP-4,-6. Wydzielany przez gamety różnicujący czynnik wzrostu GDF-9 odpowiada za proliferację i dojrzewanie komó-rek ziarnistych w pęcherzykach jajnikowych (23-25).
Rola czynników wzrostu GDF-9 oraz BMP-15 w procesie dojrzewania oocytów
Badania zespołu Zhu i wsp. (42) potwierdzają zmia-ny w ekspresji czynnika wzrostu GDF-9 w oocytach świń podczas kolejnych etapów hodowli in vitro, a tym samym jego wpływ na proces dojrzewania oocytów. W gametach loszek wykazano wyższy poziom genu kodującego GDF-9 przed oraz po 6. i 24. godzinie ho-dowli w warunkach laboratoryjnych, jednak po zakoń-czeniu inkubacji (po 44 godzinach hodowli) poziom ekspresji ww. genu ulegał obniżeniu. W komórkach wieńca promienistego natomiast nie wykazano eks-presji badanego genu (42). Także Lee i wsp. (25) naj-wyższy poziom ekspresji GDF-9 notowali w oocytach przed hodowlą in vitro, ze stopniowym spadkiem po-ziomu transkryptu podczas trwania hodowli. Podobnie w przypadku oocytów myszy, wykazano zależność pomiędzy poziomem ekspresji GDF-9 a etapami roz-woju gamety żeńskiej (34). Pomiędzy 8. a 12. dniem hodowli w oocytach następował spadek liczby kopii transkryptu GDF-9 w porównaniu do jego poziomu w komórkach pozyskanych w warunkach in vivo.
W oocytach świń stwierdzono również synergistycz-ne oddziaływania białek GDF-9 i BMP-15. Wraz z wy-sokim poziomem ekspresji czynnika GDF-9 w dojrze-wających oocytach loszek (w 18. godzinie hodowli in
vitro) wykazano wzrost ekspresji BMP-15, co według
Li i wsp. (26) powiązane było z ekspansją komórek wieńca promienistego. Wykazano, że zarówno białka GDF-9, jak i BMP-15 składają się z propeptydów, które mogą ze sobą oddziaływać. Łączące się ze sobą peptydy tworzą homodimery (GDF-9/GDF-9; BMP- -15/BMP-15) oraz heterodimery (GDF-9/BMP-15) (26, 27). Wspólne reakcje obu białek wspomagają procesy dojrzewania oocytów i proliferację komórek warstwy ziarnistej otaczającej gametę (7, 34).
W celu identyfikacji genów z rodziny TGF-β, któ-rych produkty regulują oogenezę u ssaków, z powodze-niem stosowano technikę knock-out. Przeprowadzono także analizę oocytów pozyskanych z jajników samic z mutacją genów kodujących GDF-9 i BMP-15. U my-szy mutacje w receptorze genu c-kit (zlokalizowanym w błonie komórkowej) oraz w genie gdf-9 prowadzą do błędów w gametogenezie i niepłodności. Oocyty myszy z wyłączonym genem kodującym GDF-9(–/–) uzyskują prawidłowe rozmiary, przy jednocześnie zaburzonym podziale mejotycznym (31).
