Medycyna Weterynaryjna - Summary Med. Weter. 69 (6), 333-340, 2013

Med. Weter. 2013, 69 (6) 333

Artyku³ przegl¹dowy Review

Propozycjê terminu miejsca immunologicznie uprzywilejowanego (immune privilege) w narz¹dach przedstawi³ jako pierwszy laureat Nagrody Nobla – Peter Medawar, który opisa³ warunki tolerancji przez organizm biorcy homologicznego przeszczepu skóry do mózgu oraz przedniej komory oka (27). Do narz¹-dów tych zalicza siê: oœrodkowy uk³ad nerwowy (OUN), przedni¹ komorê oka (aktualnie z wy³¹cze-niem rogówki), ciê¿arn¹ macicê, j¹dro, w¹trobê oraz tzw. torbê policzkow¹ u chomika, przy czym w trzech pierwszych narz¹dach odmienny przebieg reakcji za-palnej jest szczególnie silnie wyra¿ony (4, 37). Wœród tkanek wymienia siê tkankê chrzêstn¹ szklist¹. Zale¿-nie od przyjêtych kryteriów listê tych narz¹dów mo¿na oczywiœcie poszerzyæ o kolejne miejsca w organizmie, w których na przyk³ad wyraŸny wp³yw czynników hamuj¹cych znacz¹co zmienia przebieg reakcji zapal-nej. Wed³ug Niederkorna (37) immunologiczne uprzy-wilejowanie mo¿na zdefiniowaæ jako proces regulo-wanej adaptacji, w której dochodzi do wyciszenia tej czêœci odpowiedzi immunologicznej, która nara¿a³a-by na uszkodzenie „niewinnych œwiadków”, jakimi s¹

tkanki o ograniczonych mo¿liwoœciach regeneracji przylegaj¹ce do tych, objêtych procesem zapalnym. Zahamowanie reakcji organizmu dotyczy swoistej od-pornoœci nabytej, a wiêc przebiegaj¹cej z udzia³em limfocytów, podczas gdy odpornoœæ wrodzona, wyra-¿ona tutaj g³ównie poprzez chemotaksjê i aktywacjê makrofagów, nie ulega wyraŸnej zmianie. Ten kom-promis ma prawdopodobnie chroniæ narz¹dy przed immunologicznie stymulowanym stanem zapalnym (44). Jednoczeœnie nale¿y zaznaczyæ, ¿e narz¹dów immunologicznie uprzywilejowanych nie mo¿na trak-towaæ jako miejsc odseparowanych od si³ obronnych ustroju, gdy¿ zachodzi w nich reakcja zapalna, która jednak podlega odmiennej regulacji ni¿ w pozosta³ych miejscach organizmu. Wykazano na przyk³ad, ¿e lim-focyty T aktywowane poza OUN potrafi¹ wykrywaæ antygeny zlokalizowane w jego obrêbie (46). Z kolei obce tkanki przeszczepione do OUN s¹ tolerowane przez uk³ad immunologiczny gospodarza, jednak wkrótce po przeszczepieniu takiego samego typu tkanki pod skórê dochodzi do odrzucenia transplantu w mózgu (27).

Przebieg procesu zapalnego w narz¹dach

immunologicznie uprzywilejowanych

JANUSZ A. MADEJ, JAN PAWE£ MADEJ*, MA£GORZATA KANDEFER-GOLA Zak³ad Patomorfologii i Weterynarii S¹dowej, Katedra Patologii, Wydzia³ Medycyny Weterynaryjnej,

Uniwersytet Przyrodniczy we Wroc³awiu, ul. Norwida 31, 50-375 Wroc³aw

*Zak³ad Histologii i Embriologii, Katedra Biostruktury i Fizjologii Zwierz¹t, Wydzia³ Medycyny Weterynaryjnej, Uniwersytet Przyrodniczy we Wroc³awiu, ul. Norwida 25/27, 50-375 Wroc³aw

Madej J. A., Madej J. P., Kandefer-Gola M. Inflammatory process in immune-privileged organs

Summary

Organs in which inflammation goes by different rules through protecting them against damage are called immunologically privileged. These include the central nervous system, the front chamber of the eye (excluding the cornea), the liver, the kernel, the pregnant uterus, hamster cheek pouches and hyaline cartilage. The brain immunological privilege is due to fact that it has no lymphatic vessels and contains a small number of T-lymphocytes and macrophages, while a blood-brain barrier is present. In the brain, there is a long-term graft survival of allo-and xenografts, such as the adrenal medulla tissue or fetal tissue allografts. The anterior chamber of the eye is also an immunologically privileged area, which is often a convenient place for grafts of experimental tumors in animals. Inside the testes tolerance of autoantigens present in the germ cells is attained, which is maintained by the presence of incomplete barriers limiting access to reproductive cell antigens of immune cells and antibodies. In other parts of the body such a response to an antigen is not found, which makes these organs very interesting from the point of view of pathogenesis and immunity.

Ekstrawazacja leukocytów w narz¹dach immunologicznie uprzywilejowanych

Przechodzenie komórek z ³o¿yska naczyniowego do narz¹dów immunologicznie uprzywilejowanych odbywa siê wed³ug ogólnie przyjêtego schematu, jednak regu-lacja tego procesu oraz zakres cz¹steczek powierzch-niowych bior¹cych w nim udzia³ œwiadcz¹ o nietypowym jego przebiegu. G³ówn¹ populacj¹ swoistych komórek przekraczaj¹c¹ barierê krew–mózg s¹ aktywowane lim-focyty T oraz kr¹¿¹ce w ma³ej iloœci limlim-focyty pamiêci (34). Ponadto w przebiegu niektórych chorób autoim-munologicznych, jak np. stwardnieniu rozsianym, mo¿e dochodziæ w mózgu do bezpoœredniej aktywacji nawet dziewiczych limfocytów T (31). Leukocyty opuszczaj¹ naczynia krwionoœne dziêki wielostopniowej kaskadzie adhezyjnej, naprowadzane na cel dziêki interakcjom molekularnym miêdzy nimi a œródb³onkiem (ryc. 1). Obserwuje siê zatem: zjawisko „toczenia” siê leukocy-tów po œródb³onku przy udziale selektyn i ich ligan-dów, które ma na celu zwolnienie ich prêdkoœci prze-p³ywu w naczyniu, aktywacjê wywo³an¹ obecnoœci¹ cytokin, œcis³¹ adhezjê determinowan¹ zmian¹ konfor-macji integryn oraz diapedezê do tkanek. Etap toczenia siê zale¿ny jest g³ównie od interakcji pomiêdzy

znaj-duj¹c¹ siê na powierzchni œródb³onka selektyn¹ P (p³yt-kow¹) oraz PSGL-1 (P-selectin glycoprotein ligand – glikoproteinowy ligand selektyny P) obecnym na lim-focycie. Nastêpnie dochodzi do po³¹czenia chemokin CCL2 i CCL5 wydzielanych przez astrocyty, komórki mikrogleju lub komórki œródb³onka z ich receptorami obecnymi na powierzchni limfocytów. Ta interakcja pro-wadzi do aktywacji komórki i zmiany konformacji in-tegryn á4â1 i prawdopodobnie LFA-1. Skutkiem tej zmiany jest œcis³a adhezja limfocytu do œródb³onka dziêki po³¹czeniu integryny á4â1 z VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule – cz¹steczka adhezji komórko-wej naczyñ). Przypuszcza siê, ¿e cz¹steczka ICAM-1 równie¿ mo¿e braæ udzia³ przy przechodzeniu limfo-cytów T, gdy¿ jej poziom gwa³townie wzrasta w prze-biegu doœwiadczalnego zapaleniu mózgu (EAE – expe-rimental autoimmune encephalomyelitis) oraz stward-nieniu rozsianym (MS – multiple sclerosis) (13, 29). Limfocyty T przechodz¹ pomiêdzy komórkami œród-b³onka, trafiaj¹c do przestrzeni oko³onaczyniowej roz-ci¹gaj¹cej siê pomiêdzy b³onami podstawnymi endo-telium i mi¹¿szu narz¹du. Tu znajduj¹ siê makrofagi i komórki dendrytyczne (DCs – dendritic cells), które po kontakcie z limfocytami T prowadz¹ do stymulacji

