Postępy Psychiatrii i Neurologii, 1996,5, 95-98
Zagadnienie osteomalacji u chorych leczonych z powodu
padaczki
Tlle problem oj osteomalacia in patients treatedjor epilepsy
JOLANTA NOWAKOWSKA
Z II Kliniki Neurologii Śl. AM w Zabrzu
STRESZCZENIE. W pracy omówiono rodzaje osteomalacji ze szczególnym uwzględnieniem osteo-malacji v.ywołanej lekami przeciwpadaczkov.ymi. Przedstawiono obraz kliniczny oraz czynniki Iyzyka wpływające na zaburzenia metabolizmu mineralnego i kostnego. Zwrócono uwagę na ważność wczesnej profila!..1yki zmian kosmych II chOlych długotrwale
pobierających leki przeciwdrgawkowe.
SUMMARY. The paper presellls various types oj osteomalacia, with the joclls 011 that being a side
effect oj allli-epileptic drugs. The clinical paltem and risk jactors affecting the mineral and bOlle metabolism are discussed. The importance oj early prevelllion oj bone alterations in patients receiving long-term allli-convulsant medicatioll is emphasi-zed.
Słowa kluczowe: osteomalacja/ leki przeciw padaczkowe Key words: osteomalacia / antiepileptic medication
Osteoporoza i osteomalacja stanowią bar-dzo poważny problem społeczny i zdrowotny we współczesnej cywilizacji. W ostatnich la-tach obserwuje się bowiem znaczny wzrost liczby złamań kości związanych ze zmianami w utkaniu kostnym. Ze społecznego i eko-nomicznego punktu widzenia łączy się to ze
znaczną absencją chorobową oraz wysokimi kosztami leczenia.
Osteoporoza jest chorobą szkieletu
chara-kteryzującą się utratą masy kostnej, destrukcją
mikroarchitektury kości i w konsekwencji
zwiększoną jej łamliwością. W osteoporozie utrata tkanki kostnej dotyczy kości prawidło
wo zmineralizowanej. Pozostała kość zacho-wuje nadal prawidłowy stosunek minerałów
do nieuwapnionego utkania kostnego [2].
Osteomalacja jest wynikiem
metabo-licznego defektu mineralizacji prawidłowej objętościowo kości. U jej podłoża, w
przeci-wieństwie do osteoporozy, leżą więc zmiany nie ilościowe, lecz jakościowe tkanki kostnej. Powstanie osteomalacji jest wynikiem
niedo-boru aktywnego metabolitu wit. D (1,25 dwuhydroxycholekalcyferolu) w ustroju. Za-burzenia te prowadzą do powstania nadmier-nej ilości miękkiej, niezmineralizowanej jesz-cze tkanki kostnej zwanej osteoidem w miej-scach jej przebudowy, bądź też predysponują
do gromadzenia tkanki chrzęstnej w częściach
przynasadowych kości u rosnących dzieci [4, 7, 15]. Osteomalacja jest chorobą, w której zaburzona jest przede wszystkim mineralizacja nowo powstałej tkanki kostnej. Na podstawie
badań histomorfomet:rycznych tkanki kostnej ustalono, że mineralizacja osteoidu będącego składową częścią organicznej kości jest w osteomalacji zmniejszona, a nawet zatrzyma-na. Zmniejszenie szybkości tworzenia nowej tkanki kostnej w stanach niedoboru wit. D wykazano również na doświadczalnych mode-lach zwierzęcych [7].
