Diagnosis and differentiation of late non-infectious pulmonary complications after allogeneic haematopoietic stem cell transplantation

(1)

Praca poglądowa/Review

Diagnostyka i różnicowanie późnych nieinfekcyjnych powik łań p łucnych u chorych po transplantacji

allogenicznych komórek krwiotwórczych

Diagnosis and differentiation of late non-infectious pulmonary complications after allogeneic haematopoietic stem cell transplantation

Anna Czyż

^1,

*, Tomasz Piorunek

²

, Szczepan Cofta

²

, Mieczysław Komarnicki

¹

1Katedra i Klinika Hematologii i Chorób Rozrostowych Układu Krwiotwórczego Uniwersytetu Medycznego, Kierownik: prof. dr hab.

MieczysławKomarnicki,Poznań,Polska

2KatedraiKlinikaPulmonologii,AlergologiiiOnkologiiPulmonologicznejUniwersytetuMedycznego,Kierownik:prof.drhab.med.Halina Batura-Gabryel,Poznań,Polska

Wstęp

Powikłaniapłucnesąpoważnąiczęstąprzyczynąniepowo- dzenia leczenia za pomocą transplantacji allogenicznych

komórek krwiotwórczych (allogeneic haematopoietic stem cell transplantation;alloHCT).Występująuokoło25–50%chorych poalloHCTistanowiąprzyczynęokoło50%zgonówzwiąza- nychztransplantacją.Wblisko50%przypadkówwykluczona zostaje przyczyna infekcyjna zaburzeń czynności płuc [1].

informacje o artykule

Historiaartykułu:

Otrzymano:31.12.2012 Zaakceptowano:25.04.2013 Dostępneonline:07.05.2013

Słowakluczowe:

transplantacjaallogenicznych komórekkrwiotwórczych

powikłaniapłucne

badaniaczynnościowepłuc

Keywords:

Allogeneic haematopoietic stem celltransplantation

Pulmonarycomplications

Pulmonaryfunctiontests

abstract

The role of pulmonary function monitoring after allogeneic haematopoietic stem cell transplantation andtheprognosticsignificanceofdetectedairflowimpairment aredis- cussedbytheauthors.Thepurposeoftheworkisalsotoclarifythenomenclatureand diagnostic criteria ofnon-infectiouspulmonarycomplications after allotransplant. The incidenceanddiagnosticcriteriaofrepresentativeconditions,asbronchiolitisobliterans andcryptogenicorganizingpneumoniaarepresented.Thesignificanceofradiologicfin- dings,bronchoscopyandlungbiopsyindiagnosticstrategyisalsodiscussed.Webelieve thatthepresentedreviewofthecurrentmultidisciplinaryknowledgeonlatenon-infec- tiouspulmonarycomplicationsinpatientsafterstemcelltransplantationmaybeuseful inimprovingthequalityoflong-termcareofthosepatients.

*Adresdokorespondencji:KatedraiKlinikaHematologiiiChoróbRozrostowychUkładuKrwiotwórczegoUM,ul.Szamarzewskiego84, 61-569Poznań.Tel.:+48601753371.

Adresemail:aczyz@onet.eu(A.Czyż).

ContentslistsavailableatSciVerseScienceDirect

Acta Haematologica Polonica

journal homepage:www.elsevier.com/locate/achaem

http://dx.doi.org/10.1016/j.achaem.2013.04.001

(2)

Ustalenie rzeczywistej częstości występowania poszcze- gólnychpostacinieinfekcyjnychpowikłańpłucnychutrud- nianiejednolitenazewnictwo iróżnorodne kryteria rozpoznania używane w publikowanych pracach dotyczących tego zagadnienia. Późne nieinfekcyjne powikłania płucne, rozumianejakopowikłaniawystępującepoupływiestudni od transplantacji, podzielić można ze względu na typ stwierdzanego ograniczenia rezerw wentylacyjnych płuc na obturacyjnei restrykcyjne (przewlekłą chorobę obtura- cyjną i przewlekłą chorobę restrykcyjną) [2–4]. Częstość występowaniapoalloHCTkażdegoz tychtypów zaburzeń czynnościpłucokreślasięna20–50%[3–8].Doichrozwoju mogąprzyczyniać się cytostatyki iradioterapiastosowane w przygotowaniu mieloablacyjnym do transplantacji, a także mechanizmy allogenicznej odpowiedzi immunolo- gicznej w przebiegu choroby przeszczep-przeciw-gospodarzowi(graft-versus-host disease;GVHD). Zaburzeniaczynności płucuchorychzprzewlekłąGVHD(cGVHD)mająnajczęściej charakterobturacyjny.Najpoważniejsząpostaciąprzewlekłej choroby obturacyjnej w przebiegu cGVHD jest zarostowe zapalenie oskrzelików płucnych (bronchiolitis obliterans; BO), które stanowi objaw patognomiczny cGVHD [9]. Przewlekła choroba restrykcyjna płuc może rozwinąć się pod postacią organizującegosięzapaleniapłuc zzarostowymzapaleniem oskrzelików (bronchiolitis obliterans organizing pneumonia;

BOOP),wostatnich latachnazywanegokryptogennym orga- nizującymsięzapaleniem płuc(cryptogenicorganizingpneumonia; COP) [10]. Również w przypadku tego powikłania wykazano jegozwiązek z występowaniemostrejlub prze- wlekłejGVHD[11].