Ryc. 1. Porównanie sposobu wychodzenia limfocytu z ³o¿yska naczyniowego w narz¹dzie immunologicznie uprzywilejowa-nym (na przyk³adzie bariery krew–mózg) – A z inuprzywilejowa-nym typowym narz¹dem – B (opis pozosta³ych struktur jak w „A”) (wg 28, zmodyfikowany)

Med. Weter. 2013, 69 (6) 335 tych ostatnich. W kolejnym etapie restymulowane

lim-focyty T przekraczaj¹ b³onê glejow¹ graniczn¹ zbudo-wan¹ z wypustek astrocytów i b³ony podstawnej. Ca³y ten proces jest na bie¿¹co regulowany poprzez panel czynników chemotaktycznych wydzielanych przez ko-mórki znajduj¹ce siê stale w tkance mózgowej, jak astro-cyty czy komórki mikrogleju, jak równie¿ poprzez na-p³ywowe leukocyty.

Mózg

Klasyczne spojrzenie zak³ada, ¿e mózg stanowi na-rz¹d immunologicznie uprzywilejowany ze wzglêdu na brak naczyñ limfatycznych, wystêpowanie ma³ej liczby limfocytów T i makrofagów oraz wskutek obecnoœci bariery krew–mózg (38). Badania ostatnich lat dowo-dz¹ jednak, ¿e na terenie mózgu mo¿e dochodziæ do reakcji immunologicznej, której skutkiem jest uszko-dzenie komórek, co obserwowano w przebiegu choroby Alzheimera (AD – Alzheimer’s disease) oraz choroby Parkinsona (PD – Parkinson’s disease). Najwiêksze zagro¿enie niesie ze sob¹ uszkodzenie neuronów bêd¹-cych komórkami pomitotycznymi. Reakcje immunolo-giczne w mózgu zachodz¹ bez udzia³u obwodowego uk³adu immunologicznego, którego aktywacja przeja-wia³aby siê produkcj¹ przeciwcia³ oraz aktywacj¹ lim-focytów T, natomiast przy pomocy mediatorów zapal-nych wytwarzazapal-nych lokalnie przez neurony i komórki glejowe, w tym w sposób szczególny przez komórki mikrogleju (30). W komórkach mózgu, a zw³aszcza na powierzchni neuronów, spotyka siê nisk¹ ekspresjê antygenów MHC (major histocombatibility complex – g³ówny uk³ad zgodnoœci tkankowej) klasy I, co w przy-padku infekcji wirusowej chroni je przed liz¹ ze strony cytotoksycznych limfocytów T (CTL – T cytotoxic lymphocyte) (37, 43). W warunkach fizjologicznych nie jest zatem inicjowana w mózgu swoista odpowiedŸ im-munologiczna i ograniczone jest kr¹¿enie limfocytów spoczynkowych, a nadzór immunologiczny sprowadza siê do przestrzeni oko³onaczyniowej i podpajêczynów-kowej (39). Komórki T CD4+ _{nie mog¹ rozpoznawaæ} antygenu w formie rozpuszczonej, a jedynie w kontek-œcie kompleksu MHC klasy II, jaki zlokalizowany jest w b³onie komórkowej komórki prezentuj¹cej antygen komórkom APC (antigen presenting cells). Wykazano, ¿e astrocyty bezpoœrednio hamuj¹ aktywnoœæ limfocy-tów Th in situ, indukuj¹c ekspresjê CTLA-4 (cytotoxic T lymphocyte antygen – antygen cytotoksycznych lim-focytów T). CTLA-4 wi¹¿e siê silniej z cz¹steczkami kostymuluj¹cymi CD80 i CD86 na APC ni¿ CD28 – g³ówna cz¹steczka kostymuluj¹ca na powierzchni lim-focytów T, co hamuje odpowiedŸ tych ostatnich. Na przyk³ad bakteryjne zapalenie opon mózgowych mo¿e daæ paradoksalnie silniejsze uszkodzenie tkanek ni¿ drobnoustroje, z którymi organizm walczy. Nale¿y tak-¿e dodaæ, tak-¿e szczególnej ochronie poddane s¹ neurony, w których nie zachodzi ekspresja bia³ek kompleksu MHC klasy I. Ponadto komórki te produkuj¹ neurotro-finy hamuj¹ce ekspresjê MHC klasy II na powierzchni

s¹siaduj¹cych z nimi komórek mikrogleju, a tak¿e na astrocytach (28, 32, 46).

W mózgu istniej¹ trzy tzw. bariery, tj. bariera krew– mózg, krew–p³yn mózgowo-rdzeniowy i mózg–p³yn mózgowo-rdzeniowy, bêd¹ce selektywn¹ zapor¹ m.in. dla komórek uk³adu odpornoœciowego. Naczynia w³oso-wate mózgu s¹ bardzo szczelne, tj. komórki œródb³onka le¿¹ce na b³onie podstawnej œciœle przylegaj¹ do siebie i nie maj¹ porów, z wyj¹tkiem tzw. oko³okomorowych narz¹dów naczyniowych – CVO (circumventricular organs) – zwanych narz¹dem naczyniowym blaszki koñcowej – (organum vasculosum laminae terminalis) – do których zalicza siê: œcianê komory III, podwzgó-rze, lejek, guz popielaty oraz okolicê pod dnem komo-ry IV (12, 40). Narz¹dy te stanowi¹ barierê krew–p³yn mózgowo-rdzeniowy, a ich naczynia w³osowate maj¹ fenestracje (okienka) przepuszczalne dla zwi¹zków roz-puszczalnych w wodzie (37). Drug¹ warstwê bariery krew–mózg stanowi b³ona glejowa graniczna zbudo-wana z b³ony podstawnej przylegaj¹cej do wypustek astrocytów. Bariery te mog¹ ulec jednak uszkodzeniu, np. w przypadku mechanicznego urazu mózgu, kiedy dochodzi do bezpoœredniego uszkodzenia komórek œródb³onka naczyniowego czy rozszczelnienia z³¹cz miêdzykomórkowych i przenikania neutrofilów i ma-krofagów do tkanki nerwowej. Wymienione komórki uwalniaj¹ mediatory prozapalne, reaktywne formy tlenu i tlenek azotu (NO) (7). Produkowane cytokiny (TNF – tumor necrosis factor – czynnik martwicy nowotwo-rów, interleukiny 1 i 6 (IL-1, IL-6), chemokiny oraz metaloproteinazy (MMP-2 i MMP-9) dzia³aj¹ wtórnie synergistycznie na komórki œródb³onka (48). Towa-rzyszy temu wzrost poziomu jonów Ca2+ _– samonapê-dzaj¹cy siê proces poprzez aktywacjê syntazy nNOS-1 (neuronal nitric oxide synthase 1 – neuronalna syntazy tlenku azotu – 1) (4). Powstaj¹ce wówczas nadtlenki uszkadzaj¹ DNA, prowadz¹c do apopotozy neuronów mózgu. Wzrost poziomu jonów wapnia mo¿e byæ tak¿e nastêpstwem wzmo¿onej ekspresji receptorów NMDAR (N-methyl-D-aspartic acid receptor – recep-torów dla glutaminianu). Wapñ z kolei mo¿e nadmier-nie aktywowaæ takie enzymy, jak kinazy bia³kowe, pro-teazy i endonukleazy, co przyczynia siê do degradacji bia³ek cytoszkieletu, bia³ek regulatorowych oraz kwa-sów nukleinowych. Towarzysz¹ce temu zjawisku nie-dotlenienie, niedokrwienie oraz wzrost iloœci wolnych rodników powoduje, ¿e bia³ka buduj¹ce z³¹cza œcis³e ulegaj¹ fosforylacji, rozszczelnieniu i przepuszczaj¹ komórki zapalne (3). Ponadto wspomniane wczeœniej metaloproteinazy s¹ odpowiedzialne za rozszczelnie-nie b³ony granicznej, co dodatkowo u³atwia przecho-dzenie komórek zapalnych. Neurony gin¹, a nastêpnie ulegaj¹ fagocytozie przez mikroglej wydzielaj¹cy cyto-kiny, a tak¿e mobilizuj¹cy makrofagi i limfocyty.

