P
Po ow wiik k³³a an niia a m meetta ab bo olliicczzn nee zzeessp po o³³u u p
po olliiccyyssttyycczzn nyycch h jja ajjn niik kó ów w w w o ok krreessiiee m
meen no op pa au uzza alln nyym m zzee sszzcczzeeg gó ólln nyym m u
uw wzzg gllêêd dn niieen niieem m ccu uk krrzzyyccyy
M
Meettaabboolliicc ccoom mpplliiccaattiioonnss ooff ppoolliiccyyssttiicc oovvaarriiaann ssyynnddrroom mee iinn m meennooppaauussaall ppeerriioodd rreeggaarrddiinngg ddiiaabbeetteess m meelllliittuuss eessppeecciiaallllyy
B
Beeaattaa KKooss--KKuudd³³aa,, PPaawwee³³ SSttaasszzeewwiicczz
Jednym z najczêœciej spotykanych schorzeñ endokrynologicznych u kobiet w okresie przedmenopauzalnym jest zespó³ policystycznych jajników (PCOS). Znaczenie kliniczne te- go zespo³u, obok takich objawów, jak zaburzenia miesi¹czkowania, brak owulacji, hirsu- tyzm, oty³oœæ zale¿y równie¿ od jego powik³añ metabolicznych, do których nale¿¹ hiperinsu- linemia i insulinoopornoœæ, prowadz¹ce do rozwoju cukrzycy typu 2 czy powik³añ sercowo- -naczyniowych.
Wystêpowanie powa¿nych powik³añ metabolicznych PCOS narzuca koniecznoœæ zarów- no wczesnej ich diagnostyki, jak równie¿ odpowiedniego ich leczenia. Niefarmakologiczne metody terapeutyczne, takie jak dieta i wysi³ek fizyczny, zmierzaj¹ce do redukcji masy cia³a, jak równie¿ farmakoterapia, g³ównie z u¿yciem metforminy i tiazolidynedionów s¹ skutecz- nymi metodami leczenia zaburzeñ metabolicznych towarzysz¹cych PCOS.
S³owa kluczowe: zespó³ policystycznych jajników, insulinoopornoœæ, zaburzenia metabo- liczne, cukrzyca typu 2
(Przegl¹d Menopauzalny 2002, 3: 38–43)
Zespó³ policystycznych jajników (PCOS – Polycy- stic Ovarian Syndrome) jest jednym z czêœciej spotyka- nych schorzeñ endokrynologicznych u kobiet, którego konsekwencje metaboliczne wystêpuj¹ od pokwitania a¿ po okres pomenopauzalny. Czêstoœæ wystêpowania tego zespo³u zale¿y m.in. od badanej populacji, rasy i zastosowanych kryteriów diagnostycznych i ocenia siê j¹ w przybli¿eniu na ok. 5–10% populacji kobiet w wieku rozrodczym [11]. Etiologia choroby nie zosta-
³a do tej pory jednoznacznie wyjaœniona. Wiele badañ
podnosi udzia³ czynników genetycznych w powstaniu tego zespo³u [5, 7, 20, 23]. Wydaje siê, i¿ genetyczna predyspozycja do PCOS powoduje ujawnienie siê cha- rakterystycznych zaburzeñ metabolicznych i hormonal- nych ju¿ w dzieciñstwie. Jednym z nich jest insulino- opornoœæ i hiperinsulinemia. U osób z genetyczn¹ pre- dyspozycj¹ po osi¹gniêciu dojrza³oœci p³ciowej insuli- noopornoœæ nie zanika i doprowadza w konsekwencji do rozwoju pe³noobjawowego PCOS [25]. Oprócz czynników genetycznych, które najprawdopodobniej K
Kaatteeddrraa PPaattooffiizzjjoollooggiiii ii EEnnddookkrryynnoollooggiiii,, KKlliinniikkaa EEnnddookkrryynnoollooggiiii ww ZZaabbrrzzuu,, ŒŒll¹¹sskkaa AAkkaaddeemmiiaa MMeeddyycczznnaa w
w KKaattoowwiiccaacchh,, kkiieerroowwnniikk KKaatteeddrryy ii KKlliinniikkii:: ddrr hhaabb.. nn.. mmeedd.. BBeeaattaa KKooss--KKuudd³³aa
dotycz¹ produkcji androgenów lub/i wydzielania i dzia³ania insuliny du¿¹ rolê odgrywaj¹ te¿ czynniki œrodowiskowe [20]. Badania genetyczne wykaza³y m.in. wystêpowanie allelu klasy III fragmentu VNTR genu dla insuliny, którego powi¹zanie z regulacj¹ wy- dzielania insuliny i sk³onnoœci¹ do rozwoju cukrzycy typu 2 zosta³o wczeœniej udowodnione [32]. Colilla i wsp. [6] wykazali, ¿e istnieje genetycznie uwarunko- wana przyczyna dysfunkcji komórek β wysp trzustko- wych w rodzinach kobiet z PCOS. Dysfunkcja ta od- grywa u nich istotn¹ rolê w predyspozycji do cukrzycy.
