Neurobiologiczne uwarunkowania zachowań impulsywnych i samobójczych: rola układu endokannabinoidowego

Review

© 2008 Instytut Psychiatrii i Neurologii

ETIOLOGIA ZABURZEÑ AGRESYWNYCH

Etiopatogenezê zachowañ agresywnych i impulsywno-œci próbuje siê t³umaczyæ wieloczynnikowo, bior¹c pod uwagê szereg czynników spo³ecznych, œrodowiskowych, ekonomicznych oraz demograficznych. Coraz wiêcej ba-dañ sugeruje neurobiologiczne przyczyny tych zachowañ. Zaburzenia struktury i funkcji oœrodkowego uk³adu nerwo-wego (OUN) warunkuj¹, jak siê wydaje, agresjê i impul-sywnoœæ, której ujawnianie zale¿y w du¿ej mierze od czyn-ników kulturowych.

Niekorzystny wp³yw na jednostkê odgrywaj¹ zachowa-nia impulsywne w przypadku ich wspó³wystêpowazachowa-nia z chorobami afektywnymi. Problem zachowañ impulsyw-nych wynika z tego, i¿ w sytuacjach trudimpulsyw-nych osoba podej-muje czêsto dzia³ania bez mo¿liwoœci przewidzenia skutków. W przypadku wspó³wystêpowania nadmiernej impulsyw-noœci z zaburzeniami depresyjnymi skutkiem mog¹ byæ czy-ny samobójcze.

Tendencja do impulsywnoœci mo¿e byæ zwi¹zana z za-burzeniami neuroprzekaŸnictwa w OUN. Powszechnie zna-ny jest wp³yw uk³adu serotoninergicznego. Zmiazna-ny w tym uk³adzie neuroprzekaŸnikowym stanowi¹ istotny czynnik predykcyjny samobójstwa. U osób, które próbowa³y po-pe³niæ samobójstwo czêœciej stwierdza siê anomalie doty-cz¹ce receptorów serotoninowych oraz zmniejszony poziom 5-hydroksytryptaminy w osoczu, p³ynie mózgowo-rdzenio-wym oraz w p³ytkach krwi. Obni¿one stê¿enie serotoniny stwierdza siê ponadto u osób impulsywnych, bardziej agre-sywnych oraz czêœciej dopuszczaj¹cych siê czynów suicy-dalnych [1, 2, 3]. Osoby sk³onne do agresji oraz impulsyw-ne maj¹ mniejsz¹ wra¿liwoœæ receptora 5HT1A. W obrêbie kory czo³owej wykazuj¹ wzrost gêstoœci receptora 5-HT2A, w obrêbie hipokampa obni¿enie iloœci receptorów 5-HT1A i 5-HT1B [3, 4, 5]. Powy¿sze obserwacje koreluj¹ z po-siadan¹ wiedz¹ na temat antyagresywnego dzia³ania leków zwiêkszaj¹cych stê¿enie serotoniny lub nasilaj¹cych trans-misjê serotoninergiczn¹: inhibitorów wychwytu zwrotnego

Neurobiologiczne uwarunkowania zachowañ impulsywnych i samobójczych:

rola uk³adu endokannabinoidowego

Neurobiological determinants of impulsive and suicidal tendencies: the role of the endocannabinoid system

PIOTR WIERZBIÑSKI1_{, PIOTR GA£ECKI}1_{, MACIEJ KUŒMIEREK}1_{, S£AWOMIR SZUBERT}1_{, KINGA BOBIÑSKA}1_,

STANIS£AW TELEŒNICKI2_{, ANTONI FLORKOWSKI}1

Z: 1. Klinika Psychiatrii Doros³ych Uniwersytetu Medycznego w £odzi

2. Oddzia³ Obserwacji S¹dowo-Psychiatrycznej Szpitala przy Areszcie Œledczym w Krakowie

STRESZCZENIE

Cel. Etiologiê impulsywnoœci oraz zachowañ agresywnych t³umaczy siê wieloma czynnikami. Zalicza siê do nich czynniki spo³eczne, œrodowiskowe oraz socjoekonomiczne. Bardzo istotne wydaj¹ siê byæ równie¿ czynniki neurobiologiczne. Koegzystencja zaburzeñ nastroju ze zwiêkszon¹ impulsywnoœci¹ danej jednostki zwiêksza istotnie ryzyko samobójstwa.