W przypadku samic z usuniętą sekwencją genu kodujacego BMP-15 także obserwowano zaburze-nia w aktywności jajników. U ssaków białko to jest produktem pojedynczego genu, zlokalizowanego na chromosomie X (7). Interesujące badania nad funkcją czynnika BMP-15 przeprowadzono na jajnikach owiec ras Inverdale i Hanna (6). U osobników
heterozygo-Ryc. 1. Wpływ wybranych czynników należących do rodziny białek TGF-β na rozwój pęcherzyków jajnikowych i oocytów ssaków
tycznych pod względem genu bmp-15 owulowało więcej komórek jajowych. Natomiast u homozygot stwierdzono niedorozwój jajników, a pęcherzyki jajni-kowe pozostawały w stadium pęcherzyka I rzędu (5). Chociaż oocyt kontynuował swój wzrost, to znajdują-ce się w pęcherzykach komórki ziarniste nie ulegały proliferacji. W konsekwencji pęcherzyki jajnikowe zawierały gamety o prawidłowej wielkości, otoczone jedynie pojedynczą warstwą komórek ziarnistych. Zmiany te prowadziły do zaburzenia procesów doj-rzewania cytoplazmatycznego oocytu i negatywnie wpływały na przebieg zapłodnienia (3). Natomiast u myszy w przypadku inaktywacji genu kodującego BMP-15 nie stwierdzono istotnych zmian o podłożu histologicznym. Jajniki myszy BMP-15 (–/–) nie wykazywały różnic morfologicznych w porównaniu do myszy BMP (+/+) i BMP (+/–), jednak owulowało z nich mniej komórek jajowych. W efekcie u myszy z mutacją w genie bmp nastąpiło obniżenie płodności. Ponadto u heterozygot BMP-15 (+/–) nie notowano oczekiwanej podwyższonej płodności, występującej u owiec BMP-15 (+/–) (39). Pomimo pewnych różnic międzygatunkowych nie ma wątpliwości, że produk-ty genów bmp-15 i gdf-9 wpływają na dojrzewanie cytoplazmatyczne oocytów, proliferację i ekspansję komórek ziarnistych w czasie dojrzewania oocytu oraz regulują proces folikulogenezy (16, 33).
Jest wysoce prawdopodobne, że białka GDF-9 i BMP-15 stymulują rozwój zarodków. U bydła do-danie egzogennych GDF-9 i BMP-15 do pożywki hodowlanej powodowało wzrost liczby blastocyst w hodowli z 41% (w przypadku kontroli) do 50% (po podaniu GDF-9), 58% (po podaniu BMP-15) i 55% (przy obu egzogennych białkach) (17). Oddziaływania te są jednak specyficzne gatunkowo. W przypadku za-rodków myszy ekspresję GDF-9 i BMP-15 wykazano we wczesnych etapach rozwoju zarodka, jedynie do stadium 8-komórkowego (41).
Sugeruje się, że po hodowli in vitro (IVM, in vitro maturation) następuje wzrost poziomu transkryptu GDF-9 w oocytach pochodzących z dużych i śred-nich pęcherzyków w porównaniu do pęcherzyków jajnikowych o małej średnicy. Przed hodowlą in vitro nie notowano zmian w poziomie mRNA GDF-9 w po-szczególnych grupach komórek. Odwrotną zależność wykazano w przypadku oocytów pozyskanych z ma-łych pęcherzyków jajnikowych. Liczba transkryptów w oocytach po IVM ulega obniżeniu w porównaniu do analogicznych komórek przed hodowlą in vitro (19). Niewykluczone więc, że poziom ekspresji genu kodującego GDF-9 może wpływać na regulację pro-cesów wzrostu i dojrzewania mejotycznego oocytów w pęcherzykach jajnikowych.
Wpływ cytokin TGF-β1, β2, β3 na proces folikulogenezy i oogenezy i dojrzewanie oocytów
Na proces folikulogenezy u ssaków wpływ wywie-rać mogą także cytokiny TGF-β1,2,3. Wszystkie trzy
izoformy zlokalizowano w komórkach ziarnistych pęcherzyków preantralnych i komórkach tekalnych pęcherzyków przedowulacyjnych (28). U ssaków TGF-β1,2,3 wpływają na proliferację i różnicowanie komórek ziarnistych i tekalnych. Indukują też ekspre-sję receptorów dla LH, prolaktyny, a w fazie lutealnej cyklu rujowego regulują ekspresję inhibin/aktywin A i B (23, 38). Dotąd niewiele jest doniesień na temat wpływu cytokin TGF-β1, β2, β3 na proces dojrzewania i owulacji oocytów. U myszy z wyłączonym TGF-β1 (–/–) obserwowano nieregularne ruje, obniżenie liczby owulujących komórek jajowych lub zaburzenie proce-su zapłodnienia. Mutacja w genie kodującymTGF-β1 nie wpływała na dojrzewanie mejotyczne oocytów, jednak po zapłodnieniu w 80% przypadków notowano zaburzenia w rozwoju zarodków i procesie implantacji. Dowiedziono, że mutacja TGF-β1 (–/–) wpływa na nie-prawidłowy proces dojrzewania cytoplazmatycznego oocytu. Miało to swoje konsekwencje we wczesnej embriogenezie (18).