Patogeneza PCOS jest z³o¿ona, a kontrowersje do- tycz¹ przede wszystkim pochodzenia nadmiaru andro- genów z uwzglêdnieniem tzw. czynnoœciowego hiper- androgenizmu jajnikowego – FOH (Functional Ova- rian Hyperandrogenism) i czynnoœciowego hiperan- drogenizmu nadnerczowego – FAH (Functional Adre- nal Hyperandrogenism) [30]. Hiperandrogenizm mo¿e wynikaæ równie¿ z hiperinsulinemii. Insulinoopornoœæ (IO), najprawdopodobniej defekt postreceptorowego dzia³ania insuliny i bêd¹ca jej nastêpstwem hiperinsu- linemia, mog¹ byæ przyczyn¹ hiperandrogenizacji. In- sulina posiada receptor o podobnej budowie, jak insu- linopodobny czynnik wzrostowy-I (IGF-I). IGF-I, któ- rego receptory wykryto w jajnikach, jest jednym z czynników stymuluj¹cych syntezê androgenów w ko- mórkach tekalnych. Insulina w du¿ych stê¿eniach mo-
¿e poprzez te receptory naœladowaæ jego dzia³anie i wp³ywaæ na steroidogenezê jajnikow¹ [11]. Byæ mo-
¿e zaburzenie syntezy steroidów prowadz¹ce do hiper- androgenizmu i defekt dzia³ania insuliny, prowadz¹cy do insulinoopornoœci wynikaj¹ ze wspólnego patome- chanizmu. Stwierdzono bowiem, i¿ nadmierna fosfory- lacja seryny receptora insulinowego, jak równie¿ fos- forylacja seryny enzymu steroidogenezy P450c17, zwiêksza aktywnoœæ 17,20 liazy wchodz¹cej w jego sk³ad [15]. Insulina mo¿e ponadto poprzez swoje dzia-
³anie na w¹trobê wp³ywaæ hamuj¹co na syntezê bia³ka wi¹¿¹cego hormony p³ciowe, co powoduje zwiêksze- nie stê¿enia wolnych, biologicznie aktywnych andro- genów w surowicy krwi. Podobnie zahamowanie pro- dukcji bia³ka wi¹¿¹cego insulinopodobny czynnik wzrostu – IGF-I powoduje zwiêkszenie stê¿enia wol- nej frakcji aktywnego IGF-I, co nasila jajnikow¹ synte- zê androgenów.
IO z kompensacyjn¹ hiperinsulinemi¹ stanowi pa- tofizjologiczn¹ podstawê takich stanów, jak oty³oœæ, nadciœnienie têtnicze, dyslipidemie, nietolerancja glu- kozy, hiperurikemia, zespó³ policystycznych jajników czy mia¿d¿yca. Kobiety z PCOS charakteryzuj¹ siê zwiêkszon¹ czêstoœci¹ wystêpowania i nasileniem IO i hiperinsulinemii w porównaniu do grupy kobiet zdro- wych o porównywalnej masie cia³a. Badania Levy i wsp. [25] wskazuj¹, i¿ IO oraz hiperinsulinemia poja- wiaj¹ siê ju¿ u dziewcz¹t z PCOS w wieku pokwitania.