W patogenezie reakcji zapalnej na terenie mózgu bie-rze równie¿ udzia³ uk³ad dope³niacza. W pbie-rzebiegu PD wykazano wzrost poziomu bia³ka C reaktywnego (CRP – C-reactive protein) u³atwiaj¹cego wi¹zanie

sk³ado-wych dope³niacza oraz bia³ek kompleksu atakuj¹cego b³onê w cia³kach Lewiego oraz oligodendrocytach w substancji czarnej mózgu (30, 51). Wy³ania siê kon-cepcja sugeruj¹ca postêpowanie przeciwzapalne dla wyd³u¿enia okresu pojawiania siê objawów PD i AD oraz zwolnienia progresji tych chorób (8).

Komórki mikrogleju s¹ najwa¿niejszymi komórkami odpornoœci wrodzonej w OUN i pochodz¹ z komórek hematopoetycznych szpiku kostnego. Podobnie jak makrofagi obwodowe, w zale¿noœci od lokalnych czyn-ników aktywuj¹cych, mog¹ przyjmowaæ zró¿nicowane fenotypy o odmiennym repertuarze cz¹steczek powierz-chniowych oraz funkcji (9). Na przyk³ad lipopolisacha-ryd (LPS) lub interferon gamma (IFN-ã) indukuj¹ po-wstanie „klasycznego” fenotypu (M1) produkuj¹cego du¿e iloœci cytokin prozapalnych i reaktywnych form tlenu oraz o wzmo¿onej aktywnoœci fagocytarnej. Ten fenotyp stanowi¹cy istotn¹ i skuteczn¹ formê obrony organizmu mo¿e jednoczeœnie powodowaæ uszkodze-nia zdrowych komórek i tkanek. Natomiast aktywacja komórek mikrogleju w obecnoœci cytokin przeciwza-palnych powoduje powstanie fenotypu „alternatywne-go” (M2a) pod wp³ywem IL-4 lub „nieaktywne„alternatywne-go” (M2c) pod wp³ywem IL-10. Oba fenotypy M2 obni¿a-j¹ poziom cytokin wydzielanych przez M1 oraz innych czynników prozapalnych. Uwa¿a siê równie¿, ¿e bior¹ one udzia³ w procesach naprawczych, takich jak angio-geneza czy przebudowa macierzy pozakomórkowej (22). Zauwa¿ono tak¿e, ¿e aktywacja komórek mikro-gleju przez sk³adniki dope³niacza lub chromograninê A prowadzi do wydzielania du¿ych iloœci anionów po-nadtlenkowych oraz innych czynników mog¹cych dzia-³aæ neurotoksycznie, co wykazano w stosunku do ko-mórek dopaminergicznych w badaniach in vitro (23).

Aktywowane komórki mikrogleju wydzielaj¹ szereg cytokin i chemokin, takich jak: CXCL10, CCL1, CCL2 i CCL5, które chemotaktycznie przyci¹gaj¹ limfocyty T, makrofagi i DCs. Podczas uszkodzenia bariery krew– mózg wypustki komórek mikrogleju wykazuj¹ zdolnoœæ tworzenia skupisk os³aniaj¹cych miejsce uszkodzenia. Ponadto wykazuj¹ ekspresjê cz¹steczek MHC klasy II oraz cz¹steczek kostymuluj¹cych, takich jak CD40 i/lub cytokin (IL-12, IL-23) wp³ywaj¹cych na funkcje efektorowe limfocytów T. Zauwa¿ono równie¿, ¿e w autoimmunologicznym zapaleniu nerwów mikroglej aktywuje limfocyty CD4+ _{nie tylko w strefie} oko³ona-czyniowej, ale tak¿e w samej substancji nerwowej. W zwi¹zku z tym, ¿e nawet podczas pe³nej aktywacji poziom ekspresji MHC klasy II i cz¹steczek kostymu-luj¹cych jest ni¿szy ni¿ w przypadku DCs, wydaje siê, ¿e komórki mikrogleju nie graj¹ g³ównej roli podczas rekrutacji limfocytów na terenie OUN, lecz raczej mo-dyfikuj¹ i ukierunkowuj¹ odpowiedŸ z udzia³em ko-mórek T (5). Ostatnio wykazano, ¿e komórki mikro-gleju wykazuj¹ dzia³anie ochronne w stosunku do neu-ronów, bior¹c udzia³ w fagocytozie martwych i ¿ywych neutrofili, np. podczas reakcji zapalnej wywo³anej niedokrwieniem (36). W nastêpnym etapie aktywacji

ulegaj¹ astrocyty, które mno¿¹c siê, wydzielaj¹ NGF (nerve growth factor – czynnik wzrostu nerwów), czyli neurotrofinê oraz FGF (fibroblast growth factor – czyn-nik wzrostu fibroblastów). Astrocyty wype³niaj¹ ubytki po zniszczonych neuronach, czemu sprzyja dodatkowo angiogenne dzia³anie NO i inhibicja adhezji leukocy-tów w uszkodzonej tkance (1, 49). Komórki te mog¹ ponadto ulec rozci¹gniêciu i „powlekaæ” miejsca uszko-dzone w naczyniach krwionoœnych. Tym samym, po-dobnie jak oko³onaczyniowe komórki APC, s¹ stra¿ni-kami bariery krew–mózg. Przypuszcza siê tak¿e, ¿e makrofagi i komórki dendrytyczne opon mózgowych i splotu naczyniówkowego mog¹ wychwytywaæ anty-geny obecne w p³ynie mózgowo-rdzeniowym i migrowaæ do okolicznych wêz³ów ch³onnych, gdzie dochodzi do aktywacji swoistych limfocytów T (34). Podobnie lim-focyty osi¹gaj¹ OUN poprzez ma³e zaw³oœniczkowe naczynia mi¹¿szu, opon mózgowych oraz splotu naczy-niówkowego (33, 38). Wnikanie tych komórek, jak ju¿ wspomniano, uwarunkowane jest ich aktywacj¹, co w mózgu nie jest zjawiskiem czêstym w porównaniu z limfocytami w przewodzie pokarmowym czy skórze. Innymi komórkami bêd¹cymi niejako stra¿nikami bariery krew–mózg s¹ oko³onaczyniowe APC okreœla-ne równie¿ jako oko³onaczyniowe makrofagi lub oko-³onaczyniowy mikroglej i lokalizuj¹ siê w przestrze-niach oko³onaczyniowych ma³ych i œrednich naczyñ w obrêbie OUN (4). Wykazuj¹ one zdolnoœæ fagocytozy oraz wykrywania uszkodzonych neuronów i pojawia-j¹cych siê w ich okolicy patogenów. Stanowi¹ grupê komórek ulegaj¹cych sta³ej repopulacji ze szpiku kost-nego i du¿o skuteczniej ni¿ komórki mikrogleju pre-zentuj¹ antygen limfocytom T. Ponadto, dzia³aj¹c che-motaktycznie, powoduj¹ przechodzenie limfocytów T CD4+ _{przez barierê krew–mózg oraz u³atwiaj¹ wejœcie} stymulowanych limfocytów T w g³¹b mi¹¿szu narz¹-du, a tak¿e nie opuszczaj¹ OUN w celu prezentacji anty-genu w obwodowych narz¹dach limfatycznych (19). Pojawienie siê poza barier¹ krew–mózg limfocytów B jest procesem znacznie mniej poznanym ni¿ migracja limfocytów T. Stwierdzono jednak, ¿e w przebiegu pro-cesu zapalnego ma miejsce przechodzenie antygenowo--specyficznych limfocytów B do tkanki mózgowej, ich klonalna ekspansja, ró¿nicowanie w kierunku komó-rek plazmatycznych i produkcja przeciwcia³ (19).