Pogl¹dy. Odkrycia ostatnich lat pozwoli³y pokazaæ udzia³ uk³adu endokannabinoidowego w szereg procesów zachodz¹cych w oœrod-kowym uk³adzie nerwowym. Wzajemne oddzia³ywanie tego uk³adu z systemem neuroprzekaŸników oraz uk³adem neuroendokrynnym po-kazuje, ¿e endokannabinoidy istotnie wp³ywaj¹ na stan psychiczny.

Wnioski. Zwi¹zki bêd¹ce antagonistami receptorów dla endokannabinoidów zmniejszaj¹ agresjê, impulsywnoœæ i mog¹ poprawiaæ nastrój. Mo¿e to wp³ywaæ na zmniejszenie liczby samobójstw.

SUMMARY

Objectives. The etiology of impulsivity and aggressive behavior is explained in terms of many factors, including social, environmental, and socioeconomic characteristics. Moreover, neurobiological factors seem to be of the utmost importance. The concurrence of affective dis-orders with the individual’s enhanced impulsivity significantly increases his/her suicide risk.

Review. The findings of recent years have shown the endocannabinoid system involvement in a number of processes occurring in the central nervous system. Interaction between the endocannabinoid system, neurotransmitters and the neuroendocrine system suggests a considerable influence of endocannabinoids on psychological well-being.

Conclusions. Endocannabinoid receptor antagonists reduce aggression, impulsivity and may lead to mood improvement, thus potentially contributing to a decrease in suicide rates.

S³owa kluczowe: impulsywnoœæ / endokannabinoidy Key words: impulsivity / endocannabinoids

serotoniny, agonistów receptora 5-HT1A i alfa-2 oraz anta-gonistów receptora 5-HT2 [6].

Kolejnym uk³adem bior¹cym udzia³ w kontroli zacho-wañ agresywnych jest uk³ad noradrenergiczny. Jego rolê potwierdzi³y obserwacje, w których wykazano, ¿e wzrost poziomu noradrenaliny w OUN (spowodowany np. farma-kologicznie) nasila impulsywnoœæ i zwiêksza ryzyko samo-bójstwa. Stosowanie leków przeciwdepresyjnych dzia³aj¹-cych na uk³ad noradrenergiczny mo¿e zwiêkszaæ ryzyko dzia³ania samobójczego [7].

Uk³ad dopaminergiczny wp³ywa na zachowania im-pulsywne g³ównie poprzez szlak mezolimbiczny (daj¹cy projekcje do j¹dra pó³le¿¹cego przegrody i cia³a migda³o-watego) oraz przez szlak mezokortykalny [3]. Uk³ad gluta-minianergiczny, jako g³ówny uk³ad pobudzaj¹cy w OUN oraz GABA-ergiczny, jako uk³ad hamuj¹cy ze wzglêdu na swoj¹ powszechn¹ obecnoœæ mog¹ kontrolowaæ ca³oœæ przekazywanych informacji.

Badania neuroanatomiczne wykaza³y, ¿e g³ówn¹ rolê w kontroli i plastycznoœci zachowania odgrywa kora przed-czo³owa. Liczne po³¹czenia kory przedczo³owej z p³atami skroniowymi oraz ze strukturami podkorowymi (wzgórzem, j¹drem ogoniastym, ga³k¹ blad¹, substancj¹ czarn¹) powo-duj¹, ¿e obszar ten traktuje siê jako g³ówny oœrodek kon-troluj¹cy zachowanie. W badaniach neuroobrazowych stwierdza siê zmniejszon¹ aktywnoœæ serotoniny w brzusz-no-bocznej korze prefrontalnej [8]. Znajduje to potwierdze-nie w obrazie zespo³ów psychopatologicznych zwi¹zanych z uszkodzeniem struktur czo³owych.

ROLA UK£ADU ENDOKANNABINOIDOWEGO W ostatnich latach w korze przedczo³owej wykazano obecnoœæ receptorów endokannabinoidowych. Uwa¿a siê, ¿e receptory uk³adu endokannabinoidowego znajduj¹ce siê w tej czêœci mózgu bior¹ udzia³ w regulacji zachowañ agre-sywnych, impulsywnoœci i nastroju. Mog¹ odgrywaæ pew-n¹ rolê w etiopatogenezie samobójstw.

