Medycyna Wet. 2008, 64 (1) 97
Praca oryginalna Original paper
Przez wiele lat ostre zapalenie trzustki (ozt) i prze-wlek³e zapalenie trzustki (pzt) traktowane by³y jako oddzielne jednostki chorobowe. Jednak ju¿ w 1946 r. Comfort i wsp. (4) wykazali, ¿e u pacjentów, którzy nadu¿ywaj¹ alkoholu pzt jest nastêpstwem powtarza-j¹cych siê epizodów ozt, które prowadz¹ do niszcze-nia tkanki gruczo³owej i zastêpowaniszcze-nia jej tkank¹ ³¹cz-n¹. Teoria ta uzyska³a potwierdzenie w ostatnich la-tach. Przewlek³e zapalenie trzustki zdefiniowano wiêc jako nastêpstwo sekwencyjnie wystêpuj¹cych po so-bie martwicy i w³óknienia. W ostatnim czasie doko-na³ siê znacz¹cy postêp w zrozumieniu patofizjologii przewlek³ego zapalenia trzustki (pzt), g³ównie dziêki odkryciu i opisaniu przez Bachema i wsp. w 1998 r. trzustkowych komórek gwiadzistych (TKG) (1). Ko-mórki te s¹ g³ównym ród³em zewn¹trzkomórkowej macierzy bia³kowej w tkance w³óknistej trzustki. W warunkach fizjologicznych gromadzone s¹ w TKG krople t³uszczu zawieraj¹ce witaminê A. Pod dzia³a-niem ró¿nych czynników uszkadzaj¹cych, w tym
al-koholu, komórki te ulegaj¹ aktywacji oraz przekszta³-ceniu do miofibroblastów mog¹cych produkowaæ ko-lagen typu I, III i fibronektynê. Ich rola w powstawa-niu w³óknienia w przebiegu pzt zosta³a potwierdzona w wielu badaniach eksperymentalnych i w badaniach klinicznych. W zdrowych trzustkach TKG zlokalizo-wane s¹ przede wszystkim w obszarach miêdzyp³aci-kowych i miêdzyzrazimiêdzyp³aci-kowych. Ich obecnoæ obserwuje siê tak¿e w przestrzeniach oko³onaczyniowych, gdzie mog¹ odpowiadaæ za regulacjê przep³ywu krwi.
Obserwowane zwi¹zki miêdzy nadcinieniem a cuk-rzyc¹ sta³y siê podstaw¹ do poszukiwania w trzustce uk³adu reninaangiotensynaaldosteron (RAA). Ju¿ w 1989 r. Pollare i wsp. (8), a nastêpnie w 1992 r. San-toro i wsp. (11) zauwa¿yli korzystne dzia³anie inhibi-torów enzymu konwertuj¹cego angiotensynê (ACE) w trzustce polegaj¹ce na regulowaniu wydzielania in-suliny u pacjentów z nadcinieniem. Dalsze badania przyczyni³y siê do pog³êbienia wiedzy na temat roli systemu RAA w ostrym (ozt) i przewlek³ym
zapale-Wp³yw inhibitorów uk³adu reninaangiotensyna
na obraz morfologiczny trzustki w eksperymentalnym
przewlek³ym zapaleniu tego narz¹du
AGNIESZKA M¥DRO, GRA¯YNA CZECHOWSKA, AGNIESZKA KOROLCZUK, KRZYSZTOF CELIÑSKI, MARIA S£OMKA, BEATA PROZOROW-KRÓL,
EL¯BIETA KOROBOWICZ
Katedra i Klinika Gastroenterologii z Pracowni¹ Endoskopow¹, Katedra i Zak³ad Patomorfologii Klinicznej AM, ul. Jaczewskiego 8, 20-954 Lublin
M¹dro A., Czechowska G., Korolczuk A., Celiñski K., S³omka M., Prozorow-Król B., Korobowicz E.