W 2011 roku eksperci American Thoracic Society (ATS) opublikowaliswojestanowiskodotyczącepodziałunieinfek- cyjnych powikłań płucnych po transplantacji komórek krwiotwórczych [12]. Podział ten oparli na anatomicznej lokalizacji uszkodzenia tkanki płucnej. Dla różnych typów nieinfekcyjnego uszkodzenia płuc po HCT zaproponowano wspólnytermin,,zespołuzwiązanegozidiopatycznymzapa- leniempłuc’’(idiopathicpneumoniasyndrome;IPS).Zgodnieze stanowiskiemATS,rozpoznanieIPSopierasięnastwierdze- niu rozlanego uszkodzenia pęcherzyków płucnych. Wyra- zemtego uszkodzenia są wieloogniskowenacieki uwidocz- nionewradiogramachpłuclubwtomografiikomputerowej, objawy kliniczne pod postacią kaszlu, duszności i zmian osłuchowychoraz nieprawidłowewynikibadańczynnościo- wych płuc. Ponadto, aby rozpoznać IPS, należy wykluczyć charakter infekcyjny stwierdzanych zmian. Eksperci ATS zalecają przeprowadzeniebronchoskopii w celu wykonania badań mikrobiologicznych materiału uzyskanego podczas płukania oskrzelowo-pęcherzykowego (BAL). Należy wyklu- czyćobecnośćwuzyskanymmaterialepatogenówbakteryj- nych, w tym prątków kwasoopornych, bakterii z rodzaju NocardiaiLegionella.Badaniawkierunkuinfekcjigrzybiczych lub wirusowych powinny obejmować hodowle, badania cytologiczneibadaniaimmunofluorescencyjnezzastosowa- niem swoistych przeciwciał. Wskazane jest wykluczenie infekcji wirusami grypy, paragrypy, wirusami CMV, RSV, HSV,VZViadenowirusami.Diagnostykaaspergilozypłucnej powinnaobejmowaćoznaczeniewsurowicyiwBALgalak- tomannanumetodąELISA. Możnarozważyćrównieżwyko- nanie badań metodą PCR w celu identyfikacji materiału

genetycznego takich patogenów, jak Aspergillus, Chlamydia, Mycoplasma, a także wirusów HHV6,rinowirusów ikorona- wirusów. Ponadto należy również wykluczyć niewydolność serca, ostrą niewydolnośćnerek oraz jatrogenneprzeciąże- nie płynami jako potencjalne przyczyny stwierdzanych objawów klinicznych i radiologicznych. IPS u chorych po HCT,zgodniezestanowiskiemATS,możnapodzielićnatrzy grupy: wywołane uszkodzeniem miąższu płucnego, śród- błonka i nabłonka dróg oddechowych. Do pierwszej grupy należy zaliczyć m.in. zespółostrej niewydolnościoddecho- wej (acute respiratory distress syndrome; ARDS), ostre śród- miąższowezapaleniepłuc(acuteinterstitial pneumonitis;APS), śródmiąższowe zapalenie płuc wywołane radioterapią lub karmustyną,dogrupydrugiejzespółprzesączaniawłośnicz- kowego (capillary leak syndrome; CLS), rozlane krwawienie pęcherzykowe (diffuse alveolar hemorrhage; DAH), płucną postać żylnej choroby okluzyjnej (pulmonary veno-occlusive disease; PVOD), a do grupy trzeciej zespół związany z BO iCOP/BOOP.Podziałtenwydajesiębyćcennąpróbąujedno- licenia klasyﬁkacji nieinfekcyjnych powikłań płucnych po HCT.

Znaczenie badań czynnościowych płuc i ich interpretacja u chorych po alloHCT

Badania czynnościowe płuc są niezbędne dla rozpoznania rodzaju zaburzeń wentylacji u chorych po alloHCT i przeprowadzenia diagnostyki różnicowej powikłań płuc- nych. Badania te należy wykonywać regularnie, niezależnie odobecnościobjawówklinicznychzaburzeńukładuoddecho- wego, ponieważ choroba obturacyjna płuc w cGVHD może przebiegać bezobjawowo lub skąpoobjawowo, pomimo nie- prawidłowych wyników testów czynnościowych płuc. Nie ustalono dotychczas optymalnegozakresuiczęstościwyko- nywania badań czynnościowych płuc u chorych po HCT.

W raporcie opracowanym przez grupę roboczą ekspertów zorganizowaną podauspicjami NarodowegoInstytutu Zdro- wiawStanachZjednoczonych(NationalHealthInstitute; NIH), dotyczącym leczenia wspomagającego w cGVHD, autorzy zalecają wykonywanie pełnego zakresu testów czynnościo- wych płuc przed transplantacją i rok poHCT [9, 13]. Pełen zakres obejmujespirometrię,bodypletyzmograﬁęoraz bada- niezdolnościdyfuzyjnejpłucdlatlenkuwęgla(DLCO).Dodat- kowo w ciągu pierwszego roku wskazane jest powtarzanie spirometriiiDLCOco3miesiące.Jeżelinastępujepogorszenie funkcjipłuco1kategorięwoceniezaawansowanianarządo- wegocGVHDwgNIH,należyponownieprzeprowadzićpełen zakres badań.Badanie spirometryczne umożliwia rozpozna- nieiokreśleniestopniaobturacjioskrzeliwoparciuopomiar:

1)natężonejobjętościwydechowejpierwszosekundowej(for- cedexpiratoryvolumein1second;FEV1),2)pojemnościżyciowej (vital capacity; VC), 3) natężonej pojemnościżyciowej (forced vitalcapacity; FVC), 4)wskaźnikaFEV1/F(VC)oraz 5) średniej szybkości natężonego przepływu powietrza w środkowej części natężonego wydechu (forced mid-expiratory ﬂow rate;

FEF25–75%), czyli pomiędzy 25% a 75% FVC. Rozpoznanie restrykcji na podstawie wyniku spirometrii jest niejedno- znaczneinieprecyzyjne.Pomiaremreferencyjnymjestozna- czeniewartościcałkowitejpojemnościpłuc(totallungcapacity;

(3)

TLC)wbadaniubodypletyzmograﬁcznym.Bodypletyzmograﬁa możestanowić także istotne uzupełnienie badaniaspirome- trycznegowoceniezaburzeńobturacyjnychzuwaginamożli- wość określenia 1) całkowitego oporu oskrzelowego (airway resistance;Raw),2)objętościzalegającej(residualvolume;RV),3) torakalnej objętości gazu (thoracic gas volume; TGV), których wartościnajczęściej są podwyższone. Pomiar DLCO pozwala określićzdolnośćpłucdladyfuzjigazuznacznikowego(tlenku węgla)przezbarierępęcherzykowo-włośniczkową.