Obecnie uk³ad endokannabinoidowy jest intensywnie badany z powodu jego zaanga¿owania w szereg fizjologicz-nych procesów zwi¹zafizjologicz-nych z regulacj¹ równowagi energe-tycznej, spo¿ywania pokarmów, metabolizmu t³uszczów i wêglowodanów oraz wp³ywu na funkcjonowanie psychicz-ne cz³owieka [9, 10]. Uk³ad endokannabinoidowy poprzez swoje receptory oddzia³uje na neuroprzekaŸniki OUN, w ten sposób moduluje fenomeny ¿ycia psychicznego.

Wyró¿nia siê dwa typy receptorów kannabinoidowych: CB1 i CB2. Matsuda i wspó³pracownicy w 1990 roku sklo-nowali receptor kannabinoidowy szczura i przedstawili dowody na obecnoœæ tych receptorów w ludzkich j¹drach [11]. Gerard i wspó³pracownicy w 1991 roku wyizolowali DNA koduj¹ce receptor kannabinoidowy, natomiast Hoehe i wspó³pracownicy, równie¿ w 1991 roku, okreœlili lokali-zacjê genu dla receptora kannabinoidowego na chromoso-mie 6 (6q21.1-q23) [12, 13]. Egzogenne zwi¹zki ³¹cz¹ce siê z receptorami CB1 i CB2 to substancje zawarte w kono-piach indyjskich (Cannabis sativa). Pierwszym odkrytym endogennym ligandem receptora kannabinoidowego by³ anandamid (AEA, N-arachidonoileooetanolamid), który jest amidow¹ pochodn¹ kwasu arachidonowego. PóŸniej

zidentyfikowano innych agonistów receptora CB wystê-puj¹cych fizjologicznie w OUN, m.in. 2-arachidonylogli-cerol (2-AG), noladine-ether (2-AG ether), virodhamine (0-arachidonyloetanoloaminê) oraz endovanilloid (NADA – N-arachidonoylethanolamine). Endokannabinoidy nale¿¹ wiêc do zwi¹zków, które s¹ pochodnymi omega 6 wielo-nienasyconych kwasów t³uszczowych. Dlatego za syntezê tych zwi¹zków odpowiedzialna jest fosfolipaza, natomiast za degradacjê hydrolaza amidów kwasów t³uszczowych [14, 15, 16, 17, 18].

Endokannabinoidy dzia³aj¹ auto- i parakrynnie w obrê-bie neuronów. Produkowane s¹ w b³onie postsynaptycznej i uwalniane s¹ do przestrzenni synaptycznej wskutek akty-wacji kana³ów wapniowych w b³onie komórkowej. W prze-ciwieñstwie do szeregu neuromediatorów nie s¹ one maga-zynowane. Ich metabolizm jest prawie natychmiastowy. Receptory CB w OUN s¹ g³ównie receptorami presynap-tycznymi. Ich pobudzenie hamuje uwalnianie glutaminia-nu, kwasu gammaaminomas³owego, serotoniny oraz nor-adrenaliny. Receptory CB s¹ receptorami metabotropowymi zwi¹zanymi z bia³kami G. Podobnie jak alkaloidy fenantre-nowe, egzogenny tetrahydrokanabinol i endogenne kanna-binoidy, stymuluj¹c receptor CB1 aktywuj¹ bia³ko G a po-przez to wp³ywaj¹ na aktywnoœæ cyklazy adenylanowej oraz moduluj¹ otwarcie kana³ów wapniowych wp³ywaj¹c na jego stê¿enie wewn¹trzkomórkowe [14, 18]. Receptor CB2 wystêpuje g³ównie na komórkach uk³adu odpornoœcio-wego (makrofagi, keratynocyty). Jego rola polega g³ównie na modulacji uwalniania cytokin. Pod wp³ywem endokan-nabinoidów zmniejsza siê wydzielanie interferonu gamma (IFN-gamma) i czynnika martwicy nowotworów (tumor necrosis factor, TNF-alfa) poprzez limfocyty linii Th1. Od-pornoœæ komórkowa ulega wtedy obni¿eniu. Wzrasta od-pornoœæ humoralna poprzez wzrost stê¿enia interleukiny-4 (IL-4) i interleukiny-5 (IL-10) produkowanej przez limfo-cyty linii Th2. T³umaczy to hamuj¹cy wp³yw kanabinoli na funkcje immunologiczne ustroju [19].