Influence of renin-angiotensin system on histopathology of rats pancreas in experimental chronic pancreatitis
Summary
Chronic pancreatitis (CP) is a progressive disease, in which the exocrine function of the gland is gradually lost and fibrosis develops due to repeated episodes of acute pancreatitis. The detection of the renin-angiotensin system (RAS) brings us closer to understanding the pathogenesis of CP. It has been observed that the use of RAS inhibitors reduces hepatic fibrosis.
The aim of the study was to examine the effects of RAS inhibitors on fibrotic processes in the course of experimental chronic pancreatitis induced by dibutyltin dichloride (DD). Chronic pancreatitis was induced by administering dibutyltin dichloride to the femoral vein and, simultaneously, captopril, losartan and enalapril which were administered intraperitoneally. The rats were decapitated after 60 days and pancreas tissue was collected for histopathology examination. No pathological changes were observed in the control group. Rats treated by dibutyltin dichloride displayed features of focal inflammatory infiltration, ductal lumen dilatation, fibrosis in the periductal spaces and slight interstitial fibrosis. Animals treated by RAS inhibitor displayed less severe inflammatory changes and fibrosis particularly those rats treated by enalapril. The findings suggest that enalapril most effectively inhibits inflammatory changes and fibrosis.
Medycyna Wet. 2008, 64 (1) 98
niu trzustki (pzt), cukrzycy i raku. Badania te pozwo-li³y równie¿ na okrelenie lokalizacji i ekspresji klu-czowych sk³adowych uk³adu RAA, szczególnie angio-tensynogenu i reniny, których obecnoæ uwa¿a siê za potwierdzaj¹c¹ istnienie tkankowego uk³adu RAA. Po-niewa¿ ekspresjê sk³adowych RAA wykazano tak¿e w nerkach, nadnerczach, gonadach, mózgu i sercu, za-stanawiano siê, czy s¹ czêci¹ ogólnoustrojowego uk³a-du RAA. Prawdopodobnie jest to mo¿liwe, gdy¿ leki dzia³aj¹ce na uk³ad RAA maj¹ wp³yw na schorzenia dotycz¹ce tkanek, w których znajduje siê ten uk³ad. Jednak w przypadku dzia³añ miejscowych wp³yw ten jest uzale¿niony od patofizjologii danego organu lub tkanki.
Lokalizacjê i charakterystykê podtypów receptorów dla angiotensyny II (ATII) okrelano autoradiograficz-nie i farmakologiczautoradiograficz-nie. Receptory te znajduj¹ siê za-równo w egzokrynnej, jak i endokrynnej czêci trzust-ki. Wspó³czesne badania immunohistochemiczne wy-konane u szczurów lokalizuj¹ oba podtypy receptora AT1 i AT2 oraz ATII g³ównie w nab³onku przewodów trzustkowych i ródb³onku naczyñ krwiononych. Obecnoæ ich stwierdzono tak¿e w komórkach zrazi-kowych, lecz immunoreakcja by³a s³absza w porów-naniu do tej obserwowanej w przewodach i naczyniach (3, 7).
Jedn¹ z metod wywo³ywania dowiadczalnego prze-wlek³ego zapalenia trzustki jest podawanie jednora-zowe do ¿y³y ogonowej lub udowej dichlorku di-n--butylocyny (dd) w dawce 8 mg/kg m.c. Ju¿ w 24 go-dziny po podaniu dd obserwuje siê obrzêk trzustki i minimalne poszerzenie przewodu ¿ó³ciowego wspól-nego. Zapalenie postêpuje w kolejnych dniach. Naciek zapalny sk³ada siê z granulocytów obojêtnoch³onnych, limfocytów i plazmocytów. Pocz¹wszy od 7. dnia ob-serwuje siê wzrastaj¹c¹ liczbê fibroblastów. Komórki pêcherzykowe wydaj¹ siê obrzêkniête, wystêpuje ich ogniskowa martwica. Odk³adanie kolagenu rozpoczyna siê od 14. dnia, g³ównie w obszarach oko³oprzewodo-wych, szerz¹c siê w nastêpnych dniach do tkanki ród-mi¹¿szowej. Po 2 miesi¹cach od podania dichlorku di-n-butylocyny w trzustce obserwuje siê w³óknienie ródmi¹¿szowe i nacieki komórek jednoj¹drowych. Po 2 tygodniach najwiêksze zmiany stwierdza siê w ob-rêbie trzonu trzustki. Po dwóch miesi¹cach zmiany obejmuj¹ ca³y narz¹d. Komórki wysp nie s¹ wci¹gniê-te w proces w³óknienia. Zmiany wci¹gniê-te obserwuje siê u ok. 80% zwierz¹t poddanych dowiadczeniu (12).