W doœwiadczalnym zapaleniu mózgu u szczurów zauwa¿ono, ¿e selektyna E (endotelialna) i selektyna P (p³ytkowa) s¹ zaanga¿owane w „toczeniu” siê limfocy-tów w œwietle naczynia krwionoœnego, ale ich zabloko-wanie nie wp³ywa modeluj¹co na przebieg zapalenia. Pewne znaczenie w zapaleniu odgrywaj¹ tak¿e obecne na powierzchni œródb³onka bariery krew–mózg teczki ICAM-1 (intracelluar adhesion molecule – cz¹s-teczki adhezji miêdzykomórkowej) oraz receptory CCL2, CCL4 i CCL5 dla chemokin wytwarzanych w przynale¿nym wêŸle ch³onnym. Stwierdzono rów-nie¿, ¿e komórki bariery krew–mózg s¹ zdolne do prze-noszenia pozakomórkowych chemokin wydzielanych

Med. Weter. 2013, 69 (6) 337 przez s¹siaduj¹ce z nimi astrocyty czy

komórki zapalne. Jedn¹ z takich chemo-kin jest wydzielana przez astrocyty CCL2 stymuluj¹ca przechodzenie lim-focytów T (48).

W procesach zapalnych roœnie tak¿e liczba leukocytów w p³ynie mózgowo--rdzeniowym (p-mr), co powoduje, ¿e komórki te penetruj¹ mózg. U gryzoni i kotów (natomiast nie u ludzi) dok³ad-nie poznano drena¿ limfatyczny mózgu, gdzie antygen podany do p-mr pojawia siê w szyjnych wêz³ach ch³onnych z na-stêpow¹ indukcj¹ syntezy przeciwcia³ przeciwko temu antygenowi (15). Ma to œwiadczyæ o koniecznoœci prezentacji

antygenu najpierw w obwodowych wêz³ach ch³onnych, a nastêpnie odpowiedzi immunologicznej w tkance ner-wowej.

Reasumuj¹c, cytokiny maj¹ wp³yw na zmiany zapal-ne w mózgu, przechodz¹c przez barierê krew–mózg, czyli bezpoœrednio, lub poœrednio – poprzez aktywacjê komórek œródb³onka naczyniowego. Tym sposobem w endotelium mog¹ byæ ekspresjonowane mediatory prozapalne, które z kolei, jak np. tlenek azotu czy pro-staglandyny, wp³ywaj¹ na tkankê mózgow¹. Natomiast wytwarzanie cytokin bezpoœrednio przez komórki mi-kro- i makrogleju oraz neurony ma nik³e znaczenie.

Przeszczepy tkankowe do mózgu

Uwa¿a siê, ¿e w narz¹dach immunologicznie uprzy-wilejowanych dochodzi do d³ugotrwa³ego prze¿ycia przeszczepów tkankowych. W mózgu dotyczy to prze-szczepów allo- i ksenogenicznych, np. tkanki rdzenia nadnerczy czy allogenicznej tkanki p³odu z obszaru œródmózgowia transplantowanych, odpowiednio, do skorupy i j¹dra ogoniastego lub cia³a pr¹¿kowanego u ludzi cierpi¹cych na chorobê Parkinsona (26). Wyj¹t-kowo tylko dochodzi do odpowiedzi transplantacyjnej, odrzucenia przeszczepu, a nawet œmierci pacjenta. T³u-maczy siê to dotarciem obecnych antygenów z mózgu do regionalnych wêz³ów ch³onnych oraz ich immuni-zacji i wówczas pochodz¹ce ze szpiku kostnego komórki mikrogleju i astrocyty prezentuj¹ antygen. Dochodzi do ekspresji antygenów MHC klasy II, indukowanych przez cytokiny TNF á i TNF ã. Ta druga cytokina nasila do-datkowo ekspresjê antygenów MHC klasy I na neuro-cytach, uwra¿liwiaj¹c je na atak limfocytów T. Nie-zale¿nie od tego nastêpuje wydzielanie interleukiny 1 (IL-1), co pobudza astrocyty do proliferacji (26).

Wœród innych mechanizmów odpowiedzialnych za lepsze przyjmowanie siê w tych miejscach przeszcze-pów wymienia siê: aktywnoœæ limfocytów T regulato-rowych (Treg), miejscow¹ produkcjê cytokin (IL-10, TGF-⠖ transforming growth factor – transformuj¹cy czynnik wzrostu) oraz obecnoœæ na komórkach (neuro-nach, astrocytach, oligodendrocytach, komórkach mi-krogleju i œródb³onka naczyñ) cz¹steczek FasL,

umo¿-liwiaj¹cych zabijanie na drodze apoptozy limfocytów T maj¹cych cz¹steczki Fas (tab. 1) (16, 17).

W¹troba

W¹troba posiada liczne komórki Browicz-Kupffera (makrofagi), które w przypadku procesu zapalnego wydzielaj¹ m.in. takie cytokiny, jak IL-1 i IL-6, stymu-luj¹ce produkcjê bia³ek ostrej fazy przez hepatocyty, a tak¿e limfocyty T, z czego 85% to limfocyty maj¹ce receptor TCR á-â (T-cell receptor – receptor limfo-cytów T), a pozosta³e to limfocyty NKT (natural killer T-lymphocytes) – subpopulacja limfocytów T, maj¹ca wspólne cechy z komórkami NK (natural killer – natu-ralna komórka cytotoksyczna), tj. zdolnoœæ do efektu cytotoksycznego oraz obecnoœæ cz¹steczki CD56 (NCAM – neuronal cell adhesion molecule). Wymie-nione komórki s¹ doskona³¹ lini¹ obrony opart¹ na turalnej cytotoksycznoœci, co skutecznie chroni ten na-rz¹d przed wieloma procesami patologicznymi. Z kolei wg Starzla (cyt. 15), twórcy teorii mikrochimeryzmu, przeszczep np. w¹troby posiada liczne leukocyty „pasa¿erskie” migruj¹ce do obwodowych wêz³ów ch³onnych, które powoduj¹ utrzymanie tolerancji trans-plantacyjnej, czemu towarzyszy uwolnienie z narz¹du znacznej liczby wolnych cz¹steczek MHC, mog¹cych blokowaæ receptory limfocytarne. Przeciwnicy tej teo-rii uwa¿aj¹, ¿e u biorcy przeszczepu brak jest komórek poza transplantowanym narz¹dem, a mikrochimeryzm mo¿e byæ skutkiem, a nie przyczyn¹ tolerancji (15). Niemniej faktem jest, ¿e przeszczep w¹troby wymaga stosunkowo najs³abszej immunosupresji, w porówna-niu z innymi narz¹dami.