Wceluinterpretacjiotrzymanychwynikówporównujesię je z wartościami należnymi, określonymi na podstawie wybranych parametrów antropometrycznych, takich jak:

wiek,płeć,wzrost,rasaiwaga.Aktualniezalecasięstosowa- nie dla dorosłych wartości należnych wg ERS lub wg Fala- schetti[14,15]idladzieciwgHsuiwsp.[16]Wynikbadania DLCOpowinienbyć obliczanyw oparciuoaktualnestężenie hemoglobiny. Zakres wartości prawidłowych uzyskanych wyników dla dorosłych zawiera się w przedziale pomiędzy 5.i95.percentylem,adladziecipomiędzy3.i97.percentylem.

Wykonanie badań spirometrycznych oraz DLCO nie jest możliwe udzieci poniżej 7. roku życia. U pacjentóww tej grupiewiekowejmożnarozważyćwykonaniebadaniabody- pletyzmograﬁcznego,które pozwala wykluczyćlub potwier- dzić restrykcję, awprzypadkuzwiększonegooporu oskrzelowego (Raw) podejrzewać obturację oskrzeli. Zaburzenia przepływupowietrzawdrogachoddechowychmożnatakże rozpoznaćnapodstawiepomiaruoporówoskrzelowychprzy zastosowaniuoscylometriiimpulsowej[17].

Uzasadnieniem dla regularnego wykonywania testów czynnościowych płucw pierwszym rokupoHCT sąwyniki pracChien iwsp.[5,7]. Autorzyretrospektywnieprzeanali- zowali wyniki spirometrii u blisko dwóch tysięcy chorych poddanych alloHCT w latach 1990–2000 w ośrodku w Seattle. W okresie 100 dni po HCT u 40% chorych wykazanozaburzeniaprzepływówpłucnychwyrażoneobni- żonymiwartościamiparametrówFEV1iFEV1/FVC.Zaburze- niaprzepływów stwierdzane 100 dni po alloHCT związane byłyzezwiększonymryzykiem rozwojupowikłańpłucnych o charakterze obturacyjnym po roku od HCT. Natomiast szybkość narastania zaburzeń przepływów pomiędzy +100.

dniem a rokiem po alloHCT związana była ze zwiększoną śmiertelnością poprzeszczepieniu. W pracy przedstawiono metodęobliczaniaprzewidywanejrocznejszybkościobniża- nia się FEV1 wyrażonej w %. Różnicę pomiędzy wartością FEV1 w+100. dniu po alloHCT a wartością FEV1 po roku dzielono przez czas pomiędzy badaniami wyrażony liczbą dni,anastępniemnożonoprzez365{[(FEV1w100dni–FEV1

po roku)/liczba dni pomiędzy badaniami)]365}. Spadek FEV1większyod5%wskojarzeniuzobniżeniemwskaźnika FEV1/FVC <0,8 uznano za wykładnik obturacyjnych zabu- rzeń przepływów po alloHCT. W grupie chorych z naj- szybszym rocznym spadkiem FEV1, wynoszącym >12,5%, stwierdzononajwyższeryzykośmiercipoalloHCT.

Autorzy raportu NIH ds. Leczenia Wspomagającego cGVHD [13] proponują, aby wyniki badań czynnościowych płuc u chorych po HCT interpretować wg zaleceń Chien iwsp.[7,18](Tab.I),pomimoustalonychniecoodmiennych powszechnieobowiązującychwartościreferencyjnych[19,20].

Wykazano,żeFEV1>80%przewidywanychwartościprawid- łowychstwierdzasięuponad85%chorychpoalloHCT,stąd

wyróżniono kategorię chorych z nieznacznie obniżonymi wartościami FEV1 pomiędzy 70% a 80%, ponieważ nawet niedużeobniżenieprzepływówoskrzelowychmożebyćzwią- zane z istotnymi zmianami histologicznymi w drobnych drogachoddechowych.

Pomiary FEV1 i DLCO wraz z oceną nasilenia duszności wysiłkowejispoczynkowejchoregosąniezbędnedlaokreś- lenia zaawansowania narządowego cGVHD w obrębie płuc zgodnieznowymikryteriamiklasyﬁkacjicGVHDwgNIH[9].

Klasyﬁkacja ta optymalnie powinna być przeprowadzona z zastosowaniem punktowego systemu oceny funkcji płuc (lung functionscore; LFS),w którym wartościom FEV1iDLCO przyznaje sięod 1do6punktów wg wzoru:>80%=1, 70–

79%=2, 60–69%=3,50–59%=4,40–49%=5,<40%=6.Uzys- kanie odpowiednio 3–5, 6–9 i 10–12 punktów oznacza sto- pień 1., 2. lub 3. płucnego zaawansowania cGVHD, o ile objawy klinicznenasileniadusznościnie nakazująprzesze- regowaćwyżejzaawansowaniazmian.

Przewlekłe zaburzenia czynności płuc typu

obturacyjnego po alloHCT – deﬁnicje i diagnostyka

Związek pomiędzy występowaniem zaburzeń przepływów oskrzelowych o charakterze obturacyjnym a powikłaniem alloHCT,jakim jestprzewlekłachorobaprzeszczep-przeciw- -gospodarzowi, jest bardzo dobrze udokumentowany. Naj- częstszą przyczyną zaburzeń obturacyjnych w przebiegu TabelaI–Interpretacjawynikówbadańczynnościowych uchorychpoHCTChieniwsp.[7,14]

TableI–Interpretationoftheresultsofpulmonaryfunction testsinpatientsafterHCTaccordingtoChienandcoauthors [7,14]

Parametr Interpretacja

%przewidywanejFVCiFEV1

>80 prawidłowe

70–80 nieznacznieobniżone

60–70 umiarkowanieobniżone

<60 znacznieobniżone

WspółczynnikFEV1/FVC

>0.8 prawidłowe

0,7–0,8 nieznacznieobniżone

0,6–0,7 umiarkowanieobniżone

<0,6 znacznieobniżone

%przewidywanejVCiTLC

>80 prawidłowe

%przewidywanejRV

<120 prawidłowe

120–140 nieznaczniepodwyższone

140–160 umiarkowaniepodwyższone

>160 znaczniepodwyższone

%przewidywanejDLCO

>70 prawidłowe

Skróty:HCT–transplantacjakomórekkrwiotwórczych.

