Wirus Epsteina-Barr
Wirus Epsteina-Barr (EBV) jest wirusem DNA, należy do rodziny Herpesviridae, podrodziny gamma-herpes- viridiae i jest klasyfikowany jako HHV-4 (human her- pes virus 4). EBV jest jednym z naj�z���iej wyst�puj�-EBV jest jednym z naj�z���iej wyst�puj�-
�y�h wirusów na �wie�ie. Ponad 95% popula�ji osób dorosły�h jest nosi�ielami EBV.
Jest to wirus o wła��iwo��ia�h onkogenny�h.
Pierwotne zakażenie przebiega w formie lity�znej, po
�zym wirus umiejs�awia si� w limfo�yta�h B w formie latentnej, replikuje si� w j�drze komórkowym i pozo- staje w organizmie, nie powoduj�� istotny�h obja- wów klini�zny�h, podlegaj�� jedno�ze�nie nadzorowi immunologi�znemu ze strony limfo�ytów T. Jednak w okresie immunosupresji T-komórkowej może doj�ć
Zasady postępowania w zakażeniach wirusem Epsteina-Barr
w hematologii, onkologii i transplantologii. Zalecenia grupy roboczej Polskiej Federacji Ośrodków Transplantacji Szpiku
strategy of management in epstein-Barr virus infections in hematology, oncology and transplantology.
Guidelines of polish Federation of Bone marrow transplant centers
Jan Styczyński1,2, lidia Gil3, Sławomira Kyrcz-Krzemień4, Beata Piątkowska-Jakubas5, Krzysztof Kałwak6, Jacek Wachowiak7, Agnieszka Wierzbowska8, Agnieszka Tomaszewska9, Katarzyna Drabko10, tomasz czerw11, Mieczysław Komarnicki3
© by Polskie Towarzystwo Hematologów i Transfuzjologów
i Instytut Hematologii i Transfuzjologii Otrzymano: 15.11.2011
Zaakceptowano do druku: 30.12.2011
1 Katedra i Klinika Pediatrii, Hematologii i Onkologii, Collegium Medicum, Uniwersytet Mikołaja Kopernika, Bydgoszcz
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. Mariusz Wysocki
2 Szpital Uniwersytecki nr 1 im. Jurasza, Bydgoszcz Dyrektor Szpitala: Jarosław Kozera
3 Klinika Hematologii i Chorób Rozrostowych Układu Krwiotwórczego, Uniwersytet Medyczny, Poznań Kierownik Kliniki: prof. dr hab. Mieczysław Komarnicki
4 Katedra i Klinika Hematologii i Transplantacji Szpiku, Śląski Uniwersytet Medyczny, Katowice
Kierownik Kliniki:
prof. dr hab. Sławomira Kyrcz-Krzemień
5 Klinika Hematologii, Collegium Medicum, Uniwersytet Jagielloński, Kraków
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. Aleksander Skotnicki
6 Klinika Transplantacji Szpiku, Onkologii i Hematologii Dziecięcej, Akademia Medyczna, Wrocław Kierownik Kliniki: prof. dr hab. Alicja Chybicka
7 Klinika Onkologii, Hematologii i Transplantologii Pediatrycznej, Uniwersytet Medyczny, Poznań Kierownik Kliniki: prof. dr hab. Jacek Wachowiak
8 Klinika Hematologii, Uniwersytet Medyczny, Łódź Kierownik Kliniki: prof. dr hab. Tadeusz Robak
9 Klinika Transplantacji Komórek Krwiotwórczych, Insty- tut Hematologii i Transfuzjologii, Warszawa Kierownik Kliniki: prof. dr hab. Bożena Mariańska
10 Klinika Hematologii, Onkologii i Transplantologii Dzie-
cięcej, Uniwersytet Medyczny, Lublin Kierownik Kliniki: prof. dr hab. Jerzy Kowalczyk
11 Oddział Transplantacji Szpiku, Centrum Onkologii –
Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie, Gliwice Kierownik Kliniki: dr hab. Sebastian Giebel Autorzy nie zgłaszają konfliktu interesu Adres do korespondencji
Prof. dr hab. med. Jan Styczyński
Katedra i Klinika Pediatrii, Hematologii i Onkologii Collegium Medicum im. L. Rydygiera
Uniwersytet Mikołaja Kopernika ul. Curie-Skłodowskiej 9 85-094 Bydgoszcz
e-mail: jstyczynski@cm.umk.pl tel: (52) 585 4860, fax: (52) 585 4867
STRESZCZEnIE
W ostatnich latach nastąpił znaczny rozwój wiedzy z zakresu EBV-zależ- nego zespołu limfoproliferacyjnego rozwijającego się po przeszczepie- niu komórek hematopoetycznych (PTLD; post-transplant lymphoproli- ferative disorder). Jest to związane ze wzrostem liczby przeszczepień wykonywanych od dawców alternatywnych, możliwością diagnostyki ilościowej EBV-DNA-emii oraz możliwościami terapeutycznymi zwią- zanymi z użyciem przeciwciał monoklonalnych anty-CD20 lub cyto- toksycznych limfocytów T o specyficzności anty-EBV. W dniu 15 paź- dziernika 2011 r. w Poznaniu, grupa robocza działająca w ramach Polskiej Federacji Ośrodków Transplantacji Szpiku przygotowała zasady postępowania w zakresie profilaktyki, diagnostyki i terapii w zakaże- niach wirusem Epsteina-Barr w hematologii, onkologii i transplantologii.