Celem badañ by³o okrelenie wp³ywu inhibitorów uk³adu RAA na procesy w³óknienia w przebiegu prze-wlek³ego, dowiadczalnego zapalenia trzustki wywo-³anego przy pomocy dichlorku di-n-butylocyny.
Materia³ i metody
Badania przeprowadzono na mêskich szczurach rasy Lewis o masie 170-200 g, po 7 szczurów w ka¿dej grupie. Zwierzêta przebywa³y w sta³ych warunkach otoczenia (temp. 22 ± 2°C, owietlenie, ha³as) oraz otrzymywa³y
stan-dardow¹ dietê i wodê ad libitum. Zwierzêta podzielono na 8 grup: I grupa kontrolna: szczury, u których wykony-wano operacjê pozorowan¹ i podawykony-wano do ¿y³y udowej 12 cm3 0,9% NaCl; II szczury, u których wykonywano
operacjê i podawano do ¿y³y udowej 8 mg/kg m.c. dd, roz-puszczonego najpierw w 100% etanolu (2 czêci) i nastêp-nie zmieszanego z glicerolem (3 czêci) w ci¹gu 20 min.; III szczury, którym podawano captopril 5 mg/kg m.c., dootrzewnowo, przez 5 dni; IV szczury, którym podawa-no dd jw., a rówpodawa-noczenie z uszkodzeniem captopril 5 mg/ kg m.c. przez 5 dni; V szczury, którym podawano losar-tan 5 mg/kg m.c., dootrzewnowo, przez 5 dni; VI szczu-ry, którym podawano dd jw., a równoczenie z uszkodze-niem losartan 5 mg/kg m.c. przez 5 dni; VII szczury, któ-rym podawano enalapril 5 mg/kg m.c., dootrzewnowo przez 5 dni; VIII którym podawano dd jw., a równoczenie z uszkodzeniem enalapril 5 mg/kg m.c. przez 5 dni. Po 2 miesi¹cach (60 dni) szczury by³y dekapitowane. Trzustki zwierz¹t by³y pobierane do badania histopatologicznego w mikroskopie wietlnym.
Stosowano substancje: dichlorek di-n-butylocyny (Sig-ma Aldrich), captopril, enalapril (Sig(Sig-ma Chemical), losar-tan (Merck, Rahway).
Badanie w mikroskopie wietlnym: wycinki trzustki utrwalano w zbuforowanej 10% formalinie o pH 7,4 przez 24 godziny, a nastêpnie zatapiano w parafinie i krojono na mikrotomie na skrawki gruboci oko³o 4 µm. Skrawki bar-wiono hematoksylin¹ i eozyn¹.