(4)

cGVHDjestzarostowezapalenieoskrzelikówpłucnych,któ- regoczęstośćwystępowaniapoalloHCTwahasiępomiędzy 1,7%a26%,wzależnościodprzyjmowanychprzezautorów prac kryteriów rozpoznania [5, 8, 21, 22]. Do czynników ryzykawystąpieniazarostowegozapaleniaoskrzelikówpłuc- nych należy transplantacja komórek krwiotwórczych od dawcynie w pełni zgodnego z chorym w zakresie antyge- nów HLA,starszy wiekdawcy,mieloablacyjne przygotowa- nie do alloHCT z zastosowaniem busulfanu, zaburzenia funkcji przełyku z aspiracją, obniżenie stężenia IgG po transplantacji,infekcjewirusowedrógoddechowychwokre- siepierwszych 100dni poalloHCT[5,22–25]. Powikłanieto może wystąpić już 3 miesiące po alloHCT, ale mediana pojawieniasięobjawówwynosi12miesięcypotransplanta- cji [1, 21, 22, 26]. Termin BO jest pojęciem opartym na obraziehistologicznym,któryoznaczazmianyocharakterze zapalenia drobnychdróg oddechowychz podśluzówkowym włóknieniemwobszarzeoskrzelikówidrobnychdrógodde- chowych,prowadzącymdozwężeniaichświatłaiobliteracji [1].Zespółzwiązanyzzarostowym zapaleniemoskrzelików (BOS) jest pojęciem klinicznym, zdeﬁniowanym u chorych potransplantacji płuc ioznaczającymzespółobjawów pod- miotowych i przedmiotowych z towarzyszącymi zaburze- niami czynności płuc potwierdzonymi w badaniach czyn- nościowych [27]. Terminy BO iBOS używanesą zamiennie w literaturze, co może być usprawiedliwione bliskoznacz- nością tych dwóch pojęć odnoszących się w zasadzie do jednej grupy chorych. Z drugiej strony należy jednak zau- ważyć, że teoretycznie możliwe jest stwierdzenie zmian histologicznych charakterystycznych dla BO, przy braku zaburzeńwtestachczynnościowychpłuc.

Kliniczne objawy opisywanej patologii to postępująca duszność,suchykaszelorazzmianyosłuchoweocharakterze świstówigwizdów.ZaburzeniafunkcjipłucwprzebieguBOS zostałydokładnieopisaneizdeﬁniowaneuchorychpotrans- plantacjipłuc[27–29]. SzczegółowekryteriarozpoznaniaBOS wtejgrupiechorychopracowane zostałyprzez Międzynaro- dowe Towarzystwo Transplantacji Serca i Płuc (International SocietyforHeartandLungTransplantation;ISHT).Obejmująone stwierdzenie nieodwracalnego obniżenia FEV1 oraz FEF25– 75%o20%lubwięcejwporównaniuzpooperacyjnąwartością

wyjściową [27–29]. U chorych po transplantacji płuc z BOS wykazano, że obniżenie FEF25–75%, podobnie jak w wielu innych patologiach pulmonologicznych, możebyć czulszym niż FEV1 wskaźnikiem wczesnych zaburzeń wentylacji o charakterzeobturacji [29], pomimozastrzeżeń codowar- tościoznaczaniategoparametruuosóbzdrowych,uktórych stwierdza się jego dużą zmienność [30, 31]. Grupa Robocza NIH powołana do opracowania nowych kryteriów diagno- stycznych oraz nowej klasyﬁkacji zaawansowania cGVHD, z którejwynikamipracyzapoznalipolskiegoczytelnikaZau- cha i wsp. [32], przyjęła jako spirometryczne kryterium rozpoznaniaBOobniżenieFEV₁<75%iobniżeniewskaźnika FEV1/FVC<0,7[9].Pozazaburzeniamiprzepływówoskrzelo- wychwbadaniachczynnościowychpłucstwierdzasiętakże wzrost RV powyżej 120% oraz obniżenie DLCO (Tab. II).

Radiogramy przeglądoweklatki piersiowej w BOS zwyklesą prawidłowelubstwierdzasięcechynadmiernegoupowietrz- nieniapłuc.Tomografiakomputerowawysokiejrozdzielczości (high-resolution computed tomography; HRCT) we wczesnym okresiemożeniewykazywaćpatologicznychzmian.Pierwszą radiologicznąoznakąchorobyjestobjawpułapkipowietrznej wfaziekońcowowydechowej.Wykazano,żejesttonajczulszy objawradiologicznyBOSobserwowanywHRCTuchorychpo transplantacji płuc. W miarę postępu choroby w tomografii komputerowej stwierdza się również rozstrzenia oskrzeli ipogrubienieichścian,wykładnikinierównomiernejperfuzji ocharakterzeokreślanymjakomozaikowyorazguzkiśrodko- wej części zrazikaświadcząceorozległym okołoskrzelowym zapaleniu [8, 12, 33]. Wyniki badania bronchoskopowego zocenąmateriałuuzyskanegopodczaspłukaniaoskrzelowo- -pęcherzykowego (bronchoalveolarlavage;BAL) sązwyklenie- specyficzne, stwierdza się zazwyczaj wykładniki zapalenia z obecnością granulocytów i/lub limfocytów. Wykonanie badania z pobraniem popłuczyn podczas wizualizacji bron- choskopowej jest jednak obligatoryjne w celu wykluczenia przyczyny infekcyjnej stwierdzanych zaburzeń. Wykonanie biopsji przezoskrzelowej płuca jest pomocne w ustaleniu ostatecznegorozpoznania,jednakwykonaniejejtądrogądaje wynikioniewielkiejczułości.WpracyChaniwsp.wykazano, że jedynie u 15–40% chorych udaje siępotwierdzić histolo- gicznie BOS, wykorzystując tę technikę [34]. Uzyskanie