W opracowaniu uwzględniono specyfikę i potrzeby polskich klinik he- matologicznych.
Słowa kluczowe: wirus Epsteina-Barr, choroba EBV, poprzeszczepowy ze- spół limfoproliferacyjny, rituximab
SUMMARy
A significant increase of knowledge on EBV-related post-transplant lym- phoproliferative disorder has been observed recently. This reflects in- crease in number of transplants from alternative donors, development of diagnostics based on quantitative EBV-DNA-emia and new therapeu- tic possibilities including monoclonal anti-CD20 antibodies or cytotoxic anti-EBV specific T lymphocytes (CTL).
On October 15, 2011, in Poznan, working group of Polish Federation of Bone marrow transplant centers, has prepared guidelines on man- agement in prophylaxis, diagnostics and therapy in EBV infections and reactivations in hematology, oncology and stem cell transplantology. in this report, specificity of Polish centers was taken into account
Key words: Epstein-Barr virus, EBV disease, post-transplant lymphoprolif- erative disorder, rituximab
Acta Haematologica Polonica;
43 (1): 48–53
do reaktywa�ji wirusa i rozwoju �horoby EBV-zależ- nej. O�enia si�, że �zas podwojenia wirusa wynosi 56 godzin, �zemu może towarzyszyć wzrost li�zby kopii wirusa o 14 000/ml krwi/dob� [1]. W organizmie
�złowieka EBV przebywa głównie w tkan�e limfaty�z- nej gardła, sk�d rozprzestrzenia si� ze �lin� („�horoba po�ałunków”), powoduj�� pierwotne zakażenie. Wirus może być przenoszony również drog� kropelkow� oraz w wyniku transfuzji krwi, a także w materiale prze- sz�zepowym od zakażonego i bezobjawowego daw�y.
Wirus EBV powoduje dwa rodzaje zakażenia:
(a) pierwotne (w�zesne), doty�z��e naj�z���iej dzie�i i młodzieży; (b) nawrotowe zwi�zane z reaktywa�j�
latentnej infek�ji u pa�jentów w okresie immunosu- presji. Obraz klini�zny infek�ji EBV, zarówno o �ha- rakterze zakażenia pierwotnego, jak i nawrotowego (reaktywa�ji) może być bardzo różny, ale wi�kszo�ć
�horób powodowany�h przez wirusa ma �harakter subklini�zny i nie wymaga le�zenia. Zespoły klini�zne EBV-zależne obejmuj� (a) zespoły pierwotne (mono- nukleoza zakaźna, przewlekłe aktywne zakażenie EBV, zespół limfoprolifera�yjny sprz�żony z �hromo- somem X oraz limfohistio�ytoza hemofago�ytowa), (b) nowotwory zwi�zane z EBV (zespoły limfoprolifera-
�yjne u pa�jentów w stanie obniżonej odporno��i, np.
poprzesz�zepowy zespół limfoprolifera�yjny, �hłoniak Burkitta, �hłoniaki nieziarni�ze, rak nosogardła, bia- ła�zka/�hłoniak z komórek NK, �horoba Hodgkina,
�hłoniak angioimmunoblasty�zny z komórek T) oraz (�) zespoły poprzesz�zepowe zwi�zane z EBV (zapa- lenie mózgu, zapalenie rdzenia kr�gowego, zapalenie płu�, zapalenie w�troby).
