Wybrane aspekty farmakoterapii po zawale serca : odmienności w populacji żeńskiej

(1)

PRACE POGLĄDOWE

AgnieszkaOLSZANECKA

Danuta CZARNECKA

Wybrane aspekty farmakoterapii po zawale serca -

odmienności w populacji żeńskiej

Pharmacotherapy after myocardial infarction - differences in female population

IKlinika Kardiologii, Elektrokardiologii Interwencyjnej oraz Nadciśnienia Tętniczego Collegium Medicum UniwersytetJagielloński Kierownik:

Prof, dr hab. med.DanutaCzarnecka

Dodatkowe słowa kluczowe:

zawałserca farmakoterapia kobiety

Additional key words:

myocardialinfarction pharmacotherapy gender-differences

Choroby serca i naczyń są nadal najczęstszym powodem umieralno

ści, w Polsce w 2013 r. zanotowano z ich powodu 95 tys. zgonów kobiet, co stanowiło 51% wszystkich przy

czyn. Wśród mężczyzn, ten odsetek był o 10% niższy (zgony z powodu chorób układu krążenia stanowią ok.

41% wszystkich przyczyn). Problem chorób układu krążenia u kobiet jest wciąż problemem niedocenianym, a ryzyko związane z chorobami serca niedoszacowane.

U kobiet przebieg kliniczny cho

roby wieńcowej, manifestacja zawa

łu serca oraz ryzyko związane z pro

cedurami inwazyjnymi są różne niż u mężczyzn. Różnice dotyczą także wymiarów tętnic wieńcowych, spo

czynkowej częstości rytmu serca, długości odstępu QT oraz wpływu hormonów płciowych na fizjologię kardiomiocytów. Od niedawna do

strzega się także różnice między płciami w farmakokinetyce i farmako- dynamice leków stosowanych m. in.

w leczeniu choroby niedokrwiennej serca.

Wytyczne postępowania w ostrych zespołach wieńcowych wskazują że farmakoterapia po zawale serca powinna być jednakowa u obu płci.

Analiza danych z rejestrów wskazuje że kobiety po zawale serca rzadziej otrzymują optymalną terapię farma

kologiczną, co może istotnie wpływać na rokowanie.

Poniższy artykuł przedstawia przegląd aktualnej wiedzy na temat odrębności farmakoterapii stosowa

nej po zawale serca u kobiet.

The problem of cardiovascular (CV) disease in women is still under- appreciated and risk related with car

diac mortality is underestimated. The diseases of cardiovascular system are leading causes of mortality, in 2013 there were responsible for 46. 2%

of all deaths, 41% in males and 51%

in females.

The clinical picture of coronary heart disease, manifestation of acute coronary syndrome and risk related with interventional treatment are dif

ferent in women than in men. Sex- related differences obtain anatomy of coronary vessels, basic hear rate, QT interval duration and the influence of sex hormones on physiology of cardiac cycle. Differences in pharma

cokinetics, pharmacodynamics, and physiology contribute to the phenom

enon that women and men frequently respond differently to cardiovascular drugs. Current guidelines on acute coronary syndromes indicate that women should be managed with the same pharmacological therapy as men. Numerous studies conducted around the world consistently dem

onstrate that women are less likely than men to receive appropriate phar

macotherapy during hospitalization or at discharge.

The article presents current state of knowledge about gender-related differences in pharmacotherapy in women after acute coronary syn

drome.

Konflikt interesów: Autorzy nie deklarują konfliktuinteresów

Adres dokorespondencji:

dr n. med.Agnieszka Olszanecka I Klinika Kardiologii,Elektrokardiologii Interwencyjnej oraz NadciśnieniaTętniczego UJCM

ul. Kopernika 17, 31-501 Kraków tel:12 424 73 20, Fax: 12 42473 20 e-mail: agnieszka. olszanecka@uj.edu.pl

Wstęp

Diagnostyka choroby niedokrwiennej serca u kobiet stanowi duże wyzwanie wcodziennej praktyce. Różnicewsymp

tomatologii choroby wieńcowej u kobiet są powszechnie znane, ale nadal dia gnostyka i skuteczność leczenia choroby wieńcowej u kobiet pozostaje wyzwa

niem, na co wskazują wynikidużych re jestrów i badańobserwacyjnych. Zgodnie z obowiązującymi wytycznymi, postępo wanie farmakologiczne zarówno w sta bilnej, jak i niestabilnej chorobie wieńco

wej powinno być jednakowe u obu płci.