RODZAJE OSTEOMALACJI
Ze względu na patomechanizm, wyróżnia
96 Jo/allla NO'r1'akowska
której prowadzi zmniejszona podaż witaminy D w pożywieniu lub upośledzone jej wchła
nianie z powodu chorób przewodu pokanno-wego, a także okres zwiększonego zapotrzebo-wania ustroju na witaminy D. Drugim rodzajem osteomalacji jest osteomalacja metaboliczna,
która może być pierwotna - z nieprawidło
wym, genetycznie uwarunkowanym defektem syntezy 1,25 dwuhydroxycholekalcyferolu w nerce oraz osteomalacja powstała na skutek nie wyjaśnionej niewrażliwości na wit. D. Osteomalacja metaboliczna wtórna jest wyni-kiem upośledzenia metabolizmu wit. D, jak
również upośledzenia wykorzystania wapnia i fosforanów w ustroju w przebiegu
niewydol-ności wątroby, nerek, w chorobach jelit. Do powstania wtórnej osteomalacji na tle metabo-licznym przyczynia się także przyspieszenie metabolizmu wit. D w ustroju, między innymi w przebiegu stosowania leków przeciwpa-daczkowych [4, 15, 16].
OSTEOMALACJA
WYWOł~ANALEKAMI
PRZECIWPADACZKOWYMI
Zaburzenia metabolizmu mineralnego i ko-stnego będące wynikiem stosowania leków przeciwdrgawkowych opisywane są przez wielu autorów [3, 8, 16-19]. W piśmiennictwie
dla tego rodzaju zmian wprowadzono określe
nia anticonvulsant osteoma/acia u dorosłych
lub rachitis antiepi/eptica u dzieci [16].
Krzywicę i osteomalację WYWOhU1ą długo trwałym stosowaniem leków przeciwpadacz-kowych opisano stosunkowo dawno. Pierwsze
spostrzeżenia dotyczące ich wpływu na układ
kostny opublikował już w 1967 roku Kruse, a nieco później Schmidt [12]. Autorzy opisali przypadki krzywicy u dzieci szkolnych zaży
wajqcych od wielu lat leki przeciw drgawko-we. Po . ..tZ pierwszy termin radlitis antiepilep-tica został wprowadzony przez Schmidta. Pierwsze kazuistyczne doniesienia na temat osteomalacji u dorosłych w trakcie długotrwa łej terapii przeciwpadaczkowej zostały opub-likowane w 1970 r. przez Denta i wsp., dla
tych przypadków autorzy wprowadzili okresle-nie osteomalacia antiepileptica. Kruse w swym materiale badawczym liczącym 200 osób stwierdził jedynie w 11 przypadkach za-awansowane zmiany krzywicze. Natomiast Flury i wsp. sposród grupy 60 pacjentów cho-rujqcych na padaczkę znaleźli tylko jeden przypadek. Tolman i wsp. w swym materiale dotyczqcym 342 młodych pacjentów w 26% przypadków rozpoznali rachitis anticonvulsi-va [12]. Przyjmuje się, że osteomalacja u cho-rych na padaczkę może występować średnio w 10-30% przypadków [20].
MECHANIZM
ODDZIAŁYWANIALEKÓW
PRZECIWPADACZKOWYCH NA
UKł~AD
KOSTNY
Leki przeciw padaczkowe oddziałują na metabolizm kostny przede wszystkim poprzez
indukcję mikrosomalnych enzymów wątrobo
wych, rezultatem czego jest wzrost kataboli-zmu wit. D i jej biologicznie czynnych meta-bolitów z następowym obniżeniem 25 OHD (25-hydroxywitaminy D) w surowicy krwi.
Uważa się, że najsilniejsze działanie tego typu wykazuje phenobarbital [8, 16, 20].
Leki przeciw padaczkowe wywierają
rów-nież bezpośrednio hamuj,!ce działanie na jeli-towy transport wapnia [16]. Herrath i wsp. w badaniach na modelach doświadczalnych
stwierdzili, że feny toina zmniejsza jelitową absorpcję wapnia u szczurów niezależnie od
wpływu na przemianę wit. D. Kruse i wsp. donosz,! o bezpośrednim hamujqcym wpływie
tych leków na sekrecję kalcytoniny, dotyczy to zwłaszcza feny toiny. Natomiast Franceschi w przeprowadzonych badaniach nie stwierdził
takiej współzależności [12]. Pod wpływem le-ków przeciwdrgawkowych może dojść do zre-dukowania nerkowej resorpcji wapnia i wystą
pienia hipokalcemii [13]. Kolejni badacze [3, 16] wykazali, że leki te wzmagają sekrecję żółci i wydalanie wraz z nią produktów prze-miany wit. D.