Oko

Oko dysponuje szeregiem mechanizmów hamuj¹cych aktywnoœæ uk³adu immunologicznego, a mianowicie:

– ekspresj¹ na powierzchni komórek oka, tj. siatków-ki, têczówki i rogówki cz¹steczki FasL (CD95), a wiêc bia³ka powierzchniowego z rodziny TNF. Po³¹czenie receptora Fas, obecnego na powierzchni limfocytów znajduj¹cych siê w cieczy wodnistej oka, z ligandem FasL powoduje apoptozê limfocytów, a gin¹ce

komór-Tab. 1. Mechanizmy u³atwiaj¹ce tolerancjê przeszczepu allogenicznego (czasem nawet ksenogenicznego np. w mózgu) w narz¹dach immunologicznie uprzywilejowanych k i n n y z C Mechanzimdiza³ania I y s a l k C H M w ó n e g y t n a a j s e r p s k e a k s i N Ochronaprzedlzi¹zesrtony ilmfocytówT h c y n z c y s k o t o t y c , g z ó m – w e r k :r e ir a b æ œ o n l a z c z s u p e z r p a z c r ó i b y W n y ³ p – g z ó m , y w o i n e z d r-o w o g z ó m n y ³ p – w e r k o r d ¹ j – w e r k , y w o i n e z d r-o w o g z ó m i m a k r ó m o k y z d ê i m o p a i n e z c ¹ ³ o p e ³ s i c Œ h c y n œ o n o i w r k ñ y z c a n a k n o ³ b d ó r œ e i n a w a t s w o p a c ¹ j u k u d n i D I A C A a j c k a e R 8 D C h c y w o r o t a l u g e r T w ó t y c o f m il + H_tya_pm_uo_Tw_ha₁n_iie_Tho₂dpowiedizimmunologicznej F G T , 0 1 -L I n i k o t y c a j c k u d o r p a w o c s j e i M b Diza³anieprzeciwzapalne , h c a n o r u e n : a n ) 5 9 D C ( L s a F a k z c e t s ¹ z C h c a k r ó m o k , h c a t y c o r d n e d o g il o , h c a t y c o rt s a ñ y z c a n a k n o ³ b d ó r œ h c a k r ó m o k , u j e l g o r k i m z e z r p o p T w ó t y c o f m il y z o t p o p a a j c k u d n I s a F ê k z c e t s ¹ z c

ki wydzielaj¹ chemoatraktanty dla makrofagów, które szybko usuwaj¹ ich pozosta³oœci, jak równie¿ syntety-zuj¹ cytokiny IL-10 i TGF-â o dzia³aniu przeciwzapal-nym (6). Inn¹ cz¹steczk¹ dzia³aj¹c¹ podobnie do FasL i podejrzewan¹ o udzia³ w uprzywilejowaniu immuno-logicznym jest TRAIL (tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand). Nale¿y ona do rodziny czyn-nika martwicy nowotworu i prowadzi do apoptozy wielu komórek bior¹cych udzia³ w zapaleniu (24, 25, 38),

– reakcj¹ ACAID (anterior chamber associated im-mune deficiency – niedobór immunologiczny zwi¹za-ny z przedni¹ komor¹ oka). Polega ona na zaburzeniu funkcjonowania uk³adu immunologicznego po wpro-wadzeniu do przedniej komory oka alloantygenu, obja-wiaj¹cym siê zahamowaniem odpowiedzi DTH (delayed type hypersensitivity – nadwra¿liwoœæ typu póŸnego) oraz CTL przy normalnie funkcjonuj¹cej swoistej od-powiedzi humoralnej wyra¿onej produkcj¹ przeciw-cia³ (45, 49). Stwierdzono, ¿e do rozwoju ACAID po-trzebne s¹ co najmniej cztery narz¹dy: oko, œledziona, grasica i czêœæ sympatyczna uk³adu nerwowego (33). Podany alloantygen jest wychwytywany przez F4/80+ APC znajduj¹ce siê w cia³ku rzêskowym. Komórki te drog¹ naczyñ krwionoœnych trafiaj¹ do grasicy, indu-kuj¹c powstawanie tymocytów CD4–_CD8–_NK1.1+ _oraz bezpoœrednio do œledziony. W œledzionie w wyniku in-terakcji wspomnianych wczeœniej APC, tymocytów, CD4+ _{NKT i limfocytów T CD8}+ _{dochodzi do} powsta-nia limfocytów T regulatorowych CD8+ _aktywnie ha-muj¹cych odpowiedŸ immunologiczn¹ typu Th1 i Th2 (37). Inn¹ cz¹steczk¹ indukuj¹ca powstawanie limfo-cytów Treg jest trombospondyna (TSP) wydzielana przez pigmentowane komórki têczówki i cia³a rzêsko-wego (42). Dzia³anie przeciwzapalne limfocytów Treg przejawia siê produkcj¹ cytokin hamuj¹cych wi¹zanie dope³niacza, syntez¹ przeciwcia³ oraz aktywnoœci¹ CTL skierowan¹ przeciwko temu antygenowi (21). Jedno-czeœnie nale¿y dodaæ, ¿e miêdzy siatkówk¹ oka a krwi¹ istnieje bariera hamuj¹ca transport drobnocz¹steczko-wych substancji w obu kierunkach, tj. z krwi do oka i z powrotem, która swoj¹ budow¹ przypomina barierê krew–mózg.

W rogówce i siatkówce oka, warstwach niezdolnych do regeneracji, brak jest ekspresji klasycznych MHC klasy Ia, co chroni je przed prowadz¹c¹ do œlepoty liz¹ ze strony CTL (10, 11). Komórki nie wykazuj¹ce obec-noœci cz¹steczek MHC klasy I mog³yby staæ siê celem komórek NK. Temu zjawisku zapobiega obecnoœæ nie-klasycznych cz¹steczek MHC 1b, takich jak HLA-G i HLA-E (human leukocyte antigens) u ludzi oraz Qa-2 u myszy. HLA-G i HLA-E anga¿uj¹c receptor hamuj¹cy CD94-NKG2, blokuj¹ lizê wywo³an¹ przez komórki NK. Z kolei bia³ka reguluj¹ce, jak CD55 (DAF – decay--accelerating factor – czynnik przyspieszaj¹cy rozk³ad) i CD46 (MCP – membrane cofactor protein – b³onowy kofaktor bia³kowy), hamuj¹ aktywacjê kaskady dope³-niacza. W przeciwnym razie mog³oby dochodziæ do osmotycznej lizy nie tylko patogennych bakterii, lecz równie¿ komórek gospodarza, a tym samym do

zabu-rzeñ procesu widzenia w oku (33, 44). Ponadto w cieczy wodnistej oka jest obecny czynnik hamuj¹cy migracjê makrofagów (MIF – macrophage migration inhibitory factor) i TGF-â, które zatrzymuj¹ lizê za poœrednictwem komórek NK (2). Pomimo tego mechanizmu ochrony komórki te mog¹ czasem przedostaæ siê do ga³ki ocznej. Oko dysponuje jeszcze innym mechanizmem immuno-supresyjnym, polegaj¹cym na hamowaniu limfocytów Th in situ. Wykazano, ¿e komórki têczówki lub cia³ka rzêskowego po kontakcie z limfocytami CD4+ wydzie-laj¹ TGF-â oraz w wyniku bezpoœredniego kontaktu hamuj¹ proliferacjê limfocytów T (11).