Wyniki najnowszych publikacji wskazują jednak, że kobiety po przebyciu ostrego incydentu wieńcowego w porównaniu do mężczyzn rzadziej otrzymują leczeniehi- polipemizujące oraz leczenie inhibitorem enzymu konwertującego angiotensynę, pomimo istniejących wskazańdoich sto sowania[1].

Wciąż także pacjentki z ostrymi ze społami wieńcowymi rzadziej niż męż

czyźni są poddawane leczeniu inter wencyjnemu [2]. Pomimo wspólnego

(2)

dla obu płci patomechanizmu zawału serca (pęknięcie blaszki miażdżycowej, uszkodzenie śródbłonka, odsłonięcie włókien kolagenowych, agregacjapłytek krwi), obraz kliniczny świeżego zawału serca jest u kobiet znacząco różny. Za wał serca występuje u kobiet starszych w porównaniu do mężczyzn, częściej występują także zawały nieme klinicznie orazczęściej występują nietypowe dole gliwości:bóle karku, pleców, objawywe- getatywne-nudności i wymioty. Ponadto kobiety częściej skarżą się na zmęcze nie i duszność, podobnie jak częściej pierwszym objawem zawału są cechy ostrej niewydolności serca. Nietypowe objawy zawału serca oraz złożonyobraz kliniczny warunkowany współistnieniem pozasercowych chorób, wpływają na opóźnienie rozpoczęcia hospitalizacji i wydłużenie czasu do rozpoczęcia le czenia interwencyjnego.

U kobiet częściejwystępuje zawałser ca bez uniesienia odcinka ST, który jest związany zgorszym rokowaniem w okre

sie rocznej obserwacji i częściej jest wikłany zaburzeniami przewodnictwa, zaburzeniami rytmu serca oraz niewy dolnością serca. Ukobiet leczenieinter

wencyjne jest takżezwiązanie zwiększą niż u mężczyzn liczbą powikłań.Częścio

wo za taki stan rzeczy odpowiada znacz nie mniejszy kaliber naczyńwieńcowych

u kobiet w porównaniu z mężczyznami, a także ich kręty przebieg. Naczynia te są także bardziej podatne na uszkodze nia okołozabiegowe (m. in.dyssekcje) [3].

Z drugiej strony, w ostatnim roku ukaza ła się ciekawa analiza izraelskiego reje

stru ostrych zespołów wieńcowych,która każę poważniej myśleć o pacjentkach bez zmian w naczyniach wieńcowych, które były hospitalizowane z powodu ostrego zespołuwieńcowego. Spośród 2903cho

rychwprowadzonych kolejno do rejestru, istotnych zmianw tętnicach wieńcowych w koronarografii nie stwierdzono u 4, 9%

pacjentów, istotnieczęściej kobiet. Wob

serwacji rocznej śmiertelność pacjentów chorobą wieńcową,bezistotnych zwężeń w tętnicach wieńcowych (tzw. „nonob- structive coronary artery disease”) była taka sama jak u osób zjedno lub dwu

naczyniową chorobą wieńcową. Jednym z aspektów wpływających na takie wyniki jest fakt, że osoby bez istotnych zmian rzadziejotrzymująpełne leczenie.

U przyczyn takiego stanu rzeczyleży fakt występowania u kobiet dolegliwości dławicowych także przy prawidłowych tętnicach wieńcowych, co sprawia, że występowanie choroby wieńcowej jest przez wielu lekarzy traktowane jako mniej prawdopodobne. Z drugiej strony niższa czułość i specyficzność testów nieinwa zyjnych w diagnostyce choroby wieńcowej

u kobiet niżu mężczyzn wpływanamniej agresywne postępowanie diagnostyczne i terapeutyczne u kobiet, nawet z typowy mi objawami.

Istniejące różnice w anatomii-jak przytaczana powyżej mniejsza średni

ca naczyń wieńcowych, w fizjologii-jak np. wyższa spoczynkowa częstość ryt mu serca u kobiet (o 3-5 uderzeń/min), mniejsza i zależna od cyklu miesięcznego długość cyklu serca (najdłuższy w czasie menstruacji), dłuższy QTc, krótszyczas powrotu rytmu zatokowego [4]- wskazu jąna konieczność nadania odpowiedniej perspektywy leczeniu kobiet po zawale serca.