Zagadnienie oSleomalacji u chorych leczonych z powodu padaczki 97
OBRAZ KLINICZNY
W rozwiniętym obrazie klinicznym anticon-vulsant osteomalacia występują: bóle kostne
często pohlczone z wrażliwością na ucisk, osła
bienie mięśniowe powodujące kaczkowaty chód, postępujące defonnacje szkieletu,
powta-rz;;0ące się złam,Ulia kości. W badaniu radiologi-cznym można wykazać objawy ciężkiej osteope-nii z rzekomymi złmn<Uli.uni. Jednocześnie nie-rzadko obserwuje się utajoną tężyczkę.
Częste złmnania kości będące
konsekwen-cją osteomalacji wywołanej lekami przeciw-drgawkowymi opisywano kazuistycznie, były
one również obserwowane w większych gru-pach chorych. W populacji liczącej 155 osób leczonych tylko l rok w 10% przypadków
doszło do różnego rodzaju zł<U11all [14]. Wy-soki procent złamań u pacjentów chorujących
na padaczkę (10-16% przypadków) może wią
zać się z obniżeniem zawartości składników
mineralnych kości średnio o 10-30%, a nawet o 66% w porównaniu z gruP.l kontrolml.
Wy-żej opisane nieprawidłowości częściej wystę powały u kobiet niż u mężczyzn [ll, 20]. W powstawaniu zmian strukturalnych kości u ko-biet istotn.l rolę odgrywać może także poziom estrogenów w surowicy krwi. Bardziej nasilo-ne zmiany densytometrycznasilo-ne kości obserwo-wano u chorych z niedoborem estrogenów [2].
W zaawansow,Ulej postaci osteomalacji oprócz kostnych manifestacji występuj'l od-chylenia w gospodarce wapniowo-fosforano-wej, a mianowicie: hipokalcemia, hipofosfate-mb oraz wzrost aktywności fosfatazy alkalicz-nej [1, 9, 16, 18]. Powyższe nieprawidłowości
rzadko występuj'l jednocześnie. Według Halm hipokalcemia występuje w 4-30% przypad-ków. Natomiast DymIing i wsp. oraz Mosekil-de i Genuth stwierdzili hiperkalcemię
wywo-łaną wtórną nadczynnością przytarczyc u 8.l % chorych na padaczkę [20]. Stężenie fo-sforu obniża się nieznacznie lub jest prawidło
we [12]. Kruse w swych badaniach stwierdził
hipofasfatemię wokoło 9% przypadków.
Pod-wyższenie aktywności fosfatazy alkalicznej u chorych na padaczkę po raz pierwszy opisane
zostało w 1965 roku przez Wrighta w 16-20%
przypadków, a w 20-40% obserwowane w
późniejszych pracach innych autorów [9, 11, 18,20]. U chorych leczonych z powodu pada-czki opisywano niższe lub prawidłowe pozio-my 25 OHD w surowicy krwi [9, 10]. Umiar-kowany wzrost stężenia parathonnonu wystę
pował średnio w 6-12% przypadków [20].