TabelaII–PorównaniewynikówbadańczynnościowychpłuciHRCTwBOSiCOP TableII–ComparisonoftheresultsofpulmonaryfunctionstestsandHRCTinBOSandCOP

BOS COP

FEV1/FVC obniżony prawidłowy

FEV1 obniżony obniżony

FEF25–75% obniżony prawidłowy

TLC prawidłowy obniżony

RV podwyższony prawidłowylubobniżony

RV/TLC podwyższony prawidłowy

DLCO obniżony obniżony

Charakterzaburzeń zaburzeniatypuobturacyjnego zaburzeniatypurestrykcyjnego ObrazHRCT nierównomiernaperfuzjaotypiemozaikowym,

objawpułapkipowietrznej,śródzrazikoweguzki, rozstrzeniaoskrzeli,pogrubienieścianoskrzeli iprzegródmiędzyzrazikowych

plamistezacienieniamiąższu,obrazmlecznej szyby,guzkowezacienieniamiąższu

Skróty:HRCT–tomograﬁakomputerowawysokiejrozdzielczości;BOS –zespółzwiązanyzzarostowymzapaleniemoskrzelików; COP– kryptogenneorganizującesięzapaleniepłuc.

(5)

materiałuhistopatologicznego w technicewideotorakoskopii lub otwartej biopsji płuca pozwalaw sposób pewnyustalić rozpoznanie,leczzewzględunaryzykowystąpieniapoważ- nychpowikłańwykonujesięjąjedynieuchorych,uktórych BOSstanowiizolowanyobjawcGVHD.Wedługnowychkryte- riów rozpoznaniaiklasyﬁkacji cGVHD Grupy Roboczej NIH, zarostowe zapalenie oskrzelików potwierdzone histopatolo- gicznie stanowi narządowy objaw patognomiczny cGVHD, natomiast BOS potwierdzone jedynie spirometrycznie iradiologicznie toobjawwskazującynacGVHD, ale niewy- starczający do rozpoznania, jeżeli nie towarzyszą mu inne zmianynarządowe[9].Takadeﬁnicja kryteriówrozpoznania cGVHD oznacza, że potwierdzenie histologiczne na drodze biopsji otwartej płuca jest obligatoryjne wtedy, gdy płuca stanowiąjedynynarządzajętyw przebiegucGVHD.Wprzy- padku obecności innych objawów narządowych wskazują- cychnacGVHD,dorozpoznaniaBO upoważniastwierdzenie charakterystycznychzaburzeń czynnościowych(FEV1<75%, FEV1/FVC <0,7, RV>120%) i radiologicznych (pułapka powietrzna, pogrubienie ścian oskrzeli,rozstrzenia oskrzeli), powykluczeniuinfekcji drógoddechowych iorganizującego sięzapaleniapłuczzarostowymzapaleniemoskrzelików.

Przydatność kliniczna kryteriów rozpoznawania BOS wg NIH oceniona została w dużym, retrospektywnym badaniu obejmującym ponad 1000 chorych poddanych alloHCT w latach 2002–2006 w ośrodku w Seattle [8]. Stosując kryteriaNIH,powikłanietorozpoznanou5,5%zwszystkich analizowanych chorych i u 14% z objawami cGVHD.

Mediana czasu pojawienia sięspirometrycznych wykładni- ków BOS po alloHCT wyniosła 14 miesięcy. Niezależnymi czynnikamiryzykarozwojuBOSwtymbadaniuokazałysię:

obniżone stężenie IgG, inne niż kaukaskie pochodzenie etniczne chorego, obniżony wyjściowo współczynnik FEV1/FVC oraz cGVHD. W podsumowaniu wyników pracy autorzy podkreślili, że rozpoznanie BOS pozostaje nadal trudnym zadaniem diagnostycznym. Autorzy stwierdzili również,żebadaniaspirometrycznesąniezwykleprzydatne wewczesnymwykrywaniuBOS,jednakniesąwystarczająco specyﬁczne i powinny być uzupełnione badaniem HRCT klatkipiersiowejipełnymbadaniemczynnościowympłuc.

Przewlekłe zaburzenia czynności płuc typu

restrykcyjnego po alloHCT – deﬁnicje i diagnostyka

Wśród późnych nieinfekcyjnych powikłań płucnych o cha- rakterzerestrykcyjnympoHCTw przebiegucGVHDnajczę- ściej stwierdza się organizujące się zapalenie płuc z zaro- stowymzapaleniemoskrzelików(bronchiolitisobliteransorga- nizingpneumonia;BOOP).Powikłanietowystępujeuokoło2%

chorych po HCT [1]. W badaniu histologicznym zmiany wprzebieguBOOP obejmująoskrzeliki, przewodypęcherzy- koweipęcherzykipłucne,którychświatłozostajezamknięte przezzłogitkankiziarniniakowejzbudowanejzﬁbroblastów i macierzy luźnejtkanki łącznej.Zmianom w świetle dróg oddechowych towarzyszy przewlekłe śródmiąższowe zapalenie. W opublikowanym konsensusie European Respiratory Society i American Thoracic Society dotyczącym klasyﬁkacji idiopatycznych śródmiąższowych zapaleń płuc zaproponowano zastąpienie nazwy zapalenie płuc z zarostowym