Wyniki i omówienie
W wycinkach trzustki zwierz¹t grupy I (kontrolnej) nie stwierdzono poza wystêpowaniem nieznacznego oko³onaczyniowego obrzêku ródmi¹¿szowego zmian patologicznych w czêci zewn¹trz- i wewn¹trzwydziel-niczej. W grupie II zwierz¹t otrzymuj¹cych dichlorek di-n-butylocyny w badanych wycinkach stwierdzono wystêpowanie zmian w obrêbie przewodów trzustko-wych pod postaci¹ poszerzenia wiat³a przewodów oraz sp³aszczenia i ogniskowego zaniku komórek na-b³onka przewodów. W przestrzeniach oko³oprzewo-dowych obserwowano wystêpowanie w³óknienia o umiarkowanym stopniu nasilenia. Zmianom tym to-warzyszy³a obecnoæ nacieku zapalnego o nieznacz-nym stopniu nasilenia sk³adaj¹cego siê g³ównie z lim-focytów. W obrêbie zrazików trzustki obserwowano wystêpowanie nieznacznie nasilonego w³óknienia ródmi¹¿szowego, ogniskowo wystêpuj¹cego nacie-ku zapalnego sk³adaj¹cego siê g³ównie z plazmocy-tów i limfocyplazmocy-tów. W komórkach zrazikowych trzustki stwierdzano obecnoæ zwyrodnienia mi¹¿szowego komórek z wyranym obrzêkiem komórek o bladej, nieregularnej cytoplazmie, ogniskowego zwyrodnie-nia wodniczkowego oraz ogniskow¹ martwicê komó-rek zrazikowych. Cechy te by³y równomiernie roz-mieszczone w mi¹¿szu badanych trzustek, ogniskowo wystêpowa³y w otoczeniu wysp trzustkowych. W ob-rêbie wysp poza nieznaczn¹ hyperplazj¹ ich komórek nie obserwowano zmian patologicznych (ryc. 1). W grupach II i IV otrzymuj¹cych captopril i lozartan
Medycyna Wet. 2008, 64 (1) 99
w badaniu histologicznym w obrêbie trzustki nie ob-serwowano zmian mikroskopowych. W wiêkszoci badanych wycinków poza ogniskowym, nieznacznie nasilonym obrzêkiem zrazików trzustkowych oraz ogniskowych nacieków zapalnych lokalizuj¹cych siê przede wszystkim na terenie tkanki t³uszczowej, ob-raz histologiczny nie odbiega³ od typowego dla grupy kontrolnej zwierz¹t. W IV i VI grupie badanych zwie-rz¹t w badanych w mikroskopie wietnym trzustkach obserwowano wystêpowanie cech nieznacznie nasilo-nego w³óknienia, g³ównie oko³oprzewodowego, po-szerzenie wiat³a przewodów trzustkowych oraz w ich otoczeniu obecnoæ ogniskowych nacieków zapalnych sk³adaj¹cych siê g³ównie z limfocytów. W obrêbie zra-zików trzustkowych obserwowano wystêpowanie de-likatnego, ogniskowego w³óknienia ródmi¹¿szowe-go, nie obserwowano wystêpowania ognisk przewlek-³ego zapalenia (ryc. 2). W grupie VII zwierz¹t otrzy-muj¹cych enalapril obraz histologiczny by³ podobny, dodatkowo stwierdzano nieznaczn¹ i ogniskow¹ hy-perplazjê komórek wysp trzustkowych. W grupie VIII zwierz¹t, którym uszkadzano trzustkê podaj¹c dichlo-rek di-n-butylocyny, a nastêpnie podawano enalapril w porównaniu do zmian obserwowanych w trzustkach zwierz¹t grupy II stwierdzono zmniejszenie siê natê-¿enia zmian. Przewody trzustkowe charakteryzowa³y siê poszerzeniem wiat³a ze sp³aszczaniem siê nab³on-ka przewodów, w³óknienie oko³oprzewodowe z obec-noci¹ nacieku zapalnego o umiarkowanym stopniu nasilenia. W obrêbie zrazików obserwowano wystê-powanie ogniskowego przewlek³ego zapalenia z to-warzysz¹cym nieznacznie i umiarkowanie nasilonym w³óknieniem ródmi¹¿szowym (ryc. 3).