Od niedawna także, dostrzega się różnice między kobietami i mężczyzna mi w farmakodynamice i farmakokinety ce leków (mniejszaobjętość dystrybucji, różna i zależna od wpływu estrogenów aktywność enzymów CYP), które mogą wpływać na wyniki przewlekłej farmako

terapii stosowanej po zawale serca i ro kowanie[5].

Poniższyartykuł stanowi przegląd ak

tualnej wiedzy na temat odrębności far

makoterapii stosowanej po zawale serca u kobiet.

Farmakoterapia po zawale serca Aktualnie obowiązujące europejskie wytyczne postępowania w ostrych ze-

Tabela I

Farmakoterapia po zawale serca.

Pharmacotherapy after myocardial infarction.

STEMI Klasa

wskazań

Poziom dowodów

ASA w małej dawce (75-100 mg) bezterminowo po STEMI I A

u pacjentówktórzy nietolerują ASA, jakolek alternatywny wskazany jest klopidogrel I B u pacjentów poddanych PCI wskazane jestDAPT za pomocą ASAi prasugrelu lub ASA i tikagreloru jako preferowanew stosunku do ASA

iklopidogrelu

I A

DAPTza pomocą ASAi doustnego antagonisty receptoraADP musibyć kontynuowane po STEMIprzez okres 12 miesięcy I C

-- minimalny czasDAPT po STEMIwynosi1 mieś, po implantacji BMS I C

- minimalny czas DAPTpo STEMIwynosi 6 mieś, po implantacjiDES llb C

Doustne leczenie beta-adrenolitykami powinnozostać rozważone podczaspobytuw szpitalu i kontynuowanepowypisie uwszystkich pacjentów zeSTEMIbez przeciwwskazań dotakiego leczenia

Ila B

Inhibitory ACEsąwskazane począwszy od 24 godzin STEMI, u pacjentów z cechami niewydolnościserca,dysfunkcjąlewej komory, cukrzycą lub zawałemściany przedniej

I A

Stosowanie ACE należyrozważyću wszystkich pacjentów bez przeciwwskazań do takiego leczenia Ila A Antagoniści aldosteronu sąwskazani u pacjentów z frakcjąwyrzutową lewej komory <40% i niewydolnością serca lub cukrzycą

jeśli nie występująniewydolność nerek ani hiperkaliemia

I B

Zaleca się,abyrozpoczynać lub kontynuowaćpodawanie statynw dużej dawcewcześnie po przyjęciu do szpitalau wszystkich pacjentów ze STEMIbez przeciwwskazań do stosowaniatych leków, niezależnie od początkowego stężenia cholesterolu

I A

NSTE-ACS

Przewlekłe leczenie ASA w dawce75-100 mg po NSTEMI niezależnieod strategii leczenia I A W połączeniu z kwasemacetylosalicylowym należy stosować inhibitor2PY12przez 12 miesięcy, chybaże stwierdza się przeciwwskazania

(takie jak nadmierne ryzyko krwawień)

I A

Zalecasię intensywne rozpoczęcie terapii statynątakszybko, jakto tylko możliwe(o ile nie maprzeciwwskazań)idługotrwalekontynuowanie leczenia

I A

U pacjentów z frakcją wyrzutową lewej komory <40% lub niewydolnością serca,nadciśnieniemtętniczymlubcukrzycą zaleca się stosowanie inhibitorówACE, chyba żeistnieją przeciwwskazania. Leki z grupy ARB można podawać alternatywnie,gdy inhibitory ACE są źle tolerowane

I A

U pacjentów z frakcjąwyrzutową lewej komory <40% zaleca sięrozpoczęcie terapii beta-adrenolitykiem, chyba że jeston przeciwwskazany I A U pacjentów z frakcjąwyrzutową lewej komory <35 % i niewydolnościąserca lub cukrzycą po przebyciu NSTE-ACS i bez dysfunkcji nerek

lub hiperkaliemii3zalecasię zastosowanie antagonistów receptora mineralokortykoidowego,najlepiej eplerononu

I A

ASA-kwasacetylosalicylowy,DAPT (dual antiplatelet therapy) podwójnaterapiaprzeciwpłytkowa,BMS(bare metalstent) stent metalowy, DES(drugeluting stent stent pokrytylekiemantymitotycznym, STEMI (ST-elevationmyocardial infarction) zawał serca z uniesieniemodcinka ST, NSTE-ACS (non-ST-elevation acute coronary syndrome) ostry zespól wieńcowybezuniesieniaodcinkaST.