Do miejsc immunologicznie uprzywilejowanych na-le¿y zatem przednia komora oka, czêsto bêd¹ca dogod-nym miejscem przeszczepów nowotworów doœwiad-czalnych u zwierz¹t, natomiast nie nale¿y tu, wed³ug aktualnych danych, rogówka, bêd¹ca z kolei czêsto miej-scem transplantacji nowej rogówki. Po transplantacji rogówki g³ówn¹ rolê prezentacji antygenu w okolicznych wêz³ach ch³onnych spe³niaj¹ komórki APC biorcy, rza-dziej dawcy. G³ówn¹ przyczyn¹ odrzucenia przeszcze-pu jest prawdopodobnie nadwra¿liwoœæ typrzeszcze-pu póŸnego, rzadziej CTL oraz reakcja antygenu H dawcy, ani¿eli MHC dawcy, jednak w przypadku dzia³ania na rogów-kê interferonu ã oraz czynnika martwicy nowotworów TNF-á mo¿e powstaæ cz¹steczka MHC klasy II, ale bez genu transaktywatora klasy II (39). W rogówce mog¹ byæ tak¿e obecne nieliczne komórki pochodze-nia szpikowego, które w zdrowej tkance nie reaguj¹ na MHC II, a tak¿e nie ma pewnoœci, czy graj¹ one jak¹œ rolê w dojrza³ych komórkach prezentuj¹cych antygen (APC). Reasumuj¹c nale¿y stwierdziæ, ¿e przy znacz-nym uszkodzeniu oka jako narz¹du immunologicznie uprzywilejowanego, np. przez wirus, jego naprawa jest niezwykle trudna lub wrêcz niemo¿liwa. Spowodowane jest to t³umieniem naturalnej odpowiedzi limfocytów T, w zwi¹zku z czym narz¹d broni siê tylko poprzez wrodzon¹ odpornoœæ komórkow¹, cytokiny i przeciw-cia³a. Skutkiem uruchomienia odpowiedzi komórkowej z regu³y jest trwa³e uszkodzenie oka (20, 47).

J¹dra

J¹dra zaliczamy do narz¹dów immunologicznie uprzywilejowanych ze wzglêdu na ich zdolnoœæ do to-lerancji autoantygenów obecnych w komórkach rozrod-czych. Ta tolerancja jest utrzymywana dziêki obecno-œci niekompletnej immunologicznej bariery krew–j¹dro, która ogranicza dostêp antygenów komórek rozrodczych do komórek odpornoœciowych i przeciwcia³, wystêpo-waniu regulatorowych limfocytów T na terenie mi¹¿-szu oraz poprzez wydzielanie wielu czynników im-munosupresyjnych g³ównie przez makrofagi, komórki podporowe (Sertoliego) oraz komórki œródmi¹¿szowe (Leydiga). Szczególn¹ rolê pe³ni¹ tutaj cytokiny, które s¹ odpowiedzialne za dzia³anie immunosupresyjne (TGF-â, IL-10, MIF) oraz reguluj¹c szczelnoœæ po³¹-czeñ zamykaj¹cych (tight junctions) pomiêdzy komór-kami podporowymi, co wp³ywa na szczelnoœæ bariery krew–j¹dro (18). Wykazano równie¿, ¿e aktywacja

toll-Med. Weter. 2013, 69 (6) 339 -like receptorów (TLR) w komórkach podporowych

wzmaga produkcjê cytokin prozapalnych, co mo¿e wskazywaæ na wa¿n¹ rolê tych komórek w ochronie nab³onka nasieniotwórczego przed patogenami i auto-antygenami (50). Cytokiny prozapalne, takie jak IL-1 czy IL-6 oraz mediatory zapalne (NO) s¹ wytwarzane w j¹drach konstytutywnie, reguluj¹c proces spermato-genezy przy wspó³istniej¹cej immunotolerancji w po-³¹czeniu z przewlekle przebiegaj¹cym zapaleniem (18). W plazmie nasienia oraz w macicy po inseminacji stwierdzono równie¿ obecnoœæ TGF-â, czynnika o sil-nym dzia³aniu przeciwzapalsil-nym i immunosupresyjsil-nym, który zapewnia tolerancjê allogenicznego nasienia w drogach rodnych samicy (37).

W badaniach na myszach wykazano, ¿e przeszcze-pienie wysp trzustkowych do j¹der indukowa³o produk-cjê znacznie mniejszej liczby limfocytów T CD8+ _przy jednoczesnym wzroœcie bardziej antygenowo-swoistych CD4–_CD25– _{limfocytów T regulatorowych ni¿ w} przy-padku przeszczepu do narz¹dów nieuprzywilejowanych (35). Wspomniane limfocyty CD4–_CD25– _wykazywa³y dzia³anie supresyjne w stosunku do alloantygenów w badaniach in vivo i in vitro. Pomimo opisanych reak-cji alloprzeszczepy by³y odrzucane po 42 dniach, choæ proces ten zachodzi³ wolniej ni¿ w innych narz¹dach, a dopiero zablokowanie cz¹steczek kostymuluj¹cych CD40/CD40L indukowa³o sta³¹ tolerancjê.

Z kolei tzw. torba policzkowa chomika, pozbawiona naczyñ limfatycznych, ale bogata w naczynia krwiono-œne i luŸn¹, elastyczn¹ tkankê ³¹czn¹, pozwala na d³u-gotrwa³e prze¿ycie alloprzeszczepów zarówno tkanek zdrowych, jak i nowotworowych.

Macica ciê¿arna

Macica nieciê¿arna nie jest narz¹dem uprzywilejo-wanym immunologicznie, gdy¿ allogeniczny przeszczep do niej jest odrzucany. Znaczne uprzywilejowanie obserwuje siê natomiast w relacji matka–allogeniczny p³ód, którego po³owa antygenów pochodzi od ojca. W tym przypadku uœpienie odpowiedzi uk³adu odpor-noœciowego jest zwi¹zane z brakiem ekspresji klasycz-nych cz¹steczek MHC klasy Ia na komórkach ludz-kiego trofoblastu, co chroni je przed atakiem ze strony allospecyficznych CTL. Ponadto komórki trofoblastu maj¹ zdolnoœæ stymulacji apoptozy limfocytów T CD8+ poprzez wytarzanie rozpuszczalnej formy HLA-G (14). Podobnie jak w oku, komórki trofoblastu wykazuj¹ eks-presjê wspomnianych wczeœniej nieklasycznych cz¹s-teczek MHC klasy Ib (HLA-G i HLA-E), maj¹cych zdolnoœæ zahamowania cytotoksycznoœci komórek NK poprzez receptor hamuj¹cy CD94-NKG2 (25, 41). W mysim trofoblaœcie z kolei istotn¹ rolê w utrzyma-niu ci¹¿y odgrywaj¹ wczeœniej wspomniane bia³ka re-guluj¹ce uk³ad dope³niacza CD55 i CD46. W cytotro-foblaœcie i w doczesnej czêœci ³o¿yska stwierdzono rów-nie¿ obecnoœæ FasL, chocia¿ nie ustalono, czy jest on wytwarzany in situ, czy mo¿e w innej tkance ³¹cz¹cej matkê z p³odem. Innym czynnikiem bior¹cym udzia³ w podtrzymywaniu immunologicznego

uprzywilejowa-nia jest obecna w komórkach trofoblastu deoksygenaza indoleaminy (IDO) – enzym przyspieszaj¹cy rozk³ad tryptofanu, koniecznego dla funkcjonowania limfocy-tów T. U myszy wykazano, ¿e podanie inhibitora IDO skutkuje poronieniem allogenicznego p³odu (37), jed-nak¿e myszy pozbawiane genu IDO, które by³y ³¹czo-ne w pary allogenicz³¹czo-ne rodzi³y zdrowe potomstwo.