Wystêpowanie IO stwierdza siê przy tym zarówno
u kobiet oty³ych, jak i u kobiet z prawid³ow¹ mas¹ cia-
³a. IO u kobiet oty³ych koreluje ze stopniem oty³oœci [26]. Insulinoopornoœæ w grupie chorych z PCOS wy- stêpuje g³ównie u kobiet z brakiem owulacji, podczas gdy kobiety z prawid³ow¹ owulacj¹, a jedynie ultraso- nograficznym obrazem policystycznych jajników cha- rakteryzuj¹ siê prawid³ow¹ insulinowra¿liwoœci¹. IO u chorych z PCOS zosta³a wykryta m.in. za pomoc¹ metody klamry metabolicznej, tj. pomiaru tkankowego zu¿ycia glukozy w warunkach sta³ego wlewu insuliny przy zmiennym dostosowanym do okreœlonego, sta³e- go stê¿enia we krwi wlewu glukozy. W badaniach tych stwierdzono istotne zmniejszenie tkankowego zu¿ycia glukozy u chorych z PCOS o ok. 35–40%, co odpowia- da wartoœciom stwierdzanym w typie 2 cukrzycy [14].
Mechanizm insulinoopornoœci w PCOS nie jest do tej pory jednoznacznie wyjaœniony. Badania z u¿yciem komórek tkanki t³uszczowej osób z PCOS wskazuj¹ na zmniejszony transport glukozy indukowany insulin¹.
Mo¿e byæ to wynikiem stwierdzanej w tych badaniach zmniejszonej iloœci transporterów glukozy GLUT4 [29]. Zmniejszenie iloœci GLUT4 na adipocytach stwierdza siê równie¿ w grupie osób z cukrzyc¹ typu 2 i oty³oœci¹. W tych grupach jest to zjawisko odwra- calne poprzez redukcjê masy cia³a, co mo¿e wskazy- waæ na jego nabyte pochodzenie. U osób z PCOS, de- fekt dzia³ania insuliny na adipocyty wystêpuje równie¿
przy braku oty³oœci, stanach nietolerancji glikemii, jak równie¿ przy zmianach stê¿eñ hormonów p³ciowych w surowicy, co wskazuje na jego pochodzenie endo- genne [29]. Badania z u¿yciem fibroblastów pochodz¹- cych od chorych z PCOS wskazuj¹, i¿ defekt dzia³ania insuliny mo¿e byæ wynikiem zmniejszonej autofosfo- rylacji receptora insuliny. Defekt ten obejmuje zmniej- szenie zale¿nej od insuliny fosforylacji tyrozyny znaj- duj¹cej siê w obrêbie receptora insulinowego, wa¿nej dla aktywnoœci kinazy tyrozynowej, która stanowi czêœæ mechanizmu przekazywania sygna³u do wnêtrza komórki. Jednoczeœnie obserwowano w tych bada- niach zwiêkszon¹, niezale¿n¹ od insuliny, fosforylacjê seryny w receptorze insulinowym, co równie¿ stymu- luje receptorow¹ aktywnoœæ kinazy tyrozynowej. Ba- dania te wskazuj¹, i¿ molekularnym pod³o¿em insuli- noopornoœci w PCOS mo¿e byæ defekt na etapie prze- kazywania sygna³u do wnêtrza komórki, istniej¹cy w obrêbie receptora insulinowego, obejmuj¹cy czynni- ki moduluj¹ce aktywnoœæ kinazy tyrozynowej recepto- ra dla insuliny [15].
