Kardiologia Polska 2006; 64: 1
Komentarz redakcyjny 49
Autorzy pracy ocenili wp³yw 12- tyg. leczenia atorwastatyn¹ w daw- ce 10 mg/d na profil lipidów osocza oraz funkcjê œródb³onka, której miernikiem by³ rozkurcz têtnicy ra- miennej w odpowiedzi na przep³yw krwi (FMD) u 79 pacjentów ze sta- biln¹ chorob¹ niedokrwienn¹ serca (IHD) i zwê¿eniem w têtnicach wieñcowych >70%. W tym celu do pomiaru œrednicy te- go naczynia wykorzystano ultrasonografiê. Dokonano tak¿e oceny niezale¿nej od œródb³onka odpowiedzi roz- kurczowej badanej têtnicy, porównuj¹c jej œrednicê przed i po podjêzykowym przyjêciu nitrogliceryny.
Odnoœnie wp³ywu atorwastatyny na stê¿enie chole- sterolu LDL (LDL-C), które jest najwa¿niejszym parame- trem lipidowym ze wzglêdu na ryzyko zdarzeñ wieñco- wych i progresjê mia¿d¿ycy w têtnicach wieñcowych, to Autorzy komentowanej pracy podali odsetek pacjen- tów (65%), którzy uzyskali stê¿enie tego lipidu <3,0 mmol/l (<115 mg/dl). Jest to docelowe stê¿enie w profi- laktyce pierwotnej, podczas gdy, jak ogólnie wiadomo, w IHD zaleca siê osi¹gniêcie LDL-C poni¿ej 2,6 mmol/l (<100 mg/dl [1, 2], a byæ mo¿e nied³ugo nawet poni¿ej 1,8 mmol/l (<70 mg/dl) [3]. Narazie jednak ten cel tera- peutyczny (jeszcze jako opcja) jest zarezerwowany dla pacjentów z bardzo du¿ym ryzykiem, tj. tych z ostrym zespo³em wieñcowym lub IHD i cukrzyc¹ jednoczeœnie, b¹dŸ IHD i innymi czynnikami ryzyka [4].
Oczywiste jest, ¿e mniejszy odsetek chorych w tej pracy uzyska³ docelowe stê¿enie LDL-C <2,6 mmol/l ni¿
LDL-C <3,0 mmol/l. Szkoda, ¿e nie ma informacji na ten temat. Prawdopodobnie przyczyna braku osi¹gniêcia zaleconego celu leczenia u du¿ej liczby pacjentów wy- nika z zastosowania ma³ej dawki atorwastatyny i sto- sunkowo du¿ego wyjœciowego stê¿enia LDL-C (œrednia wartoœæ 3,88 mmol/l, tj. 150,4 mg/dl).
Z du¿ym prawdopodobieñstwem mo¿na by siê spo- dziewaæ, ¿e chorzy ci w ci¹gu d³ugotrwa³ego leczenia (kilka lat), pomimo nieuzyskania docelowego LDL-C, na skutek du¿ego spadku jego stê¿enia (w tym wypadku 35% po 12 tyg.) odnieœliby znaczn¹ korzyœæ kliniczn¹ w postaci redukcji zdarzeñ wieñcowych. Jednak z ostat- nio opublikowanego badania klinicznego Treating to New Targets (TNT) wynika, ¿e pacjenci ze stabiln¹ IHD,
którzy uzyskali œrednie stê¿enie LDL-C 2,0 mmol/l (77 mg/dl) w nastêpstwie intensywnego leczenia hipolipe- mizuj¹cego atorwastatyn¹ w dawce 80 mg/d, w porów- naniu z tymi, którzy osi¹gnêli œrednio LDL-C 2,6 mmol/l (101 mg/dl) w nastêpstwie umiarkowanego leczenia (atorwastatyna 10 mg/d) mieli po 4,9 lat znamiennie mniej zdarzeñ sercowo-naczyniowych o 21% (95% Cl, 10-30), powa¿nych zdarzeñ wieñcowych o 19% (95 % Cl, 8-30) oraz zawa³ów serca bez zgonu i zgonów wieñco- wych o 22% (95% Cl, 9-32) [5]. Tak wiêc ze wzglêdu na dalsz¹ korzyœæ kliniczn¹ w postaci redukcji zdarzeñ ser- cowo-naczyniowych mo¿e warto by leczyæ pacjentów ze stabiln¹ IHD do jeszcze mniejszych stê¿eñ LDL-C ni¿
obecnie proponowane poni¿ej 2,6 mmol/l [3].
W badaniu TNT nie by³o jednak ró¿nicy czêstoœci zgo- nów ogó³em pomiêdzy intensywnie i umiarkowanie le- czonymi atorwastatyn¹, chocia¿ ryzyko zgonu wieñcowe- go zmniejszy³o siê, co prawda nieznamiennie, o 20%
(95% Cl, 3–39). Brak znamiennoœci odnoœnie redukcji œmiertelnoœci wieñcowej mo¿e wynikaæ z bardzo ma³ego jej ryzyka w obu grupach (2% w grupie leczonej atorwa- statyny 80 mg/d i 2,5% w grupie atorwastatyny 10 mg/d). W grupie intensywnie leczonych wyst¹pi³o o 25%
wiêcej (nieznamiennie) zgonów z przyczyn pozasercowo- -naczyniowych ni¿ u leczonych umiarkowanie (158/4995 pacjentów vs 127/5006 pacjentów). Nale¿y dodaæ, ¿e ¿a- den z pojedynczych powodów zgonu ani ¿aden typ no- wotworu nie odpowiada³ za nieznamienn¹ ró¿nicê zgo- nów pomiêdzy grupami. W tej sytuacji komentator bada- nia TNT w New England Journal of Medicine dr Bertram Pitt zastanawia siê nad bezpieczeñstwem maksymalnej dawki atorwastatyny w d³ugotrwa³ym leczeniu, chocia¿
pisze, ¿e nieznamienny wzrost zgonów pozasercowo-na- czyniowych mo¿e byæ przypadkowy [6].