Tkanka chrzêstna

Tkanka chrzêstna szklista jest immunologicznie uprzywilejowana, gdy¿ po przeszczepieniu w uk³adzie allogenicznym nie jest odrzucana, co wynika z budowy ECM (extracellular matrix – macierzy miêdzykomór-kowej), tj. preoteoglikanów oraz kolagenu, uniemo¿-liwiaj¹cej kontakt miêdzy antygenami chondrocytów i komórek immunologicznych biorcy przeszczepu. Ta-kie antygeny nazywane s¹ antygenami zamaskowany-mi. Przy uszkodzeniu ECM antygeny te mog¹ zostaæ jednak „ods³oniête”, daj¹c odpowiedŸ immunologicz-n¹ prowadz¹c¹ do zniszczenia chrz¹stki stawowej, co ma miejsce np. w chorobie reumatycznej. Takie zacho-wanie siê tkanki chrzêstnej wynika z jej budowy anato-micznej, gdy¿ nie zawiera ona naczyñ krwionoœnych, a zatem jest od¿ywiana na drodze dyfuzji. W zwi¹zku z tym, jako tkanka bradytroficzna, czyli o charakterze beztlenowym, której transport metabolitów u³atwiaj¹ wi¹¿¹ce wodê proteoglikany, nie bierze udzia³u w pro-cesie zapalnym.

Reakcja organizmu biorcy na przeszczep

Mniejsza immunogennoœæ niektórych narz¹dów wynika m.in. z braku w nich naczyñ krwionoœnych (rogówka, zastawki serca) lub naczyñ limfatycznych (mózg). W sytuacji wtórnego unaczynienia, np. w pro-cesach zapalnych ryzyko odrzucenia przeszczepu roœ-nie i powstaje reakcja przeszczepu przeciwko gospo-darzowi – GHV (graft-versus-host). Jest to zrozumia³e tak¿e w kontekœcie przeszczepów ksenogenicznych, kiedy uk³ad immunologiczny gospodarza atakuje na-czynia krwionoœne, a zw³aszcza œródb³onek dawcy przeszczepu. Jednoczeœnie nale¿y dodaæ, ¿e do¿ylne podanie biorcy antygenu dawcy przed transplantacj¹ alloprzeszczepu mo¿e prowadziæ do jego prze¿ycia; zjawisko to nosi miano czynnego u³atwienia immuno-logicznego. Z kolei podanie biorcy przeciwcia³ prze-ciwko dawcy w trakcie przeszczepu powoduje bierne u³atwienie alloprzeszczepu. Oba typy u³atwienia s¹ im-munologicznie swoiste. Przy za³o¿eniu, ¿e wy³¹czenie komórek uk³adu odpornoœciowego z tkanek wyklucza proces zapalny, pojawienie siê leukocytów w tkankach immunologicznie uprzywilejowanych jest zjawiskiem niezmiernie interesuj¹cym. W narz¹dach tych istnieje wyspecjalizowana sieæ naczyñ, które zapobiegaj¹ ad-hezji leukocytów do komórek œródb³onka oraz kon-troluj¹ wymianê bia³ek osocza i innych metabolitów. Bariery te przestaj¹ funkcjonowaæ w sytuacji infekcji organizmu czy chorobach autoimmunologicznych, np. w MS. Jednak¿e mechanizmy reguluj¹ce reakcjê lim-focytów na obecnoœæ patogenów, w tym ich pamiêæ

immunologiczn¹, nie s¹ do koñca poznane i to zarów-no na poziomie komórkowym, jak i molekularnym. Dziêki u¿yciu mikroskopu dwufotonowego (2p) umo¿-liwiaj¹cego œledzenie in vivo migracji znakowanych komórek zaobserwowano, ¿e narz¹dy immunologicz-nie uprzywilejowane maj¹ niski wskaŸnik „homeosta-tycznego obrotu” limfocytami (37).

Oddzielne zagadnienie stanowi u³atwienie immuno-logiczne, zw³aszcza typu komórkowego, w stosunku do rozwijaj¹cego siê nowotworu.

Piœmiennictwo

1.Abbott N. J.: Inflammatory mediators and modulation of blood–brain barrier permeability. Cell. Mol. Neurobiol. 2000, 20, 131-147.

2.Apte R. S., Sinha D., Mayhew E., Wistow G. J., Niederkorn J. Y.: Cutting edge: role of macrophage migration inhibitory factor in inhibiting NK cell activity and preserving immune privilege. J. Immunol. 1998, 160, 5693-5696. 3.Barker C. F., Billingham R. E.: Immunologically privileged sites. Adv.

Immu-nol. 1977, 25, 1-54.

4.Bechmann I., Priller J., Kovac A., Böntert M., Wehner T., Klett F. F., Bohsung J., Stuschke M., Dirnagl U., Nitsch R.: Immune surveillance of mouse brain perivascular spaces by blood-borne macrophages. Eur. J. Neurosci. 2001, 14, 1651-1658.

5.Carson M. J., Doose J. M., Melchior B., Schmid C. D., Ploix C. C.: CNS immune privilege: hiding in plain sight. Immunol. Rev. 2006, 213, 48-65.

6.Caspi R.: Autoimmunity in the immune privileged eye: pathogenic and regula-tory T cells. Immunol. Res. 2008, 42, 41-50.

7.Charian L., Hlatky R., Robertson C. S.: Nitric oxide in traumatic brain injury. Brain Path. 2004, 14, 195-201.

8.Chen H., Zhang S. M., Hernán M. A., Schwarzschild M. A., Willett W. C., Colditz G. A., Speizer F. E., Ascherio A.: Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and the risk of Parkinson disease. Arch Neurol. 2003, 60, 1059-1064. 9.Colton C. A.: Heterogeneity of microglial activation in the innate immune

response in the brain. J. Neuroimmune Pharmacol. 2009, 4, 399-418. 10.Crane I. J., Liversidge J.: Mechanisms of leukocyte migration across the blood

– retina barrier. Semin. Immunopathol. 2008, 30, 165-177.

11.D’Orazio T. J., Niederkorn J. Y.: A novel role of TGF-beta and IL-10 in the induction of immune privilege. J. Immunol. 1998, 160, 2089-2098.

12.Duvernoy H. M., Risold P. Y.: The circumventricular organs: an atlas of compa-rativy anatomy and vascularization. Brain Res. Rev. 2007, 56, 119-147. 13.Engelhardt B., Laschinger M., Schulz M., Samulowitz U., Vestweber D.,

Hoch G.: The development of experimental autoimmune encephalomyelitis in the mouse requires alpha4-integrin but not alpha4beta7-integrin. J. Clin. Invest. 1998, 102, 2096-2105.

14.Fournel S., Aguerre-Girr M., Huc X., Lenfant F., Alam A., Toubert A., Bensus-san A., Le Bouteiller P.: Cutting edge: soluble HLA-G1 triggers CD95/CD95 ligand-mediated apoptosis in activated CD8+ _{cells by interacting with CD8.}

J. Immunol. 2000, 164, 6100-6104.

15.Go³¹b J., Jakóbisiak M., Lasek W. (red.): Immunologia. Wyd. Naukowe PWN, Warszawa 2005.

16.Grenn D. R., Ferguson T. A.: The role of Fas ligand in immune privilege. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2001, 2, 917-924.

17.Griffith T. S., Brunner T., Flechter S. M.: FAS ligand-induced apoptosis as a mechanism of immune privilege. Science 1995, 270, 189-192.