IO prowadzi do rozwoju cukrzycy w przypadku, kiedy kompensacyjnie zwiêkszone wydzielanie insuli- ny przez komórki beta trzustki staje siê niewystarczaj¹- ce dla utrzymania stanu normoglikemii. U zdrowych osób zale¿noœæ miêdzy wydzielaniem insuliny i insuli- nowra¿liwoœci¹ ma charakter sta³y pod postaci¹ hiper- boli i okreœla siê j¹ jako tzw. wskaŸnik zu¿ycia [4]. Ba- dania nad wydzielaniem insuliny u kobiet z PCOS pod
wp³ywem ró¿nych czynników stymuluj¹cych, wskazu- j¹ na zaburzenie czynnoœci wydzielniczej komórek β trzustki. Stwierdza siê u nich zmniejszone wartoœci te- go wskaŸnika w porównaniu do osób zdrowych z po- dobn¹ mas¹ cia³a [12, 17]. Zaburzenia wydzielniczej funkcji komórek β trzustki o szczególnym nasileniu obserwuje siê w przypadku osób z PCOS, maj¹cych krewnych Io z cukrzyc¹ typu 2 [17]. Znaczenie IO w PCOS podnosi równie¿ fakt, co wspominano wcze- œniej, i¿ byæ mo¿e zwi¹zane s¹ one ze sob¹ wspóln¹ pa- togenez¹. W PCOS wykryto, i¿ fosforylacja seryny kluczowego enzymu syntezy androgenów nadnerczo- wych i jajnikowych – P450c17, zwiêksza aktywnoœæ 17,20 liazy. Podobnie fosforylacja seryny 17 betahy- droksysteroidowej dehydrogenazy zwiêksza jej aktyw- noœæ w produkcji steroidów. Byæ mo¿e defekt pojedyn- czego genu odpowiedzialnego za fosforylacjê seryny receptora insulinowego oraz enzymu P450c16 jest przyczyn¹ PCOS i insulinoopornoœci. Wœród genów kandydatów jest wiele genów dla kinaz serynowo-tre- oninowych [19].
IO jest te¿ jednym z g³ównych czynników prowa- dz¹cych do rozwoju cukrzycy typu 2. Wykazano, ¿e u oty³ych dziewcz¹t z PCOS upoœledzona tolerancja glukozy jest zwi¹zana ze zmniejszeniem I fazy sekrecji insuliny, obni¿onym wskaŸnikiem zu¿ycia glukozy oraz ze zwiêkszonym wytwarzaniem glukozy w w¹tro- bie. Te metaboliczne nieprawid³owoœci prowadz¹ do rozwoju cukrzycy typu 2 i obecne s¹ ju¿ we wczesnym okresie przebiegu PCOS [2, 25]. W prospektywnych badaniach przeprowadzonych przez Ehrmann i wsp.
[16] w USA w populacji oty³ych kobiet z PCOS, cu- krzycê rozpoznano u 10%, a upoœledzon¹ tolerancjê glukozy (Impaired Glucose Tolerance – IGT) u 35%
badanych. W innym badaniu przeprowadzonym przez Legro i wsp. [24] cukrzycê wykryto u 7,5%, a IGT u 31,1% badanych oty³ych kobiet z PCOS, podczas gdy u kobiet ze wskaŸnikiem masy cia³a (BMI) poni¿ej 27 cukrzycê wykryto u 1,5%, a IGT u 10,3% badanych.
Czêstoœæ wystêpowania cukrzycy i IGT w populacji ogólnej wynosi, wg danych Second National Health and Nutrition Survey, u kobiet w porównywalnej gru- pie wiekowej odpowiednio 1,0% (cukrzyca niezdia- gnozowana) i 7,8% (IGT). Czynniki zwi¹zane ze zwiêkszonym ryzykiem rozwoju IGT i cukrzycy u cho- rych z PCOS s¹ podobne, jak w populacji ogólnej, tj.
wystêpowanie cukrzycy w rodzinie, wskaŸnik talia- -biodro, BMI i wiek. W badaniu Elting i wsp. [18]
przeprowadzanym w grupie kobiet z PCOS w Holandii w grupie wiekowej 45–54 lat, cukrzyca wystêpowa³a 4 razy czêœciej ni¿ w populacji kontrolnej porównywal- nej pod wzglêdem masy cia³a. Dalgreen i wsp. [8]
w badaniu typu follow up w grupie kobiet po klinowej resekcji jajników z powodu PCOS wykryli 6,5 raza wiêksz¹ czêstoœæ wystêpowania cukrzycy w porówna- niu z grup¹ kontroln¹.