Proces dojrzewania cytoplazmatycznego oocy-tów reguluje także ekspresja cytokiny TGF-β2 (35). Wykazano wyższy poziom transkryptów TGF-β2 w oocytach poddanych hodowli in vitro. Ponadto wraz ze wzrostem pęcherzyków jajnikowych w oocytach loszek dochodzi do zwiększenia liczby kopii mRNA tej cytokiny. Najwyższą ekspresję transkryptu TGF-β2 stwierdzono w gametach pozyskanych z dużych pęche-rzyków jajnikowych. Uzyskane wyniki potwierdzają udział cytokin TGF-β2 w procesie dojrzewania cyto-plazmatycznego oocytów loszek (dane niepublikowa-ne). Wielu autorów sugeruje, że komórki pozyskane z dużych pęcherzyków jajnikowych cechuje wyższa kompetencja rozwojowa i te komórki jajowe częściej ulegają zapłodnieniu w warunkach in vitro (9, 15, 29). Obserwowany wzrost ekspresji transkryptu TGF-β2 może charakteryzować oocyty o najlepszej jakości.
Podczas dojrzewania mejotycznego aktywność transkrypcyjna w oocytach może się gwałtownie obni-żyć (11). Analiza TGF-β1 wykazała spadek liczby kopii mRNA ww. genu podczas hodowli in vitro w porów-naniu do oocytów loszek nie poddawanych procedurze IVM. Na poziom ekspresji TGF-β1 nie wpływała wiel-kość pęcherzyków jajnikowych u loszek. Natomiast hodowla komórek w warunkach laboratoryjnych prowadziła do obniżenia aktywności transkrypcyjnej TGF-β1. W przypadku izoformy TGF-β3 nie wyka-zano istotnych różnic w poziomie mRNA w obrębie badanych grup oocytów, co sugeruje znikomy wpływ tej cytokiny na procesy wzrostu i dojrzewania oocytów świń (dane niepublikowane).
Niektórzy autorzy sugerują, że wraz z wiekiem obniża się ekspresja transformujących czynników wzrostu w komórkach jajnika (14). W płynie pęche-rzykowym pozyskanym od kobiet > 35. roku życia wykazano istotny spadek ekspresji cytokiny TGF-β1 w porównaniu do młodszych pacjentek. Także liczba owulowanych komórek jajowych ulega zmniejszeniu,
przy równoczesnym wzroście liczby komórek o nie-prawidłowej jakości. Zmiany te u kobiet powodują sięgające 50% obniżenie płodności (8).
Badania ekspresji inhibiny A oraz inhibiny B w oocytach ssaków
Na rozwój pęcherzyków jajnikowych oraz kom-petencje rozwojowe dojrzewających w nich oocytów wpływają także inne białka należące do nadrodziny TFG-β, takie jak inhibina oraz aktywina (36, 37). Białka te regulują proces proliferacji i różnicowania komórek warstwy ziarnistej oraz syntezę androge-nów w komórkach tekalnych pęcherzyka. Aktywina, stymulując ekspansję komórek ziarnistych, zapewnia odpowiednie środowisko do rozwoju gamety oraz uzyskanie kompetencji rozwojowych przez oocyty (37). Natomiast inhibina, działając jako antagonista aktywiny, hamuje proces dojrzewania oocytów (30). Zastosowanie egzogennej inhibiny A reguluje poziom estradiolu u zwierząt. Podana do hodowli komórek ziarnistych bydła inhibina A prowadziła do obniżenia sekrecji estradiolu (20). U owiec przeciwnie, wzrost sekrecji estradiolu następował pod wpływem inhibiny A, a spadek stężenia hormonu notowano dopiero po użyciu przeciwciała skierowanego przeciw inhibinie A (4).