W ostatni�h lata�h nast�pił zna�zny rozwój wiedzy z zakresu EBV-zależnego zespołu limfoprolifera�yj- nego (PTLD; post-transplant lymphoproliferative disor- der), rozwijaj��ego si� po przesz�zepieniu allogeni�z- ny�h komórek hematopoety�zny�h (allo-HSCT) lub narz�dów una�zyniony�h w nast�pstwie jatrogennej supresji limfo�ytów T. Obserwuje si� wzrost �z�sto��i wyst�powania EBV-PTLD po allo-HSCT w zwi�zku ze zwi�kszeniem li�zby przesz�zepień wykonywany�h od
daw�ów alternatywny�h. Jedno�ze�nie w ostatni�h lata�h poprawie uległy możliwo��i molekularnej dia- gnostyki ilo��iowej EBV-DNA-emii oraz możliwo��i terapeuty�zne zwi�zane z uży�iem prze�iw�iał mono- klonalny�h anty-CD20 lub �ytotoksy�zny�h limfo�y- tów T o spe�yfi�zno��i anty-EBV.
Poniżej przedstawiono �harakterystyk� EBV-P- TLD, zespołu wyst�puj��ego po allo-HSCT oraz zale-
�enia panelu ekspertów Polskiej Federa�ji O�rod- ków Transplanta�ji Szpiku w opar�iu o aktualiza�j�
rekomenda�ji ECIL [2]. Przyj�to system rekomenda�ji IDSA-USPHS (Tab. I) [3].
Definicje
Zale�enia post�powania u �hory�h z infek�j� EBV po allo-SCT przedstawiono, stosuj�� nast�puj��e defini�je:
EBV-DNA-emia – stwierdzenie EBV-DNA we krwi.
•
Pierwotne zakażenie EBV – stwierdzenie
•
obe�no��i serologi�zny�h lub molekularny�h markerów wirusa u osobnika doty�h�zas seronegatywnego.
Prawdopodobna �horoba EBV – opiera si� na
•
stwierdzeniu obe�no��i EBV-DNA-emii we krwi i obe�no��i powi�kszony�h w�złów �hłonny�h lub objawów zaj��ia inny�h narz�dów/tkanek u pa�jenta z �zynnikami ryzyka, bez inny�h �zyn- ników etiologi�zny�h.
Potwierdzona �horoba EBV – objawy zaj��ia
•
narz�du/tkanki przez pro�es �horobowy oraz obe�no�ć transkryptów EBV lub antygenów wirusa w materiale z biopsji zaj�tego narz�du/
tkanki (lub innego badania inwazyjnego).
PTLD – heterogenna grupa �horób limfoprolife-
•
ra�yjny�h o �harakterze nowotworowym, roz- wijaj��ym si� u pa�jentów po przesz�zepieniu (komórkowym lub narz�dowym) w wyniku jatro- gennej immunosupresji limfo�ytów T. Pod wzgl�- dem histologi�znym, rozpoznanie PTLD wymaga spełnienia �o najmniej 2 spo�ród 3 �zynników odnosz��y�h si� do rozpoznania histologi�znego bioptatu: (a) zakłó�enia ar�hitektury tkankowej przez pro�es limfoprolifera�yjny, (b) obe�no�ć monoklonalny�h lub oligoklonalny�h popula�ji komórkowy�h z obe�no��i� markerów wirusa, (�) wykazanie w komórka�h obe�no��i EBV (DNA, RNA lub białko EBV). Wykry�ie obe�no��i kwa- sów nukleinowy�h EBV we krwi bez spełnienia kryteriów histologi�zny�h nie jest wystar�zaj��ym
�zynnikiem do rozpoznania EBV-PTLD [2].
Epidemiologia EBV-PTLD
Wg najnowszy�h dany�h, ogólna �z�sto�ć EBV-PTLD po allo-HSCT wynosi 3,2%, a w zależno��i od rodza- Tabela I. System rekomendacji IDSA-USPHS
Table I. Grading system of idsa-UspHs
Jakość dowodów Siła rekomendacji dowody oparte na co
najmniej 1 badaniu randomizowanym
mocne dowody na poparcie rekomendacji w celu stoso- wania
dowody oparte na co najmniej 1 dobrze przeprowadzonym badaniu klinicznym bez randomizacji;
z analizy kohortowej;
z serii innych publikacji lub z dramatycznych raportów
Umiarkowane dowody na poparcie rekomendacji
dowody oparte na opiniach
zespołów ekspertów Słabe dowody na poparcie rekomendacji
jów przesz�zepień: 1,2% w MFD-HSCT, 2,9% w MMFD/
haplo-HSCT, 4% w MUD-HSCT, 4,1% w CBT i 11,2%
w MMUD-HSCT [4]. W wi�kszo��i przypadków PTLD rozwija si� w pierwszym roku po allo-HSCT, w odróż- nieniu od wtórny�h MDS, AML i guzów lity�h, które roz- wijaj� si� później, i i�h �z�sto�ć ro�nie z �zasem. Z kolei ryzyko wznowy �horoby podstawowej jest najwyższe w pierwszy�h dwó�h lata�h po przesz�zepieniu [5].