18.Guazzone V. A., Jacobo P., Theas M. S., Lustig L.: Cytokines and chemokines in testicular inflammation: A brief review. Microsc. Res. Tech. 2009, 72, 620-628. 19.Hickey W. F.: Basic principles of immunological surveillance of the normal

central nervous system. Glia 2000, 36, 118-124.

20.Hori J.: Mechanisms of immune privilege in the anterior segment of the eye: what we learn from corneal transplantation. J. Ocul. Biol. Dis. Inform. 2008, 1, 94-100.

21.Hori J., Vega J. L., Masli S. H.: Review of ocular immune privilege in the year 2010: modifying the immune privilege of the eye. Ocular Immun. Inflammation 2010, 18, 325-333.

22.Kumar A., Stoica B. A., Sabirzhanov B., Burns M. P., Faden A. I., Loane D. J.: Traumatic brain injury in aged animals increases lesion size and chronically alters microglial/macrophage classical and alternative activation states. Neuro-biol Aging. 2012, pii: S0197-4580(12)00590-8. doi: 10.1016/j.neuroNeuro-biol- 10.1016/j.neurobiol-aging.2012.11.013. [Epub ahead of print]

23.Le W., Rowe D., Xie W., Ortiz I., He Y., Appel S. H.: Microglial activation and dopaminergic cell injury: an in vitro model relevant to Parkinson’s disease. J. Neurosci. 2001, 21, 8447-8455.

24.Lee H. O., Herndon J. M., Barreiro R., Griffith T. S., Ferguson T. A.: TRAIL: a mechanism of tumor surveillance in an immune privileged site. J. Immunol. 2002, 169, 4739-4744.

25.Lee N., Llano M., Carretero M., Ishitani A., Navarro F., Lo´Pez-Botet M., Geraghty D. E.: HLA-E is a major ligand for the natural killer inhibitory receptor CD94/ NKG2A. Proc. natl. Acad. Sci. USA 1998, 95, 5199-5204. 26.Mackiewicz S. (red.): Immunologia. PZWL, Warszawa 1991.

27.Medawar P. B.: Immunity to homologous grafted skin. III. The fate of skin homografts transplanted to the brain, to subcutaneous tissue, and to the chamber of the eye. Br. J. Exp. Pathol. 1948, 29, 58-69.

28.Matyszak M. K., Perry V. H.: The potential role of dendritic cells in immune-mediated inflammatory diseases in the central nervous system. Neuroscience 1996, 74, 599-608.

29.McCarron R. M., Wang L., Racke M. K., McFarlin D. E., Spatz M.: Cytokine-regulated adhesion between encephalitogenic T lymphocytes and cerebro-vascular endothelial cells. J. Neuroimmunol. 1993, 43, 23-30.

30.McGeer E., Yasojima K., McGeer P. L.: Inflammation in the pathogenesis of Parkinson’s disease. BCMJ, 2001, 43, 138-141.

31.McMahon E. J., Bailey S. L., Castenada C. V., Waldner H., Miller S. D.: Epitope spreading initiates in the CNS in two mouse models of multiple sclerosis. Nat. Med. 2005, 11, 335-339.

32.McMenamin P. G., Wealthall R. J., Deverall M., Cooper S. J., Griffin B.: Macro-phages and dendritic cells in the rat meninges and choroid plexus: three-dimen-sional localisation by environmental scanning electron microscopy and con-focal microscopy. Cell Tissue Res. 2003, 313, 259-269.

33.Miller J. F. A. P., Basten A.: Mechanisms of tolerance to self. Curr. Opin. Immu-nol. 1996, 8, 815-821.

34.Mrass P., Weninger W.: Immune cell migration as a means to control immune privilege: les sons from the CNS and tumors. Immun. Rev. 2006, 213, 195-212. 35.Nasr I. W., Wang Y., Gao G., Deng S., Diggs L., Rothstein D. M., Tellides G., Lakkis F. G., Dai Z.: Testicular immune privilege promotes transplantation tolerance by altering the balance between memory and regulatory T cells. J. Immunol. 2005, 174, 6161-6168.

36.Neumann J., Sauerzweig S., Rönicke R., Gunzer F., Dinkel K., Ullrich O., Gunzer M., Reymann K. G.: Microglia cells protect neurons by direct engulf-ment of invading neutrophil granulocytes: a new mechanism of CNS immune privilege. J. Neurosci. 2008, 4, 5965-5975.

37.Niederkorn J. Y.: See no evil, hear no evil, do no evil: the lessons of immune privilage. Nature Immun. 2006, 7, 354-359.

38.Niederkorn J. Y., Stein-Streilein J.: History and physiology of immune privilege. Ocular Immun. Inflammation 2010, 18, 19-23.

39.Pachter J. S., de Vries H. E., Fabry Z.: The blood-brain barier and its role in immune privilege in the central nervous system. J. Neuropathol. Exp. Neurol. 2003, 62, 593-604.

40.Petty M. A., Lo E. H.: Junctional complexes of the blood–brain barrier: perme-ability changes in neuroinflammation. Prog. Neurobiol. 2002, 68, 311-323. 41.Rouas-Freiss N., Gonçalves R. M., Menier C., Dausset J., Carosella E. D.:

Direct evidence to support the role of HLA-G in protecting the fetus from maternal uterine natural killer cytolysis. Proc. natl Acad. Sci. USA 1997, 94, 11520-11525.

42.Saban D. R., Bock F., Chauhan S. K., Masli S., Dana R.: Thrombospondin-1 derived from APCs regulates their capacity for allosensitization. J. Immunol. 2010, 15, 4691-4697.

43.Sonoda K. H., Stein-Streilein J.: NKT cell-derived IL-10 is essentials for the differentiation of antygen-specific T regulatory cells in systemic tolerance. J. Immunol. 2001, 166, 42-50.

44.Streit W. J.: Microglia as neuroprotective, immunocomplement cells of the CNS. Glia 2002, 40, 133-139.

45.Taylor H. R., Johnson S. L., Schachter J., Cadwell H. D., Prendergast R. A.: Pathogenesis of trachoma: the stimulus for inflammation. J. Immunol. 1987, 138, 3023-3027.

46.Tsai C. Y., Chow N. H., Ho T. S., Lei H. Y.: Intracerebral injection of myelin basic protein (MBP) induces inflammation in brain and causes paraplegia in MBP-sensitized B6 mice. Clin. Exp. Immunol. 1997, 109, 127-133.

47.Ubogu E. E., Cossoy M. B., Ransohoff R. N.: The expression and function of chemokines involved in CNS inflammation. Trends Pharmacol. Sci. 2006, 27, 48-55.

48.Weiss J. M., Downie S. A., Lyman W. D., Berman J. W.: Astrocyte-derived mono-cyte-chemoattractant protein-1 directs the transmigration of leukocytes across a model of the human blood-brain barrier. J. Immunol. 1997, 161, 6896-6903. 49.Willbanks G. A., Streilein J. W.: Studies in the induction of anterior

chamber-associated immune deviation (ACAID). 1 Evidence that an antygen-specific, ACAID-inducing, cell-associated signac exists in the peripheral blood. J. Im-munol. 1991, 146, 2610-267.

50.Wu H., Wang H., Xiong W., Chen S., Tang H., Han D.: Expression patterns and functions of Toll-like receptors in mouse Sertoli cells. Endocrinology 2008, 149, 4402-4412.

51.Yamada T., McGeer P. L., McGeer E. G.: Lewy bodies in Parkinson’s disease are recognized by antibodies to complement proteins. Acta Neuropathol. 1992, 84, 100-104.

Adres autora: prof. dr hab. Janusz A. Madej, ul. Norwida 31, 50-375 Wroc³aw; e-mail: janusz.madej@up.wroc.pl