zapaleniemoskrzelikówprzezterminkryptogenneorganizu- jącesięzapaleniepłuc(cryptogenicorganizingpneumonia;COP) dlauniknięciaterminologicznychpomyłekzBO[10].Jednak pomimo tego ustalenia, w literaturze ostatnich lat nadal częstoużywanajestnazwaBOOP.Wykazanozwiązekpomię- dzywystąpieniemostrejlubprzewlekłejGVHDapóźniejszym rozwojemCOP[11].Uchorych,uktórychrozpoznajesięCOP, częściej stwierdza się ostrą GVHD z zajęciem skóry oraz przewlekłąGVHDzzajęciemjelitijamyustnej,typuprogre- sywnego (postępującego). Według kryteriów rozpoznania iklasyﬁkacjicGVHDGrupyRoboczejNIH,COPstanowiobjaw wspólnyostrejiprzewlekłejGVHD[9].COPmożerozwinąćsię również u chorych nieleczonych za pomocą alloHCT, uktórychniewystępujeallogenicznaodpowiedźimmunolo- giczna.Powikłanietoopisywanopotransplantacjisyngenicz- nych komórek krwiotwórczych, po radioterapii, infekcjach, ekspozycji na lekii w przebiegu chorób układowych tkanki łącznej. W populacji chorych nieleczonych za pomocą alloHCTnajczęściejjednakstwierdzasięidiopatycznąpostać COP. Kliniczne objawy COP to suchy kaszel, duszność i gorączka,którejobecnośćpomaga w różnicowaniu zzarostowym zapaleniemoskrzelików.Dolegliwościomtymtowa- rzyszą rzężeniaprzyosłuchiwaniuklatki piersiowej.Objawy pojawiająsięnajczęściej3miesiącepoalloHCT(mediana108 dni, zakres 5–2819 dni) [11]. W badaniach czynnościowych płucuwiększościchorychstwierdzasięzaburzenia przepły- wów typu restrykcyjnego z obniżeniem FEV1, FVC, TLC iDLCO.Uniewielkiegoodsetkachorych mogąjednakwystę- pować zaburzenia typu obturacyjnego [11], o czym należy pamiętać,prowadzącdiagnostykęróżnicowąz BOS (Tab.II).

Zmiany radiologiczne opisywane w COP rozwijającym się u chorych po alloHCT są podobne do stwierdzanych widiopatycznymCOP.Najczęściejwystępująwieloogniskowe plamiste zacienieniapęcherzykowe,mogąpojawić siętakże rozlane obustronne niesymetryczne nacieki lub pojedyncze ognisko zapaleniapłuc [11]. Zagęszczenia występująnajczę- ściej podopłucnowo lub okołooskrzelowo[35]. U chorych po HCT częściej niż w idiopatycznym COPstwierdza sięobraz typumatowejszyby[35,36].

Badanie bronchoskopowe i BALsą niezbędne dlawyklu- czeniainfekcji płucipotwierdzeniarozpoznania. Wbadaniu immunofenotypowym komórekz BALstwierdzasięlimfocy- tozęzezmniejszeniemstosunkulimfocytów CD4doCD8[1].

Biopsjapłucadrogąprzezoskrzelowądostarczamateriału do badania histologicznego. WprzeciwieństwiedoBO technika ta jest wystarczająco czuła dla rozpoznania COP i biopsja otwarta płuca nie jest konieczna [1]. Materiał pobrany na drodzebiopsjipłucapowinienbyćrównieżpoddany badaniu mikrobiologicznemuwceluwykluczeniainfekcyjnegocharak- terustwierdzanychzmian. Uchorych poalloHCT,uktórych obrazkliniczny ihistologicznyodpowiadałCOP,stwierdzano obecnośćwirusów CMV,parainﬂuenzy III,RSVorazgrzybów Candidaparapsilosiswhodowlachzuzyskanychbioptatów[11].

WróżnicowaniuCOPzinnymipostaciamizaburzeńczyn- ności płuc o charakterze restrykcyjnym u chorych po HCT, leczonych wysokimi dawkami karmustyny lub radioterapią, należy rozważyć śródmiąższowe zapalenie płuc. Powikłanie to rozwija się podostro 2–4 miesięcy po transplantacji, z objawami klinicznymi podobnymi do objawów COP, tj.

zkaszlem,dusznościąigorączką.Wbadaniuprzedmiotowym

(6)

objawom podmiotowym towarzyszą furczenia i tarcie opłucnej.WobrazieHRCTstwierdzasięobustronnenacieki śródmiąższowe, wyjściowo z rozlanymi naciekami około- wnękowymi. W obrazie histopatologicznym bioptatów tkankipłucnejdominujązmiany o charakterzezwłóknień, którym wyjściowo mogą towarzyszyć subtelne zmiany ocharakterzezapaleniaśródmiąższowego[12].

Podsumowanie

UchorychpoalloHCTwskazanejestregularnewykonywanie badańczynnościowychpłuc,optymalnieco3miesiące.Poja- wieniesięzaburzeńwentylacjimożepoprzedzaćwystąpienia objawówklinicznychpowikłań płucnych.Szybkienarastanie zaburzeńprzepływówoskrzelowychocharakterzeobturacyj- nymwpierwszymrokupoalloHCTwiążesięzezwiększoną śmiertelnością po transplantacji. W przypadku narastania zaburzeńwentylacjilub pojawieniasięobjawówklinicznych konieczne jest wykonanie badań radiologicznych, w tym tomograﬁikomputerowejwysokiejrozdzielczości.Wprzebie- gucGVHDmożerozwinąćsięBOSzzaburzeniamiwentylacji otypieobturacyjnymicharakterystycznymiobjawamiradio- logicznymilubCOPzzaburzeniamiwentylacjiotypierestryk- cyjnym.Diagnostykaróżnicowaopierasięw głównejmierze na badaniach czynnościowych i radiologicznych (Tab. II).