W grupie kobiet z PCOS wystêpuje równie¿ zwiêk- szone ryzyko rozwoju cukrzycy ciê¿arnych, która sta- nowi silny czynnik ryzyka wyst¹pienia cukrzycy typu 2. W badaniu Holte i wsp. [21], obejmuj¹cym pacjent- ki z cukrzyc¹ ciê¿arnych ultrasonograficzny obraz po- licystycznych jajników stwierdzono u 41% badanych kobiet. IO towarzysz¹ca PCOS mo¿e stanowiæ jedn¹ z przyczyn rozwoju nadciœnienia. Zwi¹zek IO z nadci- œnieniem têtniczym mo¿e wynikaæ z wywo³ywanej przez hiperinsulinemiê zmiany przep³ywu naczynio- wego krwi, zwiêkszenia napiêcia uk³adu wspó³czulne- go, zwiêkszenia aktywnoœci pompy sodowo-potaso- wej, a co za tym idzie napiêcia naczyñ, czy te¿ hamu- j¹cego wp³ywu insuliny na transport nerkowy i wyda- lanie sodu. Wykazano, ¿e IO i nadmiar androgenów, które s¹ przyczyn¹ zmniejszenia stê¿eñ globulin wi¹¿¹- cych hormony p³ciowe (SHBG), odpowiedzialne s¹ równie¿ za wystêpowanie mniejszych rozmiarów cz¹- steczek LDL u kobiet z PCOS w porównaniu do grupy kontrolnej. Ma³e rozmiary cz¹steczek LDL i ich du¿a gêstoœæ, obserwowane w PCOS, mog¹ same stanowiæ istotny czynnik ryzyka powik³añ sercowo-naczynio- wych, nawet przy nieobecnoœci jawnej dyslipidemii [9, 28]. Insulinoopornoœæ koreluje te¿ ze stê¿eniem inhibi- tora aktywatora plazminogenu-1 (PAI-1). U kobiet z PCOS stwierdzono upoœledzon¹ aktywnoœæ fibryno- lityczn¹ osocza, pod postaci¹ zwiêkszonego stê¿enia PAI-1 w surowicy krwi, który jest uznanym czynni- kiem ryzyka rozwoju powik³añ sercowo-naczynio- wych [31]. Udowodniono, ¿e aktywnoœæ tego czynnika zmniejsza siê u kobiet z PCOS pod wp³ywem redukcji masy cia³a oraz leków zwiêkszaj¹cych insulinowra¿li- woœæ. Roli opornoœci na insulinê u chorych z PCOS upatruje siê te¿ w zaburzeniach oddychania w obtura- cyjnym bezdechu sennym oraz w patomechanizmie sennoœci w ci¹gu dnia [34].
R
Ro ozzp po ozzn na an niiee
Wobec przytoczonych faktów, potwierdzaj¹cych mo¿liwoœæ wyst¹pienia upoœledzonej tolerancji gluko- zy i cukrzycy w PCOS, wskazanym wydaje siê wyko- nywanie badañ przesiewowych w kierunku cukrzycy u wszystkich kobiet z tym zespo³em wg algorytmu dia- gnostycznego, zalecanego przez European Diabetes Policy Group (ryc. 1.) [1].
M
Meetto od dyy lleecczzeen niia a
Badania, w których stosowano leki obni¿aj¹ce in- sulinemiê b¹dŸ zwiêkszaj¹ce insulinowra¿liwoœæ, wy- kaza³y, i¿ wtórnie do obni¿enia stê¿enia insuliny do- chodzi do zmniejszenia stê¿eñ androgenów [13]. Ist- nieje wiele przes³anek, i¿ u podstaw patogenetycznych PCOS znajduje siê insulinoopornoœæ i hiperinsulinizm,
dlatego zabiegi terapeutyczne prowadz¹ce do opano- wania hiperinsulinemii i insulinoopornoœci mog¹ zmniejszyæ hiperandrogenizm, a tym samym ograni- czyæ zaburzenia funkcji rozrodczych i wyst¹pienie po- wik³añ sercowo-naczyniowych.