3 Osoczowe stężenie kreatyniny <221 pmol/l (2, 5 mg/dl) umężczyzn i <177 pmol/l(2,0mg/dl) u kobiet; stężenie potasu <5,0 mmol/l.

Przegląd Lekarski 2017 /74/7 329

(3)

spotach wieńcowych-STEMI z 2012 roku [6] orazNSTEMI z 2015 roku [7] - jasno precyzują wskazania do stosowania le czenia farmakologicznego po zawale.

Warto jednak zauważyć,że Amerykańskie Towarzystwo Kardiologiczne, kierującsię coraz większą skalą dowodów o odmien nym przebiegu klinicznym zawału serca u kobiet, w lutym 2016 roku opublikowało odrębne stanowisko dotyczące postępo

wania w ostrych zespołach wieńcowych u kobiet[8].

Obowiązującym schematem prze

wlekłego leczenia po zawale serca jest stosowanie leków przeciwpłytkowych, in hibitorów konwertazy angiotensyny, beta- -adrenolityków istatyn.

U pacjentów z niewydolnością serca zalecenie klasy I mająantagoniści aldosteronu. Wskazania do stosowania poszcze gólnychklasleków wraz z siłą zaleceńpod

sumowano w tabeli I.

Grupa Robocza Europejskiego To

warzystwa Kardiologicznego ds Farma kologii i Farmakoterapii dostrzegając wagę problemu opublikowała w 2015 roku dokument podsumowujący różnice farmakoterapii chorób układu krążenia u kobiet [5].

Różnice w farmakoterapii kobiet po zawale serca dotyczą wszystkich etapów losów leku w organizmie (tzw. ADME-absorpcja, dystrybucja, metabolizm i wyda

lanie, ang. absorption, distribution, meta- bolism, excrétion).

Absorpcja

Kobiety charakteryzują się wolniejszą absorpcją większości leków ze względu na wolniejszą motorykę przewodu pokarmo wego idłuższy czas pasażu w przewodzie pokarmowym[9]. Kobiety wydzielają mniej kwasusolnegow żołądku i wykazują typo

wo dłuższy czas opróżniania żołądka, co może powodować mniejszą biodostępność leków o charakterzekwasowym, o ile nie są one popite kwaśnym napojem. Wolniejszy czas opróżniania żołądka może upośle

dzać biodostępność leków wchłanianych głównie w jelitach (przykładowo, opisano gorszą biodostępność u kobiet preparatów kwasu acetylosalicylowego typu „enteric- -coated").

Dystrybucja

Zasadnicze różnice dotyczące dystry bucji leków między kobietami i mężczy

znami polegają na wielkości objętości dys trybucji. Kobiety mają mniejsze rozmiary ciała, ale większą procentową zawartość tkanki tłuszczowej i mniejszą-wody,w kon sekwencji objętość dystrybucji leków roz

puszczalnych w wodzie będzie mniejsza, a hydrofobowych-większa. U kobietw su

rowicy krwi jest także niższa aktywność alfa-1 kwaśnejglikoproteiny.

Metabolizm

Różnice między płciami w metabo

lizmie leków dotyczą przede wszystkim odmiennej aktywności różnych enzymów układu cytochromów. Część z nich ma większą aktywność u kobiet (np. CY- P2A6), a część mniejszą (np. CYP12A).

TabelaII

Różnicemiędzy kobietamiimężczyznamiw aktywności enzymów biorących udział w metabolizmie leków wg [28].

Differences between menandwomen in theactivity of drugmetabolismenzymatic pathways.

Enzym Aktywność

CYP1A2 M>K

CYP2A6 K>M

CYP2B6 K>M

CYP2C9 K=M

CYP2C19 K=M

CYP2D6 K>M

CYP3A4 K>M

UDP-glukuronotransferaza M>K

Sulfotransferazy M>K

N-acetylolransferazy K>M

Metylotransferazy M>K

Różnice aktywności poszczególnych en

zymów biorących udział w wątrobowym metabolizmie leków podsumowano w ta

beli II.

Wydalanie

Najważniejszą drogą eliminacji leku z organizmu są nerki. Przeciętniewyższe wartości GFR oraz bardziej nasilone wy dzielanie cewkowe powodują, że wyda

lanie leków i ich metabolitów przez nerki przebiega sprawniej u mężczyzn (większy będzie u nich również efekt zastosowa nia preparatów blokujących wydzielanie w cewkach) -dlawiększości lekówwydala

nych przez nerki dawki stosowaneu kobiet są relatywnie niższe.