BadaniebronchoskopoweiBALniezbędnesądlawykluczenia infekcyjnego tła stwierdzanych zaburzeń. Biopsja przezo- skrzelowa umożliwia ostateczne potwierdzenie rozpoznania COP,natomiastbiopsjaotwartapłucalubprzyużyciuwideo- torakoskopii niezbędna jest dla potwierdzenia rozpoznania BOS uchorych, uktórych powikłanieto stanowiizolowany objaw cGVHD. Proponowany schemat wykonywania badań diagnostycznychukładuoddechowegouchorychpoalloHCT przedstawionowtabeliIII.

Wkład autorów/Authors' contributions

AC–koncepcja pracy,przeglądpiśmiennictwa,opracowanie tekstu, weryfikacja tekstu. TP – przegląd piśmiennictwa, współpraca przy opracowaniu i weryfikacji tekstu. SC, MK–weryfikacjatekstu.

Konﬂikt interesu/Conﬂict of interest

Niewystępuje.

Finansowanie/Financial support

Niewystępuje.

Etyka/Ethics

Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami DeklaracjiHelsińskiej,dyrektywamiEUorazujednoliconymi wymaganiamidlaczasopismbiomedycznych.

pi smiennictwo/references

[1] YoshiharaS,YanikG,CookeKR,MineishiS.Bronchiolitis obliteranssyndrome(BOS),bronchiolitisobliterans organizingpneumonia(BOOP),andotherlate-onset noninfectiouspulmonarycomplicationsfollowing allogeneichematopoieticstemcelltransplantation.Biol BloodMarrowTransplant2007;13:749–759.

[2] YanikG,CookeKR.Thelungasatargetorganof graft-versus-hostdisease.SeminHematol2006;43:42–52.

TabelaIII–Proponowanyschematwykonywaniabadańukładuoddechowegouchorychpotransplantacjiallogenicznych komórekkrwiotwórczych

TableIII–Possibleschemeforpulmonarymonitoringafterallogeneichaematopoieticstemcelltransplantation

Badanie Wskazaniadowykonaniabadania

Badaniaczynnościowe–pełenzakres –spirometria,DLCO,bodypletyzmograﬁa

przedalloHCT,12miesięcypoorazdodatkowo,gdynastąpi pogorszenieczynnościpłuco1kategorięwocenie zaawansowanianarządowegocGVHDwgNIH

BadaniaspirometryczneiDLCO cotrzymiesiąceprzezpierwszyrokico6miesięcyprzezdrugi rokpoalloHCTorazdodatkowocomiesiącuchorych

zrozpoznanymBOSlubCOPdoczasuuzyskaniaodpowiedzina leczenie

BadanieHRCT uchorychzpodejrzeniemIPSi/lub,jeżelinastąpipogorszenie

czynnościpłuco1kategorięwoceniezaawansowania narządowegocGVHDwgNIH(woparciuobadanie spirometryczneiDLCOlubobjawykliniczne)

BronchoskopiaiBAL uchorychzpodejrzeniemIPSwceluwykluczeniaprzyczyny

infekcyjnejstwierdzanychzaburzeń Biopsjapłucadrogąprzezoskrzelową uchorychzpodejrzeniemCOP

Biopsjawideotorakoskopowalubotwartapłuca uchorychzpodejrzeniemBOS,jeżelipowikłanietostanowi izolowanyobjawcGVHD

Skróty:alloHCT–transplantacjaalogenicznychkomórekkrwiotwórczych;IPS–zespółobjawówzwiązanyzidiopatycznymzapaleniempłuc;

BOS –zespółzwiązany zzarostowym zapaleniemoskrzelików; COP– kryptogenneorganizujące sięzapalenie płuc;HRCT –tomograﬁa komputerowawysokiejrozdzielczości;cGVHD–przewlekłachoroba-przeszczep-przeciwgospodarzowi.

(7)

[3] CerveriI,FulgoniP,GiorgianiG,etal.Lungfunction abnormalitiesafterbonemarrowtransplantationin children:hasthetrendrecentlychanged?Chest 2001;120:1900–1906.

[4] CrawfordSW,PepeM,LinD,etal.Abnormalitiesof pulmonaryfunctiontestsaftermarrowtransplantation predictnonrelapsemortality.AmJRespirCritCareMed 1995;152:690–695.

[5] ChienJW,MartinPJ,GooleyTA,etal.Airﬂowobstruction aftermyeloablativeallogeneichematopoieticstemcell transplantation.AmJRespirCritCareMed2003;168:208–214.

[6] SullivanKM,MoriM,SandersJ,etal.Latecomplicationsof allogeneicandautologousmarrowtransplantation.Bone MarrowTransplant1992;10(Suppl1):127–134.

[7] ChienJW,MartinPJ,FlowersME,etal.Implicationsofearly airﬂowdeclineaftermyeloablativeallogeneicstemcell transplantation.BoneMarrowTransplant2004;33:759–764.

[8] AuBK,AuMA,ChienJW.Bronchiolitisobliteranssyndrome epidemiologyafterallogeneichematopoieticcell

transplantation.BiolBloodMarrowTransplant 2011;17:1072–1078.

[9] FilipovichAH,WeisdorfD,PavleticS,etal.National InstitutesofHealthconsensusdevelopmentprojecton criteriaforclinicaltrialsinchronicgraft-versus-host disease:I.Diagnosisandstagingworkinggroupreport.Biol BloodMarrowTransplant2005;11:945–956.

[10] AmericanThoracicSociety/EuropeanRespiratorySociety InternationalMultidisciplinaryConsensusClassiﬁcationof theIdiopathicInterstitialPneumonias.Thisjointstatement oftheAmericanThoracicSociety(ATS),andtheEuropean RespiratorySociety(ERS)wasadoptedbytheATSboardof directors,June2001andbytheERSExecutive

Committee,June2001.AmJRespirCritCareMed 2002;165:277–304.