Redukcja masy cia³a powinna byæ pierwszym eta- pem leczenia u oty³ych kobiet z PCOS, poniewa¿
zmniejsza insulinoopornoœæ i stê¿enie insuliny kr¹¿¹- cej. Nie nale¿y tak¿e zapominaæ o prostych zabiegach, takich jak redukcja masy cia³a, poniewa¿ utrata masy cia³a o 5 do 10% przywraca regularne cykle miesi¹cz- kowe i p³odnoœæ a¿ u 80% oty³ych kobiet z PCOS. Jest to wynikiem g³ównie zmniejszenia stê¿enia insuliny, poniewa¿ inne zabiegi prowadz¹ce do zmniejszenia in- sulinemii przynosz¹ podobne efekty w odniesieniu do funkcji rozrodczych [22]. Podobnie inne czynniki far- makologiczne zmniejszaj¹ce insulinemiê mog¹ byæ u¿yteczne w leczeniu kobiet z PCOS. Jednym z najle- piej zbadanych leków stosowanych w PCOS z grupy biguanidów jest metformina. Metformina zmniejsza in- sulinoopornoœæ oraz w¹trobow¹ produkcjê glukozy,
a przy d³ugotrwa³ym stosowaniu prowadzi do zmniej- szenia masy cia³a. W badaniach m.in. Velazquez i wsp.
[33] oraz Nestler i wsp. [27] stwierdzono, i¿ leczenie metformin¹ prowadzi u kobiet z PCOS do zmniejszenia insulinemii, androgenemii, stê¿enia PAI-1 i lipoprotein oraz przywraca prawid³owe cykle miesi¹czkowe i p³od- noœæ, zmniejszaj¹c równoczeœnie masê cia³a. Potwier- dzono te¿ skutecznoœæ leczenia metformin¹ zwiêkszo- nego stê¿enia endoteliny-1 stwierdzanego u kobiet z PCOS [10].
Kolejn¹ grup¹ leków zmniejszaj¹cych insulino- opornoœæ stosowan¹ w leczeniu PCOS s¹ tiazolidyne- diony, do których nale¿y m.in. troglitazon, pioglitazon oraz rosiglitazon. Badania przeprowadzone przez Du- naif i wsp. [13] wykaza³y, i¿ leczenie oty³ych kobiet z PCOS troglitazonem zmniejsza³o hiperinsulinemiê i hiperandrogenemiê. Ehrmann i wsp. [16] wykazali, i¿
stosowanie troglitazonu powodowa³o zmniejszenie stê-
¿enia PAI-1 w surowicy krwi u kobiet z PCOS. Po- twierdzeniem tych obserwacji by³y wielooœrodkowe badania Azzis i wsp. [3], przeprowadzone z podwójnie Ryc. 1. Algorytm diagnostyczny cukrzycy
oznacz glikemiê na czczo
7,0 mmol/l (125mg/dl) >5,0 mmol/l (>90 mg/dl)
rozwa¿yæ coroczne badanie kontrolne w kierunku czynników ryzyka mia¿d¿ycy, w tym
oznaczanie glikemii
>6,0 mmol/l (>110 mg/dl)
wykonaæ OGTT, 2 godz.
powtórzyæ oznaczenie
>7,0 mmol/l
>125mg/dl
>11,0 mmol/l
>200 mg/dl
<11,0 mmol/l <200 mg/dl
>7,8mmol/l>140 mg/dl
<7,8 mmol/l
<140 mg/dl
cukrzyca
upoœledzona tolerancja glukozy (IGT)
nieprawid³owa
tolerancja
glukozy na czczo (IFG)
œlep¹ prób¹, w których udowodniono, ¿e lek ten zapo- biega dysfunkcji jajnikowej, zwiêkszaj¹c czêstoœæ cy- kli owulacyjnych, zmniejsza hirsutyzm i inne objawy androgenizacji oraz obni¿a insulinoopornoœæ w zale¿- noœci od zastosowanej dawki. Metformina i tiazolidy- nediony s¹ obecnie najskuteczniejszymi lekami zmniejszaj¹cymi insulinoopornoœæ w PCOS, ale ci¹gle trwaj¹ poszukiwania nowych leków, które pomog³yby
w leczeniu zaburzeñ metabolicznych i hormonalnych wystêpuj¹cych w PCOS.
Zastosowane leczenie prowadz¹ce do zmniejszenia hiperinsulinemii i insulinoopornoœci powinno ograni- czyæ nadmiern¹ produkcjê androgenów w PCOS, a tym samym poprawiæ funkcje rozrodcze i zmniejszyæ ryzy- ko powik³añ sercowo-naczyniowych.
Summary
Polycystic Ovarian Syndrome is one of the most common endocrinopathy in women of the premenopausal age. Clinical significance of this syndrome is based not only on such a symptoms as menstrual disorders, anovulation, hirsutism, obesity but also metabolic com- plications manifesting as hiperinsulinemia and insulin resistance, both leading to the deve- lopment of type 2 diabetes mellitus or cardiovascular complications. Presence of serious me- tabolic complications of PCOS compells necessity of early diagnosis as well as suitable tre- atment. Nonpharmacological methods of therapy such as diet and physical exercise leading to weight reduction as well as metformin or thiazolidinediones administration appear to be effective methods of treatment of metabolic dosorders of this syndrome.
Key words: policystic ovarian syndrome, insulin resistance, metabolic disorder, type 2 diabetes
P
Piiœœmmiieennnniiccttwwoo
1. Alberti GA. Desktop Giude to type 2 diabetes mellitus. European Diabetes Policy Group 1998-1999. In- ternational Diabetes Federation European Region. Exp Clin Endocrinol Diabetes 1999; 107: 390-420.
2. Arslanian SA, Lewy VD, Danadian K. Glucose intolerance in obese adolescents with polycystic ovary syndrome; roles of insulin resistance and β-cell dysfunction and risk of cardiovascular disease. J Clin En- docrinol Metab. 2001; 86: 66-71.
3. Azzis R, Ehrmann D, Legro RS, et al. Troglitazone improves ovulation and hirsutism in the polycystic ovary syndrome: a multicenter, double blind, placebo-controled trial. J Clin Endocrinol Metab 2001;
86: 1626-32.
4. Bergman RN, Phillips LS, Cobelli C. Physiologic evaluation of facors controlling glucose tolerance in man: measurement of insulin sensitivity and beta-cell glucose sensitivity from the response to intravenous glucose. J Clin Invest 1981; 68: 1456-67.
5. Carey AH, Chan KL, Short F, et al. Evidence for a single gene effect in polycystic ovaries and male pattern baldness. Clin Endocrinol 1993; 38: 653-8.
6. Colilla S, Cox NJ, Ehrmann DA. Heritability of insulin secretion and insulin action in women with poly- cystic ovary syndrome and their first degree relatives. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86: 2027-31.
7. Cooper H, Spellacy W, Prem K, et al. Hereditary factors in the Stein-Leventhal syndrome. Am J Ob- stet Gynecol 1968; 100: 371-87.
8. Dahlgren E, Johansson S, Lindstedt G. Women with polycystic ovary syndrome wedge resected in 1956 to 1965: a long term follow up focusing on natoral history and circulating hormones. Fertil Steril 1992;
57: 505-13.
9. Dejager S, Pichard C, Giral P, et al. Smaller LDL particle size in women with polycystic ovary syndro- me compared to controls. Clin Endocrinol 2001; 54: 455-62.
10. Diamanti-Kandrakis E, Spina G, Kouli C, et al. Increased endothelin-1 levels in women with polycystic ova- ry syndrome and the beneficial effect of metformin therapy. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86: 4666-73.
11. Dunaif A. Insulin Resistance and the Polycystic Ovary Syndrome: Mechanism and Implication for Pathogene- sis. Endocrine Reviews 1997; 18 (6): 774-800.
12. Dunaif A, Finegoog DT. Beta-cell Dysfunction Independent of Obesity and Glucose Intolerance in the Polycystic Ovary Syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 942-7.
13. Dunaif A, Scott D, Finegood D, et al. The isnulin sensitizing agent troglitazone: a novel therapy for the polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 3299-06.
14. Dunaif A, Segal KR, Shelley DR, et al. Evidence for distinctive and intrinsic defects in insulin action in polycystic ovary syndrome. Diabetes 1992; 41: 1257-66.
15. Dunaif A, Xia J, Book C, et al. Excessive insulin receptor serine phosphorylation in cultured fibroblasts and in skeletal muscle: a potential mechanism for insulin resistance in the polycystic ovary syndrome. J Clin Invest 1995; 96: 801-10.
16. Ehrmann DA, Barnes RB, Rosenfeld RL. Prevalence of impaired glucose tolerance and diabetes in wo- men with polycystic ovary syndrome. Diabetes Care 1999; 22: 141-6.
17. Ehrmann DA, Sturis J, Byrne MM, et al. Insulin Secretory Defects in Polycystic Ovary Syndrome. J Clin Invest 1995; 96: 520-7.
18. Elting MW, Korsen TJM, Bezemer PD, Schoemaker J. Prevalence of diabetes mellitus, hypertension and cardiac complaints in a follow up study of Dutch PCOS population. Hum Reprod 2001; 16: 556-60.
19. Franks S, Gharani N, Waterworth D, et al. Genetics of polycystic ovary syndrome. Molecul Cell En- docrinol 1998; 145: 123-8.
20. Govind A, Obhrai MS, Clayton RN. Polycystic Ovaries Are Inherited as an Autosomal Dominant Tra- it: Analysis of 29 Polycystic Ovary Syndrome and 10 Control Families. J Clin Endocrinol Metab 1999;
84: 38-44.
21. Holte J, Gennarelli G, Wide L, et al. High Prevalence of polycystic Ovaries and Associated Clinical, En- docrine and Metabolic Features in women with Previous Gestational Diabetes Mellitus. J Clin Endocri- nol Metab 1997; 83: 1143-50.
22. Kiddy DS, Hamilton FD, Bush A, et al. Improvement in endocrine and ovarian function during dieta- ry treatment of obese women with polycystic ovary syndrome. Clin Endocrinol Oxf 1992; 36: 105-11.
23. Legro RS, Driscoll D, Strauss JF, et al. Evidence for a genetic basis for hyperandrogenemia in polycy- stic ovary syndrome. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95: 14956-60.
24. Legro RS, Kunselman AR, Dodson WC. Prevalence and predictors of risk for type 2 diabetes mellitus and impaired glucose tolerance in polycystic ovary syndrome: a prospective, controlled study in 254 affec- ted women. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 165-9.
25. Lewy VD, Danadian K, Witchel SF, et al. Early metabolic abnormalities in girls with polycystic ovarian syndrome. J Pediatric 2001; 138: 38-44.
26. Marsden PJ, Murdoch AP, Taylor R. Tissue insulin sensitivity and body wieght in polycystic ovary syn- drome. Clin Endocrinol 2001; 55: 191-9.
27. Nestler JE, Jakubowicz DJ. Decreases in ovarian cytochrome P450c17 alpha activity and serum free te- stosterone after reduction of insulin secretion in polycystic ovary synd N Engl J Med 1996; 335: 617-23.
28. Pirwany IR, Fleming R, Greer IA, et al. Lipids lipoprotein subfractions in women with PCOS: relation- ship to metabolic and endocrine parameters. Clin Endocrinol 2001; 54: 447-53.
29. Rosenbaum D, Haber RS, Dunaif A. Insulin resistance in polycystic ovary syndrome: decreased expression of GLUT4 glucose transporters in adipocytes. Am J Physiol 1993; 2 64: E197-E202.
30. Rosenfeld R. Ovarian and adrenal function in polycystic ovary syndrome. Endo- crinol Metab Clin North Am 1999; 28: 265
31. Sampson M, Kong C, Patel A, et al. Ambulatory blood pressure profiles and plasminogen activator inhi-
bitor (PAI-1) activity in lean women with and witho- ut the polycystic ovary syndro-
me. Clin Endocrinol 1996;
45: 623-9.
32. Waterworth DM, Bennett ST, Gharani N, et al. Linkage and as- sociation of insulin gene VNTR re- gulatory polymorphism with poly- cystic ovary syndrome. Lancet 1997; 349: 986-90.
33. Velasquez EM, Mendoza S, Hamer T, et al. Metformin therapy in polycystic ovary syndrome reduces hyperinsu- linaemia, insulin resistance, hyperandrogenemia and systolic blood pres- sure ahilee facilitating normal menses and pregnancy. Metabo- lism 1994; 43: 647- 54.
34. Vgontzas AN, Legro RS, Bixler EO, et al.
Polycystic ovary syn- drome is associated with obstructive sle- ep apnea and day-ti- me sleepiness: role of insulin resistance. J Clin Endocrinol Metab.
2001; 86: 517-20.
A
Addrreess ddoo kkoorreessppoonnddeennccjjii
Katedra Patofizjologii i Endokrynologii Klinika Endokrynologii w Zabrzu Œl¹skiej Akademii Medycznej w Katowicach 41-800 Zabrze
ul. 3 Maja 15