Ekspresjê receptora CB1 mo¿na stwierdziæ w wielu strukturach oœrodkowego uk³adu nerwowego. Wykryto je w hipokampie, mó¿d¿ku, istocie czarnej, j¹drach mezo-limbicznych, podwgórzu, przysadce oraz wspomnianym obszarze kory przedczo³owej. Receptory CB1 stwierdzono równie¿ na adipocytach, w przewodzie pokarmowym, w kardiomiocytach, komórkach pêcherza moczowego, mio-cytach oraz w w¹trobie [14, 20, 21].

UK£AD ENDOKANNABINOIDOWY A UK£AD NEUROENDOKRYNNY

Uk³ad kannabinoidowy reguluje dzia³anie osi pod-wzgórzowo-przysadkowej, której znaczn¹ nadaktywnoœæ stwierdza siê u czêœci osób, które pope³ni³y samobójstwo lub podjê³y nieskuteczn¹ próbê amobójcz¹. U osób tych czêsto wspó³istniej¹ zaburzenia depresyjne. W tle tych wszystkich zaburzeñ pojawia siê przewlek³e nara¿enie na stres.

Dlatego istotne dla wykazania roli uk³adu endokan-nabinoidowego w patogenezie zachowañ agresywnych i suicydalnych jest zwrócenie uwagi na jego wzajemne od-dzia³ywanie z uk³adem endokrynnym. Nieprawid³owe funkcjonowanie w obrêbie osi

podwzgórzowo-przysadko-wo-nadnerczowej stwierdza siê z zespo³ach depresyjnych, które s¹ g³ówn¹ przyczyn¹ samobójstw.

Stres powoduje aktywacjê osi podwzgórzowo-przysadko-wo-nadnerczowej. Wzrasta stê¿enie kortykoliberyny (CRH, corticotropin-releasing hormone), która zwiêksza uwalnia-nie hormonu adrenokortykotropowego (ACTH, adreno-corticotropic hormone). Nastêpuje pobudzenie warstwy pasmowatej kory nadnerczy i wzrost stê¿enia kortyzolu. W wyzwalaniu reakcji stresowej uczestniczy równie¿ kora przedczo³owa i uk³ad limbiczny (g³ównie hipokamp i cia³o migda³owate), które maj¹ liczne po³¹czenia z podwzgórzem. Cech¹ przewlek³ego stresu jest wzrost stê¿enia kortyzolu we krwi. Podobnie jak u osób z depresj¹ stwierdza siê po-wiêkszenie nadnerczy. Wynika to ze zwiêkszonego wydzie-lania CRH, a co za tym idzie równie¿ i ACTH, które od-dzia³uje troficznie na gruczo³y nadnerczowe [22, 23].

Jak siê wydaje, nikt nie kwestionuje patologicznego wzrostu stê¿enia kortykoliberyny, ACTH i wysokich stê¿eñ kortyzolu we krwi u osób z depresj¹. Kortykoliberyna dzia-³a prodepresyjne i nasila lêk. Zaburza sen i procesy przyj-mowania pokarmu. CRH dzia³a przez receptory komórko-we CRHR1 i CRHR2, które zlokalizowane s¹ w przysadce, strukturach uk³adu limbicznego oraz w obrêbie kory czo³o-wej. Mechanizm dzia³ania tych receptorów nie zosta³ w pe³-ni wyjaœpe³-niony. Wydaje siê, ¿e mog¹ one oddzia³ywaæ na inne uk³ady neuromediatorów. Uk³ad serotoninergiczny i choli-nergiczny pobudzaj¹ sekrecjê kortykoliberyny. Uk³ad adre-nergiczny poprzez recepror alfa nasila, natomiast poprzez receptor beta hamuje uwalnianie CRH. Kwas gammaamino-mas³owy silnie hamuje uwalnianie CRH [22].