Pierwsze doniesienia mówi¹ce o korzystnym wp³y-wie inhibitorów ACE na w³óknienie opublikowano na pocz¹tku XXI wieku w odniesieniu do schorzeñ w¹t-roby (9). Nastêpnym narz¹dem, w którym badano
wp³yw tych substancji by³a trzustka. Przeprowadzano badania dotycz¹ce ich dzia³ania zarówno w ostrym, jak i w przewlek³ym zapaleniu trzustki, ale tak¿e w przebiegu cukrzycy i guzów endokrynnych tego na-rz¹du. Dziêki scharakteryzowaniu i opisaniu lokaliza-cji poszczególnych typów receptorów mo¿liwe sta³o siê precyzyjne badanie wp³ywu poszczególnych inhi-bitorów ACE na trzustkê. W trzustkach psów recepto-ry te s¹ rozmieszczone równomiernie, zarówno w czê-ci egzo-, jak i endokrynnej gruczo³u (2, 6). Tak¿e badania przeprowadzone na trzustkach ludzkich ujaw-ni³y lokalizacjê sk³adowych RAS zarówno w czêci egzokrynnej, jak i endokrynnej (13).
Przeprowadzone w ostatnim czasie badania wyka-za³y ekspresjê podtypu AT1 receptora dla angiotensy-ny na TKG, nie stwierdzono natomiast ekspresji
pod-Ryc. 3. Poszerzony przewód trzustkowy z nieznacznym w³ók-nieniem oko³oprzewodowym i ogniskowymi naciekami zapal-nymi z limfocytów. Czêæ wewn¹trzwydzielnicza i wyspa trzustkowa bez zmian mikroskopowych. Enalapril + dichlo-rek di-n-butylocyny, H+E, powiêkszenie 200 ×
Ryc. 1. Przewlek³e zapalenie trzustki, zwyrodnienie mi¹¿szo-we pankreatocytów oraz ich ogniskowa martwica. Zmianom towarzyszy ogniskowy naciek zapalny sk³adaj¹cy siê z limfo-cytów i plazmolimfo-cytów oraz umiarkowane w³óknienie ródmi¹¿-szowe. Dichlorek di-n-butylocyny, H+E, powiêkszenie 100 ×
Ryc. 2. W obrêbie zrazików trzustkowych obecny jest umiar-kowany obrzêk i w³óknienie ródmi¹¿szowe. Ogniskowo wi-doczny przewlek³y naciek zapalny lokalizuj¹cy siê g³ównie oko³onaczyniowo. Captopril + dichlorek di-n-butylocyny, H+E, powiêkszenie 100 ×
Medycyna Wet. 2008, 64 (1) 100
typu AT2 na tych komórkach. Angiotensyna II, dzia³a-j¹c przez podtyp AT1 receptora, indukuje gwa³towny wzrost stê¿enia wapnia ródkomórkowego, co jest warunkiem wystarczaj¹cym do wywo³ania skurczu komórek gwiadzistych. Wydaje siê, ¿e dzia³anie to odpowiada za fizjologiczn¹ regulacjê przep³ywu krwi w trzustce, ale równie¿ za powstawanie niedokrwie-nia w trzustce w przebiegu ozt. Natomiast w przebie-gu pzt martwicy komórek zrazikowych towarzyszy jednoczesny rozwój tkanki w³óknistej i zanik mi¹¿-szu. Zdolnoæ ATII do pobudzania proliferacji i skur-czu TKG mo¿e prowadziæ do zwê¿eñ przewodów w ró¿nych patologiach trzustki oraz zmniejszaæ wy-p³yw soku trzustkowego (10).
Powy¿sze spostrze¿enia zapocz¹tkowa³y badania z zastosowaniem inhibitorów ACE lub antagonistów receptorów AT1 i AT2. Wiêkszoæ badaczy do swoich eksperymentów u¿ywa³o szczurów rasy Wistar Bonn/ Kobori (WBN/Kob), które spontanicznie rozwijaj¹ prze-wlek³e zapalenie trzustki. Równie¿ inna by³a droga podawania substancji leczniczych w wodzie pitnej. Yamada i wsp. (15) stwierdzili korzystny wp³yw za-równo lisinoprilu, jak i candesartanu na takie para-metry w³óknienia, jak: aktywnoæ mieloperoksydazy, zawartoæ hydroksyproliny, zmniejszenie obszarów w³óknienia oraz iloci komórek wykazuj¹cych ekspre-sjê aktyny alfa miêni g³adkich. Korzystniejszy efekt zaobserwowano przy ³¹cznym zastosowaniu obu sub-stancji w porównaniu do stosowania ich oddzielnie.