CZYNNIKI RYZYKA
W grupie pacjentów leczonych lekami prze-ciwpadaczkowymi istnieją znaczne wahania w zakresie stopnia zaawansow<U1ia zaburzeń meta-bolizmu mineralnego i kostnego zależne od róż
nych czynników ryzyka. Do nich zaliczyć należy
rodzaj i liczbę pobieranych leków, dawkę, jak
również czas trw<U1ia leczenia. Politerapia oraz wysokie dawki leków mogą być przyczyną bar-dziej zaawansowanych zmian. Czas trwania le-czenia koreluje ze stopniem obserwowanych
nieprawidłowości, jakkolwiek obserwowano istotne zmiany panunetrów metabolizmu mine-ralnego już wokoło 6-12 miesięcy od rozpoczę
cia leczenia. Przyjmuje się, że wśród leków prze-ciwpadaczkowych phenobm'bital, phenytoina i prymidon mają większy wpływ na utkanie kost-ne niż karbmnazepina i kwas walproinowy [9]. Kolejnym czynnikiem egzogennym mają
cym wpływ na zaawansowanie zmian osteo-malatycznych jest podaż wit. D. Poziom 25
OHD pozytywnie koreluje z jej spożyciem u osobników zdrowych, jak również będących
pod wpływem terapii przeciwpadaczkowej. Poziomy 25 OHD są niższe u pacjentów zaży
waj.lcych leki, stopień redukcji zależny jest od dawki pobier<U1ego leku. Witamina D powsta-je również na drodze konwersji znajdującego się w skórze 7-dehydrocholesterolu pod wpły
wem ekspozycji słonecznej. W wypadku jej ograniczenia ryzyko wystąpienia istotnego niedoboru wit. D jest podwyższone. U pacjen-tów żyj'lcych w umiarkowanej strefie klimaty-cznej obserwuje się sezonowe zmiany pozio-mu 25 OHD w surowicy krwi -wyższe pozio-my notowane są w miesiącach letnich, kiedy ekspozycja słoneczna jest maksymalna i
obni-98 Jolanta Nowakowska żają się W miesiącach zimowych, w związku z
jej ograniczeniem [5, 6, 9]. Do zaburzeń me-tabolizmu mineralnego i kostnego prowadzą
również opisywane wcześniej współistniejące
schorzenia narządów wewnętrznych będące przyczyną osteomalacji wtórnej -są to
czynni-ki modyfikujące metabolizm wit. D i
przyczy-niające się do podwyższenia ryzyka wystąpie
nia ciężkich zaburzeń. Rozpatrywany jest
tak-że udział indywidualnej wrażliwości pacjenta na leki indukujące wątrobowe enzymy mikro-somalne, jak również wrażliwości na tempo przemiany leków [8, 15].
Znaczącą rolę w rozwoju zaburzeń mineral-nych i kostmineral-nych u chorych na padaczkę przy-pisuje się ograniczeniu aktywności fizycznej.
Każde unieruchomienie prowadzi do ubytków masy kostnej. U pacjentów przebywających w
zakładach opiekuńczych zaburzenia mineralne i kostne są bardziej wyrażone niż u pacjentów ambulatoryjnych [2,8]. Należy również
uwz-ględnić to, że ograniczenie aktywności fizycz-nej u pacjentów chorujących na padaczkę
mo-że być wynikiem sedatywnego oddziaływania
leków przeciwpadaczkowych. W niektórych przypadkach ubytkowe objawy neurologiczne w przebiegu choroby wywołującej padaczkę mogą ograniczać aktywność ruchową.
Biorąc pod uwagę obraz kliniczny oraz
ca-łokształt czynników predysponujących do roz-woju osteomalacji wywołanej lekami prze-ciwpadaczkowymi należy uwzględnić
wczes-ną profilaktykę zmian polegającą na rutynowej suplementacji wit. D chorym długotrwale
po-bierającym leki przeciwpadaczkowe. PIŚMIENNICTWO
l. Aldcllllan C.P., Hill C.: Abnollllal bon e minerał
mctabolislll aCter long-term rulticonvuls,Ult treatlllent. Ann. Pharmacolhcr. 1994, 287, 47-48.
2. Badurski J., Sawicki A .• Boczoń S.: Osteoporoza. Osteoprint. Bi alystok 1994.
3. Bogliun G., Beglu E., Crespi V., De1odovici L., d·Amico P.: Anticonvulsrult drug mlCl bone Illctabo-lisIlI. Acta Neurol. Scmld. 1986, 74, 284-288.