Wœród tej skomplikowanej sieci zale¿noœci du¿¹ rolê odgrywa opisywany uk³ad endokannabinoidowy. Receptory CB1 stwierdzono bowiem w komórkach kortykotropowych przysadki, somatotropowych i w mniejszej iloœci na komór-kach produkuj¹cych prolaktynê. Ponadto, receptory CB1 obecne s¹ w komórkach tarczycy i nadnerczy. Pobudzenie receptorów endokannabinoidowych powoduje zwiêksze-nie uwalniania CRH z podwzgórza, obni¿ezwiêksze-nie wydziela-nia hormonu wzrostu, tyreotropiny, lutropiny, estradiolu i progesteronu. Zahamowanie wydzielania kwasu gamma-aminomas³owego poprzez aktywacjê CB1 powoduje zwiêk-szenie uwalniania kortykoliberyny i nasilenie reakcji de-presyjnych oraz lêkowych [24]. Hamowanie uwalniania serotoniny i noradrenaliny powoduje z kolei spadek sekre-cji kortykoliberyny jako neuroprzekaŸnika klasy III w ko-rze czo³owej, obrêczy i wyspie, co wydaje siê korzystne w przypadku depresji i tendencji do zachowañ impulsyw-nych. Interakcje te powinny mieæ znaczenie w poszukiwa-niu nowych leków przeciwdepresyjnych o odmiennym me-chanizmie dzia³ania, które oddzia³uj¹c na receptor CB1 stabilizowa³yby funkcjonowanie osi podwzgórzowo-przy-sadkowo-nadnerczowej [25].

ENDOKANNABINOIDY

A UK£ADY NEUROPRZEKANIKOWE

Rola uk³adu endokannabinoidowego w patogenezie za-burzeñ nastroju oraz zachowañ agresywnych wydaje siê widoczna równie¿ we wzajemnych interakcjach receptora CB1 z receptorami 5-HT2 oraz dopaminowymi D2.

Pobudzenie receptora CB1 w b³onie presynaptycznej powoduje spadek uwalniania serotoniny. Zmniejsza siê iloœæ neuroprzekaŸnika w przestrzeni synaptycznej. Trans-misja impulsów poprzez j¹dra szwu do struktur mózgu ulega os³abieniu. Obni¿one stê¿enie serotoniny w korze przedczo³owej istotnie wp³ywa na nastrój oraz nasila za-chowania agresywne i impulsywne. Spadek transmisji se-rotoninergicznej do j¹der podstawy skutkuje kompulsjami i obsesjami. Os³abienie przewodnictwa z j¹der szwu do uk³adu limbicznego mo¿e zwiêkszaæ lêk, do napadów pa-niki w³¹cznie. Aktywacja receptora CB1 i wtórnie spadek serotoniny powoduje jeszcze jedn¹ istotn¹ dolegliwoœæ: nasila g³ód i zwiêksza przyjmowanie pokarmu. Udzia³ uk³a-du kannabinoidowego w regulacji energetycznej wydaje siê potwierdzony jego wp³ywem na funkcjonowanie adipo-cytów, hepatoadipo-cytów, jelit, miêœni szkieletowych oraz ko-mórek endokrynnych trzustki. W ostatnim dziesiêcioleciu w wielu badaniach wykazano rolê uk³adu kannabinoidowe-go w zaburzeniach metabolicznych. Nadaktywnoœæ tekannabinoidowe-go uk³adu mo¿e wi¹¿e siê z oty³oœci¹. Wykazano, ¿e mysz pozbawiona receptora CB1 spo¿ywa znacznie mniej po-karmu w porównaniu ze zwierzêtami dzikimi. Ponadto, antagonista receptora CB1 SR141716A zmniejsza apetyt u tych zwierz¹t. Rimonabant bêd¹cy antagonist¹ receptora CB1 stosowany jest u ludzi w leczeniu oty³oœci oraz cho-rób sercowo-naczyniowych. Wywiera on równie¿ wp³yw na nastrój [21, 26, 27].