Sugeruje się, że INHA i INHB mogą być genami kandydującymi, związanymi z procesami wzrostu i dojrzewania oocytów oraz pęcherzyków jajnikowych u świń. Wyższą liczbę kopii mRNA INHA odnotowuje się w oocytach (przed oraz po hodowli in vitro) pozy-skanych z dużych pęcherzyków jajnikowych w porów-naniu do komórek pobranych z małych pęcherzyków antralnych. W komórkach poddanych hodowli in vitro obserwuje się spadek aktywności transkrypcyjnej genu kodującego INHA w porównaniu do oocytów przed IVM. Dodatkowo w badanych grupach oocytów wyż-szą ekspresję białka INHA stwierdzono w komórkach pozyskanych z dużych pęcherzyków jajnikowych (22). Zmiany w ekspresji mRNA INHA i INHB mogą suge-rować udział obu czynników w procesie dojrzewania oocytów w warunkach in vitro. Wzrost ekspresji trans-kryptu INHB obserwowano w oocytach pozyskanych z dużych pęcherzyków. Sugeruje się zatem, iż inhb należy do genów markerowych, charakteryzujących komórki o najwyższej kompetencji rozwojowej. Natomiast w przypadku INHA wraz ze wzrostem pęcherzyków jajnikowych notowano wzrost ekspre-sji badanego genu w pozyskanych z nich oocytach. Ekspresja INHA w oocytach koreluje z fazą wzrostu pęcherzyków na jajniku u loszek.
Według Glister i wsp. (13), poziom ekspresji genu INHA stanowi marker wzrostu i dojrzałości pęche-rzyków jajnikowych u bydła. U krów stwierdzono ekspresję genu kodującego INHA na wszystkich etapach folikulogenezy. Wraz ze wzrostem poziomu FSH w dojrzewających pęcherzykach antralnych w pozyskanym płynie pęcherzykowym zwiększała
się także ekspresja transktyrptu INHA. Najwyższą liczbę kopii mRNA INHA notowano w komórkach ziarnistych pozyskanych z przedowulacyjnych pęche-rzyków jajnikowych w porównaniu do pęchepęche-rzyków dojrzewających. Sugeruje się, że wzrost i dojrzewanie pęcherzyków jajnikowych zależy nie tylko od poziomu gonadotropin, ale także od poziomu ekspresji trans-kryptu INHA. Białko to może stanowić miarodajny marker dojrzałości pęcherzyków jajnikowych (13, 22).
Do oceny zaburzeń aktywności jajników u kobiet stosuje się pomiar poziomu inhibiny. Jak wykazano, stężenie inhibiny B jest parametrem rezerwy jajniko-wej u kobiet, która określać może liczbę pęcherzyków jajnikowych i jakość zawartych w nich oocytów. U ko-biet w wieku 19-47 lat notowano dodatnią korelację pomiędzy stężeniem INHB w osoczu krwi a liczbą pęcherzyków antralnych w początkowej fazie cyklu płciowego. U kobiet starszych stwierdzano stopnio-we obniżenie stężenia INHB. Było to powiązane ze wzrostem poziomu FSH w surowicy krwi pacjentek (10). Poziom ekspresji INHB okazał się przydatnym parametrem w określaniu liczby pozyskanych oocytów. Wraz ze spadkiem poziomu tarnskrypcji mRNA INHB spada liczba owulowanych komórek jajowych i obniża się ich jakość (40).