Czynniki ryzyka i grupy ryzyka
Czynniki ryzyka rozwoju PTLD po HSCT można po- dzielić na duże i małe. Do duży�h �zynników ryzyka PTLD zali�za si�: HSCT od daw�y niespokrewnione- go lub niezgodnego w HLA, deple�j� limfo�ytów T (in vivo lub in vitro), niezgodno�ć serologi�zn� EBV po- mi�dzy daw�� i bior�� oraz przesz�zepienie krwi p�- powinowej. Do mały�h �zynników ryzyka PTLD zali-
�za si� pierwotne zakażenie EBV, przewlekł� GVHD oraz stan po splenektomii. Ryzyko rozwoju �horoby EBV ro�nie wraz z li�zb� �zynników ryzyka [6, 7]. Do pa�jentów wysokiego ryzyka wyst�pienia EBV-DNA- -emii i �horoby EBV zali�za si� pa�jentów z �o naj- mniej jednym dużym �zynnikiem ryzyka.
Obraz kliniczny i klasyfikacja
PTLD naj�z���iej zajmuje w�zły �hłonne w posta�i zo- gniskowanej lub rozsianej. W przebiegu �horoby może doj�ć do zaj��ia wi�kszo��i narz�dów, naj�z���iej �le- dziony, w�troby, przewodu pokarmowego, nerek, OUN i szpiku kostnego. Sz�zególnie niebezpie�zna jest po- stać w o�rodkowym układzie nerwowym.
Pod wzgl�dem histologi�znym PTLD jest klasyfi- kowany jako zmiany w�zesne, postać polimorfi�zna, postać monomorfi�zna i zespół podobny do �horoby Hodgkina (HD-like). Postać monomorfi�zna jest uwa- żana za najbardziej agresywn�. Obejmuje pro�esy rozrostowe zarówno linii B-komórkowej (�hłoniak Burkita, DLCBL) i T-komórkowe. Pozostałe s� niemal wył��znie B-komórkowe.
Diagnostyka EBV-DnA-emii
Rekomendowane jest prospektywne ilo��iowe mo- nitorowanie EBV-DNA-emii metod� PCR (AII) (Tab.
II). Preferowany materiał to surowi�a, oso�ze lub pełna krew. Po�z�tek monitorowania: od dnia wy-
konania przesz�zepienia, �ho�iaż PTLD rzadko wy- st�puje w pierwszym miesi��u po przesz�zepieniu.
Zale�ana �z�sto�ć wykonywania badań u pa�jentów wysokiego ryzyka: raz na tydzień u pa�jentów EBV- -DNA-negatywny�h (screening), natomiast u pa-
�jentów z rosn��� EBV-DNA-emi� należy rozważyć wi�ksz� �z�sto�ć wykonywania badań, gdyż �zas po- dwojenia dla wirusa EBV wynosi ok. 56 godzin [1].
S�reening można zakoń�zyć po 3 miesi��a�h, jednak zale�a si� dłuższy �zas trwania monitoringu u pa-
�jentów z GVHD, po haplo-HSCT oraz u pa�jentów, u który�h doszło do w�zesnej reaktywa�ji. W przy-. W przy- padka�h nietypowy�h strategia post�powania może zależeć od indywidualnej o�eny pa�jenta.