[11] FreudenbergerTD,MadtesDK,CurtisJR,etal.Association betweenacuteandchronicgraft-versus-hostdiseaseand bronchiolitisobliteransorganizingpneumoniainrecipients ofhematopoieticstemcelltransplants.Blood

2003;102:3822–3828.

[12] Panoskaltsis-MortariA,GrieseM,MadtesDK,etal.An ofﬁcialAmericanThoracicSocietyresearchstatement:

noninfectiouslunginjuryafterhematopoieticstemcell transplantation:idiopathicpneumoniasyndrome.AmJ RespirCritCareMed2011;183:1262–1279.

[13] CourielD,CarpenterPA,CutlerC,etal.Ancillarytherapy andsupportivecareofchronicgraft-versus-hostdisease:

nationalinstitutesofhealthconsensusdevelopment projectoncriteriaforclinicaltrialsinchronicGraft-versus- hostdisease:V.AncillaryTherapyandSupportiveCare WorkingGroupReport.BiolBloodMarrowTransplant 2006;12:375–396.

[14] OfﬁcialstatementoftheEuropeanRespiratorySociety.

Standardizedlungfunctiontesting.EurRespirJSuppl 1993;16:1–100.

[15] FalaschettiE,LaihoJ,PrimatestaP,PurdonS.Prediction equationsfornormalandlowlungfunctionfromthe HealthSurveyforEngland.EurRespirJ2004;23:

456–463.

[16] HsuKH,JenkinsDE,HsiBP,etal.Ventilatoryfunctionsof normalchildrenandyoungadults–Mexican-American, white,andblackI.Spirometry.JPediatr1979;95:14–23.

[17] Wojsyk-BanaszakI,BręborowiczA.Zastosowaniekliniczne badańczynnościowychukładuoddechowegoudzieci wwiekuprzedszkolnym.PneumonolAlergolPol 2010;78:133–137.

[18] ChienJW,MadtesDK,ClarkJG.Pulmonaryfunctiontesting priortohematopoieticstemcelltransplantation.Bone MarrowTransplant2005;35:429–435.

[19] AmericanThoracicSociety.Lungfunctiontesting:selection ofreferencevaluesandinterpretativestrategies.AmRev RespirDis1991;144:1202–1218.

[20] PellegrinoR,ViegiG,BrusascoV,etal.Interpretative strategiesforlungfunctiontests.EurRespirJ2005;26:

948–968.

[21] DudekAZ,MahasethH,DeForTE,WeisdorfDJ.Bronchiolitis obliteransinchronicgraft-versus-hostdisease:analysisof riskfactorsandtreatmentoutcomes.BiolBloodMarrow Transplant2003;9:657–666.

[22] SantoTomasLH,LoberizaJrFR,KleinJP,etal.Riskfactors forbronchiolitisobliteransinallogeneichematopoietic stem-celltransplantationforleukemia.Chest2005;128:

153–161.

[23] ErardV,ChienJW,KimHW,etal.Airﬂowdeclineafter myeloablativeallogeneichematopoieticcell

transplantation:theroleofcommunityrespiratoryviruses.

JInfectDis2006;193:1619–1625.

[24] YoshiharaS,TateishiU,AndoT,etal.Lowerincidenceof Bronchiolitisobliteransinallogeneichematopoieticstem celltransplantationwithreduced-intensityconditioning comparedwithmyeloablativeconditioning.BoneMarrow Transplant2005;35:1195–1200.

[25] HollandHK,WingardJR,BeschornerWE,etal.Bronchiolitis obliteransinbonemarrowtransplantationandits relationshiptochronicgraft-v-hostdiseaseandlowserum IgG.Blood1988;72:621–627.

[26] CurtisDJ,SmaleA,ThienF,etal.Chronicairﬂow obstructioninlong-termsurvivorsofallogeneicbone marrowtransplantation.BoneMarrowTransplant 1995;16:169–173.

[27] CooperJD,BillinghamM,EganT,etal.Aworking formulationforthestandardizationofnomenclature andforclinicalstagingofchronicdysfunctioninlung allografts.InternationalSocietyforHeartandLung Transplantation.JHeartLungTransplant1993;12:

713–716.

[28] EstenneM,MaurerJR,BoehlerA,etal.Bronchiolitis obliteranssyndrome2001:anupdateofthediagnostic criteria.JHeartLungTransplant2002;21:297–310.

[29] Reynaud-GaubertM,ThomasP,BadierM,etal.Early detectionofairwayinvolvementinobliterative bronchiolitisafterlungtransplantation.Functionaland bronchoalveolarlavagecellﬁndings.AmJRespirCritCare Med2000;161:1924–1929.

[30] CochraneGM,BenatarSR,DavisJ,etal.Correlation betweentestsofsmallairwayfunction.Thorax 1974;29:172–178.

[31] CochraneGM,PrietoF,HickeyB,etal.Earlydiagnosisof airwaysobstruction.Thorax1974;29:389–393.

[32] ZauchaJ,DytfeldD,RokickaM,etal.Nowekryteria rozpoznaniaiklasyﬁkacjiprzewlekłejchorobyprzeszczep przeciwgospodarzowi-raportzWarsztatów

TransplantologicznychWarszawa2006.ActaHaematolPol 2007;38:91–105.

[33] GunnML,GodwinJD,KanneJP,etal.High-resolutionCT ﬁndingsofbronchiolitisobliteranssyndromeafter hematopoieticstemcelltransplantation.JThoracImaging 2008;23:244–250.

[34] ChanA,AllenR.Bronchiolitisobliterans:anupdate.Curr OpinPulmMed2004;10:133–141.

[35] LeeKS,KullnigP,HartmanTE,MullerNL.Cryptogenic organizingpneumonia:CTﬁndingsin43patients.AJRAm JRoentgenol1994;162:543–546.

[36] DoddJD,MullerNL.Bronchiolitisobliteransorganizing pneumoniaafterbonemarrowtransplantation:high- resolutioncomputedtomographyﬁndingsin4patients.

JComputAssistTomogr2005;29:540–543.