4. Bmhl W.: Zarys reumatologii PZWL, Warszawa 1982. 5. Collins N., Maher J., Cole M.: A prospective study to evaluate the dose of vitamin D required to correct low 25-hydroxyvitamin D levels, calcium, and alka-line phosphatasc in patients at ńsk of developing anticpilcptic-drug induced osteOlllalacia. Q. J. Med. 1991,78/286/,113-122.
6. Finch P.J., Ang L, Colston W., Nisbet J., Maxwel D.: Blunted scasonal vańation in scrum 25-hydroxyvi-tmlun D and increa5L>d risk of osteOlllalacia in vegetar-hUl London AsimIs. Eur. J. Clin. Nutrition 1992, 46, 509-515.
7. Galus K., Jaworski Z: ClIOtoby metaboliczne kości.
PZWL, Warszawa 1982.
8. Halm TJ.: Bone Complications of Anticonvulsmlt. Drugs 1976,12,201-211.
9. Halm TJ.: Steroid mld dmg induced osteopenia. W: MUlTay J. (red.): Prilller on the Mineral Metabolism mld Disorders of Mineral MetabolisIlI. Alllericrul Sodety for Bone mld Mineral Rescarch, Califomia 1992,158-162.
10. HaItwcl D., Tjellescn L., ChństiruIscn C., Rdbro P.: MetabolisIlI of vitamin D2 mld vit:UlIin D3 in paticnt on :UlticolJvulsant therapy. Acta Neuro!. SCruId 1989, 79, 487-492.
II. JOIICS G., Sambrook N.: Drug Induced Disorders of Bone MetabolisllI. Drug Safety 1994, 10/6/,483-484. 12. Krusc R.: Ostcopathicn, Kalziulll- und Vitrunin D-StoffwechsclstoI1mgcn untcr mlticpileptischer Lmlg-zcitthcrapie. Bibl. Psych. 1975, 151, 114-143. 13. Kohler B.: Osteopathicn hach rulticpileptischer
L'UIgzeit-IxhaJllllwIg. Ar1Ileimittcllherapie 1990, lO, 322-328. 14. Nillson O., LincUlOllll T.S., Ellllstedt E., Lindback A.,
LinlUIOI
c.:
Fracture lncidencc ruld Bane Discasc in Epi-lepties Rccciving Long-Tenn AnticonvulS:U1t Drug- Treat-ment Ardl 011hop. Trauma. Strrg. 1986, lOS, 146-149.15. Orłowski
w.:
Nauka o chorobach wewnętrmych.PZWL, t. VlIl, Warszawa 1990.
16. Pm·fitt A.M., Chir B.: Drug induced osteomalacia. W: MUlTay J. (red.): Primer on the Metabolic Bone Di seascs mld Disordcrs of Minerał Metabolislll. Amerierul Society for Bone mld Minerał Rescarch, California 1992, 194-195.
17. Rado J., Haris A.: Metabolic bane cIisease (mlticon-vulsmlt ostcolllalacia). hItem. Med 1993, 32, 574-579.
18. Rod H., Vm-ela de Seijas E., Aris J.A., CabrruIcs J.A.: Long-Tenn Influence of AnticonvulsruIt Agents on Calcitonin, Pamthyroid Honnone ruId Ostcocal-cin. Eur. NeUI·ol. 1992, 32, 324-327.
19. Vahar-Matiar M., Froscher W.: Die Osteopathia ruI-tiepilcptica bei Jugcndlichcn und Erwachscncn. FOItschr. Neurol. Psycluat. 1988,56,216-230. 20. Waidlenc N. V., Tcmin A.: AnticonvulsruIt - induced
osteomalacia. 211. Neuropatol. Psikhiatr. 1989,89/8/, 122-127.
Adres: Dr Jolanta Nowakowska, II Klinika Neurologii Śl. AM, ul. 3 Maja 13/15, 41-800 Zabrze