Rola subkomórkowej dystrybucji cytokin z rodziny TGF-β w dojrzewaniu oocytów
Badania nad rozmieszczeniem w obrębie gamety żeńskiej cytokin z nadrodziny TGF-β przeprowadzano na oocytach bydlęcych (37). W niedojrzałych komór-kach jajowych wykazano wyższy poziom fluorescencji podjednostek α i β inhibiny (INH) oraz folistatyny w porównaniu do komórek poddanych dojrzewaniu
in vitro. Wzrost immunflourecscencji przeciwciał
anty-α inhibiny, anty-β inhibiny notowano również w zapłodnionych komórkach jajowych w porównaniu do niezapłodnionych oocytów.
W przypadku podjednostek α i βA, βB INH w oocy- tach trzody chlewnej przed i poddanych IVM stwier-dzono równomierne rozmieszczenie przeciwciał w ob-rębie cytoplazmy komórek. Ponadto obserwowano wysoki poziom fluorescencji w osłonce przejrzystej badanych oocytów. Taka lokalizacja podjednostek α, βA, βB inhibiny może wskazywać na udział tego białka w formowaniu struktur osłonki przejrzystej oocytu lub regulacji procesu zapłodnienia (dane nie-publikowalne).
W oocytach trzody chlewnej (przed i po dojrzewaniu w warunkach in vitro) inkubowanych z przeciwcia-łem anty-GDF-9 nie stwierdzano znaczących różnic w lokalizacji tego białka. Białko to było równomier-nie rozmieszczone na całym obszarze cytoplazmy w gametach pozyskanych z dużych pęcherzyków jajnikowych (o średnicy > 5 mm). Natomiast w oocy-tach pobieranych z pęcherzyków średnich (o średnicy 3-4 mm) i małych (o średnicy < 3 mm) białko GDF-9 zlokalizowane było głównie w obrębie błony
komór-kowej i osłonki przejrzystej. Uzyskane wyniki mogą świadczyć o zmianie lokalizacji białka GDF-9 podczas dojrzewania cytoplazmatycznego oocytów w poszcze-gólnych etapach folikulogenezy (dane niepublikowa-ne). Także u bydła w oocytach przed IVM wykazano peryferyjne rozłożenie GDF-9, natomiast po hodowli dochodziło do równomiernego rozmieszczenia białka w cytoplazmie komórek. Pomiędzy badanymi grupami oocytów nie obserwowano różnic w intensywności fluorescencji białka GDF-9 (12).
Badania nad lokalizacją białek z rodziny TGF-β przeprowadzono również na oocytach ludzkich, oce-niając rozmieszczenie receptorów TGFβR-I i TGFβR- -II oraz białka Smad 2/3 (32). W niedojrzałych oocy-tach inkubowanych z przeciwciałami anty-TGFβR-I i anty-TGFβR-II stwierdzano rozmieszczenie białek w pobliżu błony komórkowej, na obu biegunach ga-mety. Natomiast białko Smad 2/3 zlokalizowano na całym obszarze cytoplazmy komórki. Takie „biegu-nowe” rozłożenie receptorów TGFβR-I i TGFβR-II może być kluczowe dla rozwoju oocytów, wpływać na proces zapłodnienia i wczesne etapy rozwoju zarodka. Stwierdzona w badaniach specyficzna lokalizacja bia-łek z rodziny TGF-β wskazuje na ich udział w procesie formowania pęcherzyków jajnikowych i dojrzewania cytoplazmatycznego gamet (32).
Dotychczas uzyskane dane literaturowe przyczynia-ją się do poszerzenia wiedzy na temat molekularnych mechanizmów kontrolujących procesy dojrzewania cytoplazmatycznego i jądrowego oocytów ssaków. Prowadzone badania nad ekspresją cytokin z rodziny TGF-β potwierdzają sugestie o udziale tych czynników w regulacji przebiegu folikulogenezy czy procesów wzrostu i dojrzewania oocytów ssaków w warunkach
in vitro. Wysoki poziom ekspresji wytypowanych
mar-kerów molekularnych należących do rodziny TGF-β, tj. GDF-9, INHA, INHB, TGFβ2, może wskazywać na grupę oocytów o najwyższej kompetencji rozwojowej.