Podobne rezultaty uzyskali Kuno i wsp. (5), bada-j¹c wp³yw lisinoprilu podawanego w wodzie pitnej na rozwój spontanicznego przewlek³ego zapalenia trzustki u szczurów. Du¿e dawki lisinoprilu (200 mg/L wody pitnej) hamowa³y równie¿ nadekspresjê TGF-beta 1 mRNA i zmniejsza³y liczbê komórek wykazuj¹cych ekspresjê aktyny alfa miêni g³adkich. Stwierdzenie tej ekspresji jest równoznaczne ze stwierdzeniem obec-noci aktywowanych do miofibroblastów komórek Ito. Usuegi i wsp. (14) przeprowadzili eksperyment, w którym wywo³ywali przewlek³e zapalenie trzustki do¿o³¹dkowym podawaniem etanolu. Powodowa³o to rozlany zanik gruczo³ów trzustkowych oraz w³óknie-nie miêdzyp³acikowe. Po zastosowaniu captoprilu i losartanu dochodzi³o do znacz¹cego zmniejszenia w³óknienia oraz ekspresji aktyny alfa miêni g³adkich i transformuj¹cego czynnika wzrostu (TGF-beta).
Angiotensyna II ma równie¿ zdolnoæ aktywacji rodziny kinaz MAP, co jest sygna³em do nasilenia pro-liferacji TKG. Ta cie¿ka aktywacji odbywa siê tak¿e za porednictwem wapnia. Stwierdzono natomiast, ¿e ATII nie przyspiesza ró¿nicowania siê TKG, gdy¿ nie zaobserwowano zwiêkszonej iloci kolagenu typu I oraz ekspresji aktyny miêni g³adkich (10).
Z przeprowadzonych badañ wynika, ¿e najkorzyst-niej dzia³a³ enalapril podawany w dawce 5 mg/kg masy cia³a. Po jego podaniu zaobserwowano tak¿e nieznacz-ny przerost wysp trzustkowych, co mog³oby wiad-czyæ o mniejszym ryzyku wyst¹pienia cukrzycy w
prze-biegu pzt. Bez w¹tpienia inhibitory ACE i blokery re-ceptora AT1 to wielce obiecuj¹ca grupa substancji, choæ w medycynie nie nowa i z du¿ym powodzeniem sto-sowana u pacjentów z nadcinieniem i niewydolno-ci¹ serca. Odkrycie ich korzystnego dzia³ania na prze-bieg pzt mo¿e dawaæ nadziejê pacjentom, których le-czenie jak do tej pory by³o tylko objawowe.
Wnioski
1. Po jednorazowym podaniu dichlorku di-n-buty-locyny stwierdzono po 2 miesi¹cach histopatologicz-ne cechy przewlek³ego zapalenia trzustki.
2. Podanie captoprilu i lozartanu nie wywo³ywa³o zmian w trzustkach.
3. Po podaniu dootrzewnowym enalaprilu obserwo-wano nieznaczn¹ i ogniskow¹ hiperplazjê komórek wysp trzustkowych.
4. Captopril, lozartan i enalapril powodowa³y zmniejszenie zmian zapalnych i w³óknienia po uszko-dzeniu trzustki dichlorkiem di-n-butylocyny, najbar-dziej wyrane po enalaprilu.
5. Inhibitory ACE wywieraj¹ korzystnych wp³yw na trzustkê w przebiegu dowiadczalnego pzt.
Pimiennictwo
1.Bachem M. G., Schneider E., Gross H., Weidenbach H., Schmid R. M., Menke A., Siech M., Beger H., Grunert A., Adler G.: Identification, culture and characteriza-tion of pancreatic stellate cells in rats and humans. Gastroenterology 1998, 115, 421-432.