Diagnostyka PTLD
Rozpoznanie PTLD musi być oparte na objawa�h zgodny�h z defini�j� PTLD wraz z wykry�iem objawów obe�no��i wirusa EBV przy zastosowaniu metody wła��iwej dla rodzaju materiału biologi�znego pobra- nego z zaj�tej tkanki. W przypadku badania bioptatu z tkanki litej badanie PCR nie jest wła��iw� metod�, ze wzgl�du na duż� �zuło�ć metody. Dla rozpoznania EBV-PTLD wymagana jest biopsja i badanie histolo- gi�zne, w tym badanie immunohisto�hemi�zne lub
�ytometria przepływowa w kierunku obe�no��i anty- genów CD19+ i CD20+. Dla wykry�ia obe�no��i wiru- sa EBV wymagane jest stwierdzenie obe�no��i anty- genów wirusa lub transkryptów EBER (EBV-encoded RNA) w hybrydyza�ji in situ.
Wykry�ie obe�no��i kwasów nukleinowy�h EBV we krwi bez spełnienia kryteriów histologi�zny�h nie jest wystar�zaj��ym �zynnikiem do rozpozna- nia EBV-PTLD. Badanie EBV-DNA-emii pozwala jed- nak na identyfika�j� �hory�h zagrożony�h rozwojem PTLD. Podawane w literaturze warto��i grani�zne EBV-DNA (cut-off levels), b�d��e �zynnikiem ryzyka wyst�pienia PTLD, bardzo si� różni�.
Według Meerba�h i wsp. [8] wiremia powyżej 105 kopii/105 komórek jednoj�drzasty�h krwi obwo- dowej zna�z��o zwi�ksza ryzyko PTLD, pod�zas gdy u pa�jentów z wiremi� poniżej 103 kopii/105 komó- rek jednoj�drzasty�h krwi obwodowej PTLD nie rozwija si�. Warto�ć 103 kopii/105 komórek jednoj�- drzasty�h krwi obwodowej jest również wyzna�zni- kiem reaktywa�ji zakażenia EBV z �zuło��i� i spe-
�yfi�zno��i� 100%.
Tabela II. Badania w kierunku zakażenia EBV Table II. Tests for EBV infection
Chemioterapia lub auto-HSCT Przed allo-HSCT Po allo-HSCT
Markery serologiczne NIE (BIII) TAK (AII) nie
EBV-DNA (PCR) NIE (BIII) nie TAK (AII)
Zapobieganie rozwojowi PTLD przed przeprowadzeniem allo-HSCT
Zapobieganie PTLD jest ważnym zagadnieniem po allo-HSCT u pa�jentów wysokiego ryzyka, gdyż wyniki le�zenia PTLD s� �i�gle niezadowalaj��e.
Wyst�powanie EBV-DNA-emii jest �z�ste po HSCT, le�z rzadko wywołuje istotne problemy prowadz�-
�e do rozwoju �horoby EBV w posta�i narz�dowej.
Najistotniejszym powikłaniem zakażenia EBV jest PTLD. Pa�jen�i zakwalifikowani do allo-HSCT po-SCT po- wini być badani na obe�no�ć prze�iw�iał anty-EBV- IgG (AII) (Tab. II). Je�li bior�a przesz�zepu jest se-. Je�li bior�a przesz�zepu jest se- ronegatywny, ryzyko rozwoju PTLD jest wi�ksze.
Je�li istnieje możliwo�ć wyboru, preferowany jest daw�a EBV-seronegatywny. Wirus EBV może ule- gać transmisji wraz z materiałem przesz�zepowym.
Daw�y komórek krwiotwór�zy�h powinni być badani w kierunku obe�no��i prze�iw�iał anty-EBV, zwłasz-
�za w przypadku przesz�zepień od daw�ów niespo- krewniony�h, niezgodny�h w HLA, w przypadku planowanego uży�ia ATG lub innego rodzaju T-de- ple�ji (AII). Natomiast przeta�zanie preparatów krwi u pa�jentów poddawany�h przesz�zepianiu komórek krwiotwór�zy�h powinno doty�zyć wył��znie prepa- ratów ubogoleuko�ytarny�h (AII).
Zapobieganie rozwojowi PTLD po allo-HSCT
Po allo-HSCT wysokiego ryzyka rekomendowane jest prospektywne ilo��iowe monitorowanie EBV-DNA- -emii (AII). Pa�jen�i po allo-HSCT wysokiego ryzyka powinni być ��i�le monitorowani pod wzgl�dem kli- ni�znym w kierunku objawów zwi�zany�h z zakaże- niem EBV i PTLD [9]. Nie rekomenduje si� stosowania immunoglobulin w �elu zapobiegania EBV-DNA-emii lub �horoby EBV. Natomiast ryzyko �horoby EBV po przesz�zepienia�h od zgodny�h daw�ów rodzinny�h, bez T-deple�ji, jest niewielkie i rutynowe monitorowa- nie w kierunku reaktywa�ji EBV nie jest rekomendo- wane (Tab. II).