Piśmiennictwo
1. Antosik P., Kempisty B., Jackowska M., Bukowska D., Woźna M., Lianeri M.,
Brüssow K. P., Jaśkowski J. M.: Assessment of transcripts and protein contents
contributing to cell cycle control and gap junction connections in morpho-logically variable groups of porcine cumulus-oocyte complexes. Vet. Med. (Praha) 2010, 55, 512-521.
2. Antosik P., Kempisty B., Jackowska M., Woźna M., Bukowska D., Brüssow
K. P., Bryja A., Jaśkowski J. M.: Are the levels of Cdk4 and Cx43 proteins of
porcine oocytes associated with follicular size? Anim. Biol. 2011, 61, 211-224. 3. Braw-Tal R., McNatty K. P., Smith P., Heath D. A., Hudson N. L., Phillips D. J.,
McLeod B. J., Davis G. H.: Ovaries of ewes homozygous for the X-linked
Inverdale gene (FecXI) are devoid of secondary and tertiary follicles but contain many abnormal structures. Biol. Reprod. 1993, 49, 895-907. 4. Campbell B. K., Baird D. T.: Inhibin A is a follicle stimulating hormone-
-responsive marker of granulosa cell differentiation, which has both autocrine and paracrine actions in sheep. J. Endocrinol. 2001, 169, 333-345.
5. Davis G. H., McEwan J. C., Fennessy P. F., Dodds K. G., McNatty K. P.,
O W. S.: Infertility due to bilateral ovarian hypoplasia in sheep homozygous
(FecXI FecXI) for the Inverdale prolificacy gene located on the X chromosome. Biol. Reprod. 1992, 46, 636-640.
6. Dube J. L., Wang P., Elvin J., Lyons K. M., Celeste A. J., Matzuk M. M.: The bone morphogenetic protein 15 gene is X-linked and expressed in oocytes. Mol. Endocrinol. 1998, 12, 1809-1817.
7. Elvin J. A., Yan C., Matzuk M. M.: Oocyte-expressed TGF-beta superfamily members in female fertility. Mol. Cell. Endocrinol. 2000, 159, 1-5.
8. Evers J. L.: Female subfertility. Lancet 2002, 360, 151-159.
9. Feng W. G., Sui H. S., Han Z. B., Chang Z. L., Zhou P., Liu D. J., Bao S., Tan
J. H.: Effects of follicular atresia and size on the developmental competence of
bovine oocytes: a study using the well-in-drop culture system. Theriogenology 2007, 67, 1339-1350.
10. Ficicioglu C., Kutlu T., Demirbasoglu S., Mulayim B.: The role of inhibin B as a basal determinant of ovarian reserve. Gynecol. Endocrinol. 2003, 17, 287-293.
11. Fuente R. De La, Viveiros M., Burns K., Adashi E., Matzuk M., Eppig J.: Major chromatin remodeling in the germinal vesicle (GV) on mammalian oocytes is dispensable for global transcriptional silencing but required for centromeric heterochromatin function. Dev. Biol. 2004, 275, 447-458.
12. Glister C., Groome N. P., Knight P. G.: Bovine follicle development is as-sociated with divergent changes in activin-A, inhibin-A and follistatin and the relative abundance of different follistatin isoforms in follicular fluid. J. Endocrinol. 2006, 188, 215-225.
13. Glister C., Groome N. P., Knight P. G.: Oocyte-mediated suppression of fol-licle-stimulating hormone- and insulin-like growth factor-induced secretion of steroids and inhibin-related proteins by bovine granulosa cells in vitro: possible role of transforming growth factorα1. Biol. Reprod. 2003, 68, 758-765. 14. Han M., Park S. B., Park B. J.: Lower growth factor expression in follicular
fluid undergone in vitro fertilization. Clin. Exp. Reprod. Med. 2011, 38, 210- -215.