Kwas acetylosalicylowy

Biodostępność kwasu acetylosalicy lowego jest większa u kobiet (wolniejszy klirens leku i dłuższy czas półtrwania). Ak

tywność dróg metabolicznych związanych z degradacją kwasu acetylosalicylowego (sprzęganie z glicyną i kwasem glukuro- nowym) jest natomiast większa u męż czyzn.

Dane z badań in vitrowskazują, że u mężczyzn kwas acetylosalicylowywy

kazuje wyższą skuteczność w hamowa

niu agregacji płytek krwi. Metaanaliza Antithrombotic Trialists Collaboration [10] w odniesieniu do prewencji wtórnej zawału serca i udaru mózgu (łącznie) wskazuje, że redukcja ryzyka u kobiet jest taka sama jak u mężczyzn (hazard

ryzyka dla kobiet 0,81, dla mężczyzn 0,81, czyli redukcja ryzyka ponownego incydentu naczyniowego o 19% dla obu płci), ale przedział ufności dla kobiet jest szerszy a istotność nieco mniejsza.

Podobnie-jeśli chodzi o zapobieganie incydentom wieńcowym, u kobiet stoso

wanie aspiryny daje nawet większą re dukcję ryzyka ( 27% w porównaniu do 19% u mężczyzn), ale przedział ufności jest znacznie szerszy dla kobiet. Pod kreśla to przede wszystkim dyspropor cję liczby kobiet włączanych do badań klinicznych, ale wskazuje jednocześnie że skuteczność zapobiegania ponow

nym incydentom niedokrwiennym u ko

biet jest z pewnością nie mniejsza niż u mężczyzn.

Klopidogrel

Klopidogreljest prolekiem. Do hamo

wania receptora ADP wymaga konwer

sji do aktywnego metabolitu z udziałem CYP2B6 oraz CYP3A4. Za degradację klopidogrelu odpowiadają enzymy CY- P1A. Nie stwierdzono istotnych różnic w stężeniu aktywnej formy leku między kobietami amężczyznami [11]. W badaniu CURRENT-OASIS 7 obejmującym grupę 17 263 pacjentów, nie stwierdzono różnic w zależnościod płciw złożonym punkcie końcowym między grupami leczonymi wyższą (300-325 mg) i niższą (75-100 mg) dawkąASA, ani wyższą dawką klo pidogrelu (600 mg/150 mg w dniach 2-7, następnie75 mg) versus dawką standar dową (300 mg/75mg) [12].

Prasugrel

Prasugrelpopodaniudoustnym szyb kosię wchłania, anastępnie ulega szyb kiej hydrolizie do tiolaktonu, który jest przekształcany do aktywnego metaboli tu przez izoenzymy CYP3A4 i CYP2B6 orazw mniejszym stopniu przez CYP2C9 i CYP2C19. Podobniejak dla klopidogre

lu, niestwierdzono różnic między kobieta mi i mężczyznami w stężeniach aktywnej formy leku w surowicy krwi. Skuteczność prasugrelu u chorych po ostrym zespole wieńcowym w badaniu TRITON TİMİ 38 była porównywalna u kobiet i mężczyzn [13].

Tikagrelor

Tikagrelorszybkosię wchłaniaz prze

wodu pokarmowego. Farmakokinetyka tikargerolu jest liniowa. Tikagrelorjest me tabolizowany w wątrobie głównie przez izo- enzym CYP3A4; lek i jego czynny metabolit w 99, 7% wiążą się zbiałkami osocza.U 40 ochotników, którym podawano tikagrelor w dawce 200 mg,stężenie aktywnego me tabolitubyłoook. 40-60%wyższe u kobiet w porównaniu do mężczyzn. Nie mniejjed naknie ma potrzebymodyfikacji dawki leku ukobieti obowiązującestandardy zalecają stosowaniepojedynczejdawkinasycającej 180 mg, następnie dawki podtrzymującej 90 mg 2 ^dziennie, niezależnie od płci.

Wyniki badania PLATO [14]. wskazują, że zarówno u kobiet,jaki mężczyzn skutecz ność tikagreloru jest podobna.

(4)

Układ RAA

Analizując odmienności leczenia ko biet należy zaznaczyć, że w odniesieniu do układu renina-angiotensyna-aldoste- ron(RAA) istnieją wyraźnerelacjemiędzy poziomem estrogenów a stężeniem po

szczególnych składowych osi RAA. Estro genywywierają istotny wpływ na syntezę angiotensynogenu oraz stężenie angiotensyny II. W konsekwencji, na drodze ujemnego sprzężenia zwrotnego, obniżają stężenie enzymu konwertującego angio- tensynę, aktywnośćreninowąosocza oraz ekspresję receptorów typu1 dla angiotensyny II [15].Wynikiem tych zależności jest obserwacja, żekobiety przedmenopauzą mają niższą aktywność reninową osocza niż kobiety po menopauzie(różnica taza

nikaprzy stosowaniudoustnych środków antykoncepcyjnych oraz hormonalnej te

rapii zastępczej).

Mimo stwierdzanego wpływuestroge

nów na stężenie angiotensynogenu, ak

tywność reninową osoczą oraz aktywność enzymu konwertującego angiotensynę, nie stwierdzono różnic w farmakokine

tyce oraz farmakodynamice inhibitorów konwertazy angiotensyny-kaptoprilu ani lisinoprilu-między kobietami a mężczy znami [16,17]. W przypadku stosowania ramiprilu w dawce 5 mg u kobiet stwier dzono wyższe stężenia leku we krwi, co autorzy tłumaczą niższą masa ciała kobiet i różnicą w objętości dystrybucji.

Mimo to, stopnieć obniżenia ciśnienia tętniczego oraz skutecznośćw prewencji incydentów wieńcowych podczas terapii ramiprilem u kobiet i mężczyzn jest po

równywalny [18]. Rekomendacje stoso wania inhibitorów ACE dla kobiet i męż

czyzn po ostrym zespole wieńcowym są takie same[6,7].

Wytyczne ESCdotyczące farmakote rapii po zawale serca [7] wskazują tylko jedną odmienność w prowadzeniu lecze

nia u kobiet i jest niąwskazanie poziomu kreatyniny który jest granicą bezpiecz

nego stosowania antagonistów aldosteronu. U pacjentów z frakcją wyrzutową lewej komory ¿35% i niewydolnością serca lub cukrzycą po przebyciu NSTE- -ACS zaleca się zastosowanie antagoni

stów receptora mineralokortykoidowego o ile nie współistnieje hiperkaliemia lub dysfunkcja nerek-zdefiniowana dla kobiet jako osoczowe stężeniekreatyniny >177 pmol/l (2,0 mg/dl), a dlamężczyzn >221 pmol/l (2,5mg/dl).

Beta-adrenolityki

Od lat obserwowano różnice w spo czynkowej częstościrytmu serca oraz cza sie trwaniaodstępu QT między kobietami a mężczyznami [19]. Kobiety charakteryzu

jąsię wyższączęstością rytmuzatokowego w spoczynku a także dłuższym odstępem QT iwiększą częstością występowania nie

których form arytmii jak np. indukowanego wydłużeniem odstępu QT wielokształtnego częstoskurczu komorowego torsade de po

intes [20].

Kobiety, w porównaniu do mężczyzn reagują na beta-adrenolityki silniejszym obniżeniem częstości rytmu serca oraz

ciśnienia tętniczego krwi [21]. U kobiet metoprolol i propranolol osiągająwyższe osoczowe stężenia niżumężczyzn. Wyni

kato zniższego klirensu nerkowego leku, mniejszej objętości dystrybucji i niższej aktywność CYP2D6 u kobiet [21].

Istotne dane na temat różnic zależ

nych od wieku oraz płci w farmakokinety ce metoprololu dostarcza praca Eugene AR[22]. Wtej pracy napodstawie danych klinicznych i oceny farmakokinetyki leku w grupiemłodych zdrowych normotensyj- nych mężczyzn (którym podawano tablet kę 50 mg metoprololu) oraz w populacji osób starszych leczonych metoprololem- -„modelowano" krzywe farmakokinetycz- ne. U młodych mężczyzn w porównaniu z mężczyznami w podeszłym wiekustęże

nia lekuwe krwi były istotnieniższe. Po dobne istotne różnice widać w populacji osób starszych między kobietami a męż czyznami. U kobiet uzyskiwane przy tym samym dawkowaniu metoprololu stęże

nia leku we krwi były istotnie wyższeniż u