ENDOKANNABINOIDY

A NIEKTÓRE ZABURZENIA PSYCHICZNE

Koethe i wsp. badali ekspresjê receptora CB1 u pacjen-tów choruj¹cych na schizofreniê, zaburzenia afektywne dwubiegunowe oraz „du¿¹” depresjê. Za pomoc¹ radioli-gandów wykazali zwiêkszon¹ iloœæ receptorów CB1 w ob-szarze grzbietowo-bocznym kory przedczo³owej (dorsola-teral prefrontal cortex, DLPFC) oraz w przednim zakrêcie obrêczy. Uwa¿a siê, ¿e zaburzenia w obrêbie DLFPC mog¹ odpowiadaæ ze deficytowe objawy schizofrenii. Oceniano równie¿ w badaniu poœmiertnym gêstoœæ neuronów i ko-mórek glejowych barwionych metodami immunohistoche-micznymi na obecnoœæ receptora kannabinoidowego CB1. Badaj¹c 60 pacjentów nie wykazano wzrostu ani obni¿e-nia gêstoœci receptora CB1 w grupie chorych na schizofre-niê i zaburzenie afektywne dwubiegunowe w porównaniu z grup¹ kontroln¹. W epizodzie „du¿ej depresji” wykazano zmniejszenie iloœci receptorów CB1 na komórkach gleju w istocie szarej [28]. Obecnoœæ receptorów endokanna-binoidowych w uk³adzie limbicznym i jego powi¹zanie z oœrodkami nagrody t³umaczy równie¿ wp³yw kanabinoli na rozwój uzale¿nienia. G³ównym przekaŸnikiem oœrodka nagrody jest dopamina. Receptory CB oddzia³uj¹c na trans-misjê dopaminergiczn¹ wp³ywaj¹ na poziom dopaminy. W badaniach na zwierzêtach wykazano wp³yw etanolu na funkcjonowanie uk³adu kannabinoidowego w mózgu my-szy. Badaj¹c dwie grupy myszy, jedn¹ tzw. „preferuj¹c¹ alkohol”, drug¹ tzw. „unikaj¹c¹ alkoholu”, wykazano ró¿-nice w gêstoœci i wra¿liwoœci tych receptorów w mózgach myszy. Przewlek³e nadu¿ywanie alkoholu zwiêksza syntezê endokannabinoidów, co powoduje nadmiern¹ stymulacjê

receptorów CB1. W efekcie nastêpuje zmniejszenie ich iloœ-ci. Mysz z genetycznie zmniejszonym poziomem kanna-binoidów (obni¿onym stê¿eniem receptora CB1) unika³a spo¿ywania alkoholu. Aktywacja receptora CB1 wi¹za³a siê ze zwiêkszonym spo¿yciem etanolu. Blokada receptora CB1 lub zmniejszenie jego iloœci powoduje hamowanie uwalniania dopaminy (niezbêdnego substratu w rozwoju uzale¿nienia) pod wp³ywem alkoholu. Oœrodek nagrody nie jest wiêc pobudzany wystarczaj¹co. Uzale¿nienie rozwija siê trudniej. Mysz, która spo¿ywa³a etanol wraz z wiekiem przyjmowa³a jego mniejsze iloœci, poniewa¿ transmisja syg-na³ów przez receptory CB s³abnie z wiekiem. Obni¿enie liczby receptorów CB1 powoduje wiêc zmniejszenie spo-¿ywania alkoholu [1].

Podobnie jak u osób uzale¿nionych, zaburzenia w licz-bie i gêstoœci rozmieszczenia receptorów w obrêlicz-bie kory przedczo³owej stwierdzono u osób z depresj¹ i tych, którzy podejmowali próby samobójcze. U osób, które chorowa³y na depresjê i zmar³y w wyniku samobójstwa wykazano wiêksz¹ gêstoœæ receptorów CB1 w obszarze grzbietowo-bocznym kory przedczo³owej w porównaniu z grup¹ kon-troln¹. W badaniach porównuj¹cych grupê pacjentów uza-le¿nionych od alkoholu i uzauza-le¿nionych od alkoholu, którzy podjêli dzia³ania samobójcze wykazano wiêksz¹ gêstoœæ re-ceptorów CB1 i wiêksze stê¿enia endogennych agonistów tych receptorów w grupie dopuszczaj¹cej siê dzia³añ samo-bójczych. Wynika z tego, ¿e zaburzenia w funkcjonowaniu uk³adu endokannabinoidowego w przypadku wspó³wystê-powania depresji i uzale¿nienia s¹ czynnikiem rokowniczo niekorzystnym, a sprzyjaj¹c zachowaniom impulsywnym mog¹ sprzyjaæ próbom samobójczym [29].