Zapobieganie rozwojowi PTDL u pacjentów z chorobami
hematologicznymi poddawanych standardowej chemioterapii i/lub auto-HSCT
Zakażenie i reaktywa�ja EBV ma niewielkie zna�ze- nie u pa�jentów poddawany�h standardowej �hemio- terapii. Nie rekomenduje si� rutynowego monitorowa- nia anty-EBV u pa�jentów poddawany�h auto-HSCT.
Nie rekomenduje si� rutynowego monitorowania anty-EBV u pa�jentów poddawany�h standardowej
�hemioterapii.
Strategie terapeutyczne
W post�powaniu prze�iwko wirusowi EBV wyróż- nia si� 3 strategie terapeuty�zne: profilaktyk� re- aktywa�ji EBV-DNA-emii, terapi� wyprzedzaj���
�horoby EBV (pre-emptive therapy) i terapi� �horoby EBV.
Profilaktyka reaktywa�ji EBV-DNA-emii to zasto-
•
sowanie leków u pa�jenta seropozytywnego bez objawów zakażenia w �elu zapobieżenia wyst�pie- nia EBV-DNA-emii (doty�zy również sytua�ji, gdy daw�a jest seropozytywny).
Terapia wyprzedzaj��a �horoby EBV to zastoso-
•
wanie leków lub limfo�ytów T EBV-spe�yfi�zny�h u pa�jenta bez objawów klini�zny�h z obe�n�
EBV-DNA-emi�.
Terapia �horoby EBV to zastosowanie leków lub
•
inny�h metod terapeuty�zny�h u pa�jenta z �ho- rob� EBV, pewn� lub prawdopodobn�.
Możliwości terapeutyczne
Poten�jalne możliwo��i terapeuty�zne wobe� wirusa EBV u pa�jentów po przesz�zepieniu komórek krwio- twór�zy�h w terapii �horoby EBV obejmuj�: reduk�j�
masy B-komórkowej, terapi� p. wirusowi EBV oraz rekonstytu�j� funk�ji limfo�ytów T (Tab. III).
Redukcja immunosupresji. Metoda zale�ana zawsze, je�li jest to możliwe. Jest efektywna u pa�- jentów po przesz�zepienia�h narz�dów una�zynio- ny�h, natomiast u pa�jentów po allo-HSCT wysokiego ryzyka te op�je s� ograni�zone wzrostem ryzyka GVHD wynikaj��ego z reduk�ji immunosupresji.
Przeciwciała monoklonalne anty-CD20 (rytuk- symab). Po zastosowaniu wyst�puje zazwy�zaj szybka reduk�ja EBV-DNA-emii, jednak w przypadku braku funk�ji limfo�ytów T istnieje poten�jalne ryzyko wzro- stu DNA-emii. Czas półtrwania wynosi 1 tydzień, a działanie immunosupresyjne jest stosunkowo ograni�zone.
Tabela III. Strategie terapeutyczne wobec wirusa EBV Table III. Therapeutic strategies against EBV
Cel postępowania
terapeutycznego Metoda szczegółowa Redukcja masy
B-komórkowej
przeciwciała przeciw limfocytom B chemioterapia
leczenie chirurgiczne
terapia p. wirusowi EBV
leki przeciwwirusowe IVIGeradykacja episomu EBV
indukcja fazy litycznej EBV lub kinazy tymidylanowej
Rekonstytucja funk- cji limfocytów T
redukcja immunosupresji transfer limfocytów T dawcy (DLI) transfer EBV-specyficznych limfocytów T
Immunoterapia T-komórkowa obejmuje 2 metody:
infuzj� limfo�ytów daw�y (DLI) i uży�ie �ytotoksy�z- ny�h limfo�ytów T (EBV-CTL). DLI jest metod� tani�, o dużej aktywno��i immunologi�znej, jednak zwi�k- sza ryzyko rozwoju GVHD. EBV-spe�yfi�zne limfo�yty T �ytotoksy�zne (EBV-CTL) s� przygotowywane jako linie lub klony komórkowe po�hodz��e od daw�y. Przy i�h zastosowaniu istnieje niewielkie ryzyko allo-reak- tywno��i. Ta te�hnologia wykazuje jednak wysoki sto- pień skomplikowania i wymaga przygotowania zgod- nie z regułami GMP (Good Medical Practice). Możliwe jest również przygotowanie autologi�zny�h EBV-CTL, generowany�h w�ze�niej od bior�y przesz�zepu. Inn�
op�j� s� allo-EBV-CTL od daw�y �z���iowo zgodnego w HLA (tzw. third-party donor), które również mog�
być przygotowane z wyprzedzeniem. Żadna z metod przygotowania EBV-CTL nie jest jednak stosowana w Pols�e.
Terapia przeciwwirusowa. Cidofovir zmniejsza in vitro ekspresj� antygenu LMP-1 wirusa EBV. Terapia prze�iwwirusowa może mieć wpływ na zredukowanie ładunku wirusa, jednak nie redukuje li�zby limfo-
�ytów B zawieraj��y�h wirusa EBV i w zwi�zku z tym nie ma zna�zenia w klini�znie jawnej posta�i PTLD.
Profilaktyka reaktywacji EBV u biorców allo-HSCT
Reduk�ja li�zby limfo�ytów B w wyniku zastosowania prze�iw�iał anty-CD20 (rytuksymab) może zreduko- wać ryzyko EBV-PTLD (CII). Leki prze�iwwirusowe mog� hamować replika�j� wirusa, nie ma jednak dany�h pokazuj��y�h i�h hamuj��y wpływ na roz- wój EBV-PTLD, w zwi�zku z �zym nie s� rekomendo-EBV-PTLD, w zwi�zku z �zym nie s� rekomendo-, w zwi�zku z �zym nie s� rekomendo- wane w profilakty�e reaktywa�ji EBV (CII). Również IVIG nie s� rekomendowane w profilakty�e reakty- wa�ji EBV (CIII). Z kolei, u pa�jentów poddawany�h standardowej �hemioterapii lub auto-HSCT rutynowa profilaktyka prze�iwwirusowa anty-EBV nie jest re-nie jest re- komendowana w profilakty�e reaktywa�ji EBV (CIII).
Terapia wyprzedzająca choroby EBV po allo-HSCT
W terapii wyprzedzaj��ej rekomendowane s� 2 metody (Tab. IV): podanie rytuksymabu w daw�e 375 mg/m2 w li�zbie 1–2 dawek oraz reduk�ja immunosupresji, je�li jest to możliwe. Zastosowanie EBV-spe�yfi�zny�h
�ytotoksy�zny�h limfo�ytów T jest w Pols�e ograni-
�zone dost�pno��i�. Natomiast leki prze�iwwirusowe nie s� rekomendowane w terapii wyprzedzaj��ej. Od- powiedź na terapi� wyprzedzaj��� może być o�eniona jako �o najmniej 10-krotna (1 log) reduk�ja EBV-DNA- -emii po 1 tygodniu od zastosowania pierwszej dawki.
W �hwili obe�nej nie ma kryteriów wł��zenia terapii wyprzedzaj��ej anty-EBV i nie ma możliwo-
��i ustalenia wielko��i wiremii EBV kwalifikuj�-
�ej do rozpo�z��ia terapii. W analizie IDWP-EBMT, na podstawie badań ankietowy�h o�rodków trans- planta�yjny�h, w 1/3 przypadków stosowano jako kryterium 1000 kopii/ml oso�za, w 1/3 o�rodków przyj�to 10 000 kopii/ml, a w 1/3 rosn��� DNA-emi�
[10]. W dużej analizie jednoo�rodkowej jako kryte- rium przyj�to li�zb� 10 000 kopii/ml [11]. Zale�anym rozwi�zaniem jest jednak przyj��ie odpowiedniego kryterium we własnym o�rodku, w opar�iu o własne do�wiad�zenia i współpra�� z laboratorium wykonu- j��ym ozna�zenie EBV-DNA-emii.
Terapia PTLD
Terapi� pierwszej linii w �hwili obe�nej jest jedno�ze- sne zastosowanie prze�iw�iał monoklonalny�h anty- CD20 (rytuksymab) i reduk�ja terapii immunosupre- syjnej, o ile jest to możliwe (Tab. IV). W przypadku posta�i oporny�h terapi� drugiej linii powinna być
�hemioterapia oraz DLI w �elu rekonstytu�ji immuno- logi�znej T-komórkowej. Inne możliwo��i terapii opar- tej na wykorzystaniu EBV-spe�yfi�zny�h limfo�ytów T �ytotoksy�zny�h (EBV-CTL) s� aktualnie niedo- st�pne w Pols�e. Należy jednak d�żyć do wprowadze- nia ty�h metod w naszym kraju, gdyż i�h skute�z- no�ć jest wysoka [2, 12]. Z kolei, ze wzgl�du na brak skute�zno��i, w terapii PTLD nie s� rekomendowane IVIG i leki prze�iwwirusowe.