15. Humblot P., Holm P., Lonergan P., Wrenzycki C., Lequarre A. S., Joly C. G.,
Herrmann D., Lopes A., Rizos D., Niemann H., Callesen H.: Effect of stage
of follicular growth during superovulation on developmental competence of bovine oocytes. Teriogenology 2005, 63, 1149-1166.
16. Hunter M. G., Paradis F.: Intra-follicular regulatory mechanisms in the porcine ovary. Soc. Reprod. Fertil. Suppl. 2009, 66, 149-164.
17. Hussein T. S., Thompson J. G., Gilchrist R. B.: Oocyte-secreted factors enhance oocyte developmental competence. Dev. Biol. 2006, 296, 514-521. 18. Ingman W. V., McGrath L. M., Breed W. G., Musgrave I. F., Robker R. L.,
Robertson S. A.: The mechanistic basis for sexual dysfunction in male
trans-forming growth factor beta1 null mutant mice. J. Androl. 2010, 31, 95-107. 19. Jackowska M., Kempisty B., Woźna M., Piotrowska H., Antosik P., Zawie-
rucha P., Bukowska D., Nowicki M., Jaśkowski J. M., Brüssow K. P.:
Differential expression of GDF9, TGFB1, TGFB2 and TGFB3 in porcine oocytes isolated from different follicle size before and after culture in vitro, Acta Vet. Hung. 2013, 61, 99-115.
20. Jimenez-Krassel F., Winn M. E., Burns D., Ireland J. L., Ireland J. J.: Evidence for a negative intrafollicular role for inhibin in regulation of estradiol produc-tion by granulose cells. Endocrinology 2003, 144, 1876-1886.
21. Kempisty B., Antosik P., Bukowska D., Jackowska M., Lianeri M., Jaśkowski
J. M., Jagodziński P. P.: Analysis of selected transcript levels in porcine
spermatozoa, oocytes, zygotes and two-cell stage embryos. Reprod. Fertil. Dev. 2008, 20, 513-518.
22. Kempisty B., Piotrowska H., Rybska M., Woźna M., Antosik P., Bukowska D.,
Zawierucha P., Ciesiółka S., Jaśkowski J. M., Nowicki M., Brüssow K. P., Zabel M.: Expression of INHβA and INHβB proteins in porcine oocytes
cultured in vitro is dependent on the follicle size. Zygote 2013, oct. 18:1-7. 23. Knight P. G., Glister C.: TGF-b superfamily members and ovarian follicle
development. Review. Reproduction 2006, 132, 191-206.
24. Krisher R. L.: The effect of oocyte quality on development. Review. J Anim. Sci. E-Suppl. 2004, 82, 14-23.
25. Lee G. S., Kim H. S., Hwang W. S., Hyun S. H.: Characterization of porcine growth differentiation factor-9 and its expression in oocyte maturation. Mol. Reprod. Dev. 2008, 75, 707-714.
26. Li H. K., Kuo T. Y., Yang H. S., Chen L. R., Li S. S., Huang H. W.: Differential gene expression of bone morphogenetic protein 15 and growth differentiation factor 9 during in vitro maturation of porcine oocytes and early embryos. Anim. Reprod. Sci. 2008, 103, 312-322.
27. Liao W. X., Moore R. K., Otsuka F., Shimasaki S.: Effect of intracellular in-teractions on the processing and secretion of bone morphogenetic protein-15 (BMP-15) and growth and differentiation factor-9. Implication of the aberrant ovarian phenotype of BMP-15 mutant sheep. J. Biol. Chem. 2003, 278, 3713- -3719.
28. Montgomery G. W., Galloway S. M., Davis G. H., McNatty K. P.: Genes controlling ovulation rate in sheep. Reproduction 2001, 121, 843-852. 29. Mourot M., Dufort I., Gravel C., Algriany O., Dieleman S., Sirard M. A.:
The influence of follicle size, FSH enriched maturation medium, and early cleavage on bovine oocyte maternal mRNA levels. Mol. Reprod. Dev. 2006, 73, 1367-1379.
30. O W. S., Robertson D. M., de Kretser D. M.: Inhibin as an oocytes meiotic inhibitor. Mol. Cell. Endocrinol. 1989, 62, 307-311.
31. Opiela J., Kątska-Książkiewicz L.: Charakterystyka zdolności rozwojowej oocytów ssaków w aspekcie zapłodnienia i rozwoju zarodkowego. II.
Regulacja dojrzałości cytoplazmatycznej i genomowej. Biotechnologia 2005, 2, 151-162.
32. Osterlund C., Fried G.: TGFβ receptor types I and II and the substrate proteins Smad 2 and 3 are present in human oocytes. Mol. Hum. Reprod. 2000, 6, 498-503.
33. Paradis F., Novak S., Murdoch G. K., Dyck M. K., Dixon W. T., Foxcroft G. R.: Temporal regulation of BMP2, BMP6, BMP15, GDF-9, BMPR1A, BMPR1B, BMPR2 and TGFBR1 mRNA expression in the oocyte, granulosa and theca cells of developing preovulatory follicles in the pig. Reproduction 2009, 138, 115-129.
34. Peng Y. H., Zhuang G. L., Zhou C. Q.: Growth differentiation factor-9 gene expression in in vitro cultured oocytes in mice. Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao 2006, 26, 1341-1345.
35. Piotrowska H., Kempisty B., Sosińska P., Ciesiółka S., Bukowska D., Antosik P.,
Rybska M., Brüssow K. P., Nowicki M., Zabel M.: The role of TGF superfamily
gene expression in the regulation of folliculogenesis and oogenesis in mam-mals: a review. Vet. Med. (Praha) 2013, 58, 505-515.
36. Roberts V. J., Barth S., el-Roeiy A., Yen S. S.: Expression of inhibin/activin subunits and follistatin messenger ribonucleic acids and proteins in ovarian follicles and the corpus luteum during the human menstrual cycle. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1993, 77, 1402-1410.
37. Silva C. C., Groome N. P., Knight P. G.: Immunohistochemical localization of inhibin/activina, bA and bB Subunits and follistatinin bovine oocytes during in vitro maturation and fertilization. Reproduction 2003, 125, 33-42. 38. Steffl M., Schweiger M., Amselgruber W. M.: Expression of transforming
growth factor-beta3 (TGF-beta3) in the porcine ovary during the oestrus cycle. Histol. Histopathol. 2008, 23, 665-671.
39. Su Y. Q., Wu X., O’Brien M. J., Pendola F. L., Denegre J. N., Matzuk M. M.,
Eppig J. J.: Synergistic roles of BMP15 and GDF-9 in the development and
function of the oocyte-cumulus cell complex in mice: genetic evidence for an oocyte-granulosa cell regulatory loop. Dev. Biol. 2004, 276, 64-73. 40. Tinkanen H., Bläuer M., Laippala P., Tuohimaa P., Kujansuu E.: Correlation
between serum inhibin B and other indicators of the ovarian function. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2001, 94, 109-113.
41. Zeng F., Schultz R. M.: Gene expression in mouse oocytes and preimplantation embryos: use of suppression subtractive hybridization to identify oocyte- and embryo-specific genes. Biol. Reprod. 2003, 68, 31-39.
42. Zhu G., Guo B., Pan D., Mu Y., Feng S.: Expression of bone morphogenetic proteins and receptors in porcine cumulus–oocytes complexes during in vitro maturation. Anim. Reprod. Sci. 2008, 104, 275-283.
Autor korespondencyjny: dr Bartosz Kempisty, ul. Święcickiego 6, 60-781 Poznań; e-mail: etok@op.pl