2.Chappell M. C., Diz D. I., Jacobsen D. W.: Pharmacological characterization of angiotensin II binding sites in the canine pancreas. Peptides 1992, 13, 2, 311-318. 3.Chappell M. C., Millsted A., Diz D. I., Brosnihan K. B., Ferrario C. M.: Evidence for an intrinsic angiotensin system in the canine pancreas. J. Hypertens. 1991, 9, 8 751-759.
4.Comfort H., Gambill E., Baggenstross A.: Chronic relapsing pancreatitis: a study of 29 cases without associated disease of the biliary or gastrointerstinal tract. Gastroenterology 1946, 6, 239-285.
5.Kuno A., Yamada T., Masuda K., Ogawa K., Sogawa M., Nakamura S., Nakaza-wa T., Ohara H., Nomura T., Joh T., Shirai T., Itoh M.: Angiotensin-converting enzyme inhibitor attenuates pancreatic inflammation and fibrosis in male Wistar Bonn/Kobori rats. Gastroenterology 2003, 124, 1000-1009.
6.Leung P. S., Chan H. C., Wong P. Y. D.: Immunohistochemical localization of angiotensin II in the mouse pancreas. Histochem. J. 1998, 30, 21-25.
7.Leung P. S., Chan W. P., Wong T. P., Sernia C.: Expression and localization of renin-angiotensin system in the rat pancreas. J. Endocrinol. 1999, 160, 13-19. 8.Pollare T., Lithell H., Berne C.: A comparison of the effects of
hydrochlorothia-zide and captopril on glucose and lipid metabolism in patients with hypertension. N. Engl. J. Med. 1989, 321, 868-873.
9.Ramalho F. S., Ramalho L. N. Z., Castro-e-Silva Junior O., Zucoloto S., Cor-rea M. A.: Effect of angiotensin-converting enzyme inhibitors on liver regenera-tion in rats. Hepato-gastroenterol. 2002, 49, 1347-1351.
10.Reinehr R., Zoller S., Klonowski-Stumpe H., Kordes C., Häussinger D.: Effects of angiotensin II on rat pancreatic stellate cells. Pancreas 2004, 28, 129-137. 11.Santoro D., Natali A., Polombo C., Brandi L. S., Piatti M., Ghione S.,
Ferran-nini E.: Effects of chronic angiotensin converting enzyme inhibition on glucose tolerance and insulin sensitivity in essential hypertension. Hypertension 1992, 20, 181-191.
12.Sparmann G., Merkord J., Jaschke A., Nizze H., Jonas L., Löhr M., Liebe S., Emmrich J.: Pancreatic fibrosis in experimental pancreatitis induced by dibutyl-tin dichloride. Gastroenterology 1997, 112, 1664-1672.
13.Tahmasebi M., Puddefoot J. R., Inwang E. R., Vinson G. P.: The tissue renin-angiotensin system in human pancreas. J. Endocrinol. 1999, 161, 317-322. 14.Usuegi T., Froh M., Gabele E., Isayama F., Bradford B. U., Ikai I., Yamaoka Y.,
Arteel G. E.: Contribution of angiotensin II to alcohol-induced pancreatic fibro-sis in rats. J Pharmacol. Exp. Ther. 2004, 311, 921-928.
15.Yamada T., Kuno A., Masuda K., Ogawa K., Sogawa M., Nakamura S., Ando T., Sano H., Nakazawa T., Ohara H., Nomura T., Joh T., Itoh M.: Candesartan, an angiotensin II receptor antagonist, suppresses pancreatic inflammation and fibro-sis in rats. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 307, 17-23.
Adres autora: dr n. med. Agnieszka M¹dro, ul. Milenijna 8/11, 20-884 Lublin; e-mail: agnieszka.madro@wp.pl