P i ś m i e n n i c t w o
Stevens SJ, Vers�huuren EA, Pronk I i wsp. Frequent mo- 1.
nitoring of Epstein-Barr virus DNA load in unfra�tionated whole blood is essential for early dete�tion of posttran- splant lymphoproliferative disease in high-risk patients.
Blood 2001;97:1165–1171.
Sty�zynski J, Reusser P, Einsele H i wsp. Management of 2.
HSV, VZV and EBV infe�tions in patients with hemato- Tabela IV. Terapia wyprzedzająca i celowana EBV-PTLD Table IV. Preemptive and targeted therapy in EBV-PTLD
EBV-DnA-emia (wysoka/rosnąca)
Choroba EBV (prawdopodobna/
pewna) strategia
terapeutyczna terapia
wyprzedzająca terapia choroby EBV
rytuksymab TAK (AII) TAK (AII)
redukcja
immunosupresji TAK (BII) TAK (BII)
EBV-CTL* TAK (CII) TAK (CII)
chemioterapia nie TAK (CII)
dli TAK (CIII) TAK (CIII)
leki
przeciwwirusowe NIE (AII) NIE (AII)
*w Polsce niedostępne
logi�al malignan�ies and after SCT: Guidelines from the se�ond European Conferen�e on Infe�tions in Leukemia.
Bone Marrow Transplant 2009;43:757–770.
Pappas PG, Kauffman CA, Andes D i wsp. Clini�al pra�- 3.
ti�e guidelines for the management of �andidiasis: 2009 update by The Infe�tious Diseases So�iety of Ameri�a. Clin Infe�t Dis 2009;48:503–535.
Sty�zynski J, Ljungman P, Gil L i wsp. The Epstein-Barr 4.
virus-related post-transplant lymphoproliferative disorder treated with rituximab in a large �ohort of �hildren and adults: Risk fa�tor analysis of therapy response. Bone Marrow Transplant 2011;46(suppl 1):Abstra�t 319.
Majhail NS. Old and new �an�ers after hematopoieti�-�ell 5.
transplantation. Hematology Am So� Hematol Edu� Pro- gram 2008:142–149.
Landgren O, Gilbert ES, Rizzo JD i wsp. Risk fa�tors for 6.
lymphoproliferative disorders after allogenei� hematopoie- ti� �ell transplantation. Blood 2009;113:4992–5001.
Sundin M, Le Blan� K, Ringden O i wsp. The role of HLA 7.
mismat�h, splene�tomy and re�ipient Epstein-Barr virus seronegativity as risk fa�tors in post-transplant lymphopro- liferative disorder following allogenei� hematopoieti� stem
�ell transplantation. Haematologi�a 2006;91:1059–1067.
Meerba�h A, Wutzler P, Hafer R, Zintl F, Gruhn B. Mo- 8.
nitoring of Epstein-Barr virus load after hematopoieti�
stem �ell transplantation for early intervention in po- st-transplant lymphoproliferative disease. J Med Virol 2008;80:441–454.
Zaia J, Baden L, Boe�kh MJ i wsp. Viral disease preven- 9.
tion after hematopoieti� �ell transplantation. Bone Marrow Transplant 2009;44:471–482.
Sty�zynski J, Gil L, Ljungman P, Einsele H. Strategy of 10.
preemptive management of EBV-related post-transplant lymphoproliferative disorder: Results of the survey of IDW- P-EBMT 2009. Bone Marrow Transplant 2010;45(suppl 2):0112.
Omar H, Hagglund H, Gustafsson-Jernberg A i wsp. Tar- 11.
geted monitoring of patients at high risk of post-transplant lymphoproliferative disease by quantitative Epstein-Barr virus polymerase �hain rea�tion. Transpl Infe�t Dis 2009;11:393–399.
Sty�zynski J, Einsele H, Gil L, Ljungman P. Out�ome of 12.
treatment of Epstein-Barr virus-related post-transplant lymphoproliferative disorder in hematopoieti� stem �ell re�ipients: A �omprehensive review of reported �ases.
Transpl Infe�t Dis 2009;11:383–392.