ZAKOÑCZENIE

Uk³ad endokannabinoidowy wp³ywa na wiele procesów w OUN zwi¹zanych z szeregiem funkcji fizjologicznych, ale równie¿ oddzia³uje na przejawy ¿ycia psychicznego. Wszel-kie patologiczne zmiany w tym uk³adzie istotnie mog¹ wp³ywaæ na funkcjonowanie psychiczne jednostki. Endo-kannabinoidy poprzez receptory CB maj¹ wp³yw na uk³ady przekaŸnikowe bior¹ce udzia³ w kontroli zachowania i im-pulsywnoœci. Wykazano ich udzia³ w rozwoju uzale¿nienia.

Wydaje siê, ¿e uk³ad endokannabinoidowy powinien byæ szczególnie dok³adnie badany g³ównie z powodu wza-jemnego oddzia³ywania z uk³adem neuroendokrynnym oraz z g³ównymi neuromediatorami: serotonin¹ i dopamin¹. U³atwi to poszukiwanie nowych grup leków psychotropo-wych o ca³kiem odmiennym mechanizmie dzia³ania, które mog¹ okazaæ siê skuteczne w leczeniu nadmiernej agresji, impulsywnoœci oraz zaburzeñ afektywnych i uzale¿nieñ.

PIŒMIENNICTWO

1. Basavarajappa BS, Hungund BL. Neuromodulatory role of the endocannabinoid signaling system in alcoholism: an overview. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2002; 66 (2–3): 287–299.

2. Mann JJ, Oquendo M, Underwood MD, Arango V. The neuro-biology of suicide risk: a review for clinician. J Clin Psychiatry. 1999; 60, suplement 2: 7–11 (discussion 18–20, 113–6). 3. Oquendo MA, Mann JJ. The biology of impulsivity and

suici-dality. Psychiatr Clin North Am. 2000; 23 (1): 11–25. 4. Lopez JF, Vasquez DM, Chalmers DT, Watson SJ. Regulation

of 5-HT receptors and hypothalamic-pituitary-adrenal axis. Implications for the neurobiology of suicide. Ann NY Acad Sci. 1997; 836: 106–34.

5. Swann AC, Dougherty DM, Pazzaglia PJ, Pham M, Moeller FG. Impulsivity: a link between bipolar disorder and substance abuse. Bipolar Disorders. 2004; 6: 204–212.

6. Shiloh R, Nutt D, Wiezman AL. Atlas of psychiatric pharmaco-theraphy. Martin Dunitz; 2000.

7. Rouillon F, Philips R, Serrurier D. Rechutes de depression uni-polare et efficacite de la maprotiline. L’Encephalae; 1989; XV: 527–34.

8. Monkul ES, Hatch JP, Nicoletti MA, Spence S, Brambilla P, Lacerda AL, Sassi RB, Mallinger AG, Keshavan MS, Soares JC. Fronto-limbic brain structures in suicidal and non-suicidal fe-male patients with major depressive disorder. Mol Psychiatry. 2007; 12 (4): 360–366.

9. Di Marzo V, Matias I. Endocannabinoid control of food untake and energy balance. Nat Neurosci. 2005; 8: 585–589. 10. Pagotto U, Marsicano G, Cota D,Lutz B, Pasquali R. The

emer-ging role of the endocannabinoid system in endocrine regula-tion and energy balance. Endocr Rev. 2006; 27: 73–100. 11. Matsuda LA, Lolait SJ, BrownStein MJ, Young AC, Bonner TI.

Structure of cannabinoid receptor and functional expression of the cloned cDNA. Nature. 1990; 346: 561–564.

12. Gerard CM, Mollereau C, Vassart G, Parmentier M. Molecular cloning of human cannabinoid receptor which is also expressed in testis. Biochem J. 1991; 279: 129–134.

13. Hoehe MR, Caenazzo L, Martinez MM, Hsieh WT, Modi WS, Gershon ES, Bonner TI. Genetic and physical mapping of the human cannabinoid receptor gene to chromosome 6q14-q15. New Biologist. 1991; 3: 880–885.

14. Devane WA, Hanus L, Breuer A, Pretwe RG, Stevenson LA, Griffin G, Gibson D, Mandelbaum A, Etinger A, Mechoulam R. Isolation and structure of a brain constituent that binds to the cannabinoid receptor. Science. 1992; 258: 1946–1949. 15. Hanus L, Abu-Lafi S, Fride EI, Breuer A, Fogel Z, Shalev DE,

Kustanovich I, Mechoulam R. 2-arachidonyol glycerol ether, an endogenous agonist of the cannabinoid CB1 receptor. Proc Natl Acad Sci USA. 2001; 98:3662–3665.