W oczekiwaniu na wyniki badañ SEARCH i IDEAL na razie rozs¹dne wydaje siê leczenie hipolipemizuj¹ce pa- cjentów ze stabiln¹ IHD do uzyskania stê¿enia LDL-C
<2,6 mmol/l, co – jeszcze raz podkreœlam – prawdopo- dobnie nie by³o mo¿liwe do uzyskania u du¿ej liczby pacjentów z komentowanej pracy. Aby osi¹gn¹æ ten cel terapeutyczny, dawka statyny powinna byæ dobierana indywidualnie dla ka¿dego pacjenta.
Za godn¹ zauwa¿enia w tej pracy mo¿na uznaæ ob- serwacjê korzystnego wp³ywu ma³ej dawki atorwasta-
Hipolipemizujące i plejotropowe działanie małych dawek statyn
p
prrooff.. ddrr hhaabb.. nn.. mmeedd.. BBaarrbbaarraa CCyybbuullsskkaa
Zak³ad Profilaktyki Chorób ¯ywieniowo Zale¿nych, Instytut ¯ywnoœci i ¯ywienia, Warszawa
Kardiologia Polska 2006; 64: 1
50 Komentarz redakcyjny
tyny na zdolnoœæ têtnicy ramiennej do rozkurczu.
U 75% badanych pacjentów autorzy obserwowali dys- funkcjê œródb³onka w postaci ma³ej wartoœci FMD (<10%). Po 3 mies. leczenia atorwastatyn¹ w tak ma³ej dawce jak 10 mg/d nast¹pi³a ewidentna poprawa tego parametru w postaci wzrostu FMD o 62% (p <0,01) i je- go normalizacja u 88% chorych. Chocia¿ g³ównym me- chanizmem, poprzez który statyny zapobiegaj¹ zdarze- niom wieñcowym, jest redukcja stê¿enia LDL-C (im wiêkszy spadek i im mniejsze stê¿enie osi¹gniête w wy- niku terapii, tym lepiej), to jednak nie mo¿na zapomi- naæ o ich plejotropowym dzia³aniu, w tym poprawie funkcji œródb³onka. Mo¿e byæ ona prostym nastêp- stwem redukcji stê¿enia LDL w osoczu, jak te¿ przynaj- mniej czêœciowo bezpoœrednim korzystnym wp³ywem tych leków na œródb³onek. Za tym ostatnim mechani- zmem przemawia bardzo szybki (sekundy-minuty) wp³yw statyn na metabolizm tlenku azotu (NO), w po- staci wzrostu aktywnoœci syntazy NO (eNOS) i produk- cji NO [7]. Poprawê zdolnoœci têtnicy ramiennej do roz- kurczu pod wp³ywem atorwastatyny obserwowano równie¿ w innych pracach [8–10].
P
Piiœœmmiieennnniiccttwwoo
1. European guidelines on cardiovascular disease prevention in cli- nical practice. Third Joint Task Force of European and other so- cieties on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice.
Eur J Cardiovasc Prev Rehabilitat 2003; 10 (Suppl. 1): S1-S78.
2. National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Chole- sterol in Adults (Adult Treatment Panel III). Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Chole- sterol in Adults (Adult Treatment Panel III) Final report. Circula- tion 2002; 106: 3143-421.
3. O’Keefe JH, Cordain L, Harris WH, et al. Optimal low density li- poprotein is 50 to 70 mg/dl. Lower is better and physiological- ly normal. J Am Coll Cardiol 2004; 43: 2142-6.
4. Grundy SM, Cleeman JI, Merz NB, et al. National Cholesterol Education Program Report. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treat- ment Panel III Guidelines. Circulation 2004; 110: 227-39.
5. La Rosa JC, Grundy SM, Waters C, et al. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease.
N Engl J Med 2005; 352: 1425-35.
6. Pitt B. Low-density lipoprotein cholesterol in patients with sta- ble coronary disease-is it time to shift our goals. N Engl J Med 2005; 352: 1483-4.
7. Harris MB, Blackstone MA, Sood SG, et al. Acute activation and phosphorylation of endothelial nitric oxide synthase by HMG- -CoA reductase inhibitors. Am J Physial Heart Circ Physiol 2004;
287: H560-H566.
8. Economides PA, Caselli A, Tiani E, et al. The effects of atorvasta- tin on endothelial function in diabetic patients and subjects at risk for type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 740-7.
9. Dupuis J, Tardif JC, Rouleau JL, et al. Intensity of lipid lowering with statins and brachial artery vascular endothelium reactivi-
ty after acute coronary syndromes (from the BRAVER Trial). Am J Cardiol 2005; 96: 1207-13.
10. Hsu HY, Wand PY, Sheu WH, et al. Changes in flow-mediated dilatation, cytokines and carotid arterial stenosis during ag- gressive atorvastatin treatment in normocholesterolemic pa- tients. J Chin Med Assoc 2005; 68: 53-8.