16. Mechoulam R, Ben-Shabat S, Hanus LI, Ligumski M, Kamin-ski NE, Schatz AR, Gopher A, Along S, Martin BR, Compton DR. Identification of an endogenous 2-monoglyceride, present in camine gut, that binds to cannabinoid receptors. Biochem Pharmacol. 1995; 50: 83–90.

17. Pertwee RG, Ross RA. Cannabinoid receptors and their ligands. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2002; 66 (2–3): 101–121.

18. Reggio PH. Endocannabinoid structure-activity relationships for interaction at the cannabinoid receptors. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2002; 66 (2–3): 143–160. 19. Ghosh S, Preet A, Groopman JE, Ganju RK. Cannabinoid

receptor CB2 modulates the CXCL 12/CXCR4-mediated che-motaxis of T lyphocytes. Mol Immunol. 2006; 43: 2169–2179. 20. Glass M, Dragunow M, Faull RL. Cannabinoid receptor in the human brain: a detailed anatomical and quantitive autoradio-graphic study in fetal, neonatal and adult human brain. Neuro-science. 1997; 77: 299–318.

21. Bellocchio L, Mancini G, Vicenatti V, Pasquali R, Pagotto U. Cannabinoid receptors as therapeitic tergets for obesity and metabolic diseases. Cur Opin Pharmacol. 2006; 6 (6): 586–591. 22. Owens MJ, Nemeroff CB. Physiology and pharmacology of cor-ticotropin-releasing factor. Pharmacol Rev. 1991; 43: 425–473.

23. Parker K, Schatzberg A, Lyons D. Neuroendocrine aspects of hypercortisolism in major depression. Horm Behav. 2003; 43: 60–66.

24. Pagotto U, Marsicano G, Fezza F, Theodoropoulou M, Grub-ler Y, Stalla J, Arzeberger T, Milone A, Losa M, Di Marzo V, Lutz B, Stalla GK. Normal human pituitary gland and pituitary adenomas express cannabinoid: first evidence for a direct role of cannabinoid on hormone modulation at the human pituitary level. J Clin Endocrinol Metabol. 2001; 86: 2687–2969. 25. Hungund BL, Vinod KY, Kassir SA, Basavarajappa BS,

Yala-manchili R, Cooper TB, Mann JJ, Arango V. Upregulation of CB1 receptors and agonist-stimulated [35S]GTPgammaS bin-ding in the prefrontal cortex of depressed suicide victims. Mol Psychiatry. 2004; 9 (2): 184–190.

26. Deseprs JA, Golay A, Sjostrom L. Rimonabant in Obesity-Lipids Study Group: Effects of rimonabant on metabolic risk

factors in overweight patients with dyslipidemia. N Engl J Med. 2005; 353: 2121–2134.

27. Ravinet T, Delgorge C, Menet C, Arnone M, Soubrie P. CB1 cannabinoid receptor knockout in mice leads to leanness resi-stance to diet – induced obesity and enhanced leptin sensitivity. Int J Obes. 2004; 28: 640–648.

28. Koethe D, Lienos IC, Dulay JR Hoyer C, Torrey EF, Leweke FM Weiss S. Expressions of CB(1) cannabinoid receptor in the anterior cingulated cortex in schizophrenia, bipolar dis-order and major depression. J Neural Transm. 2007; 114 (8): 1055–63.

29. Vinod KY, Arango V, Xie S Kassir SA, Mann JJ, Cooper TB, Hungund BL Elevated levels of endocannabinoids and CB1 receptors-mediated G-protein signaling in the prefrontal cor-tex of alcoholic suicide victims. Biol Psychiatry. 2005; 1; 57 (5): 480–486.

Wp³ynê³o: 13.03.2008 Zrecenzowano: 28.04.2008 Przyjêto: 07.07.2008

Adres: Dr Piotr Wierzbiñski, Klinika Psychiatrii Doros³ych Uniwersytetu Medycznego w £odzi, Szpital im. J. Babiñskiego, Oddzia³ XIB, ul. Aleksandrowska 159, 91-229 £ódŸ, tel.: (042) 652-12-89, faks: (042) 640-50-58, e-mail: piotrek2008@wp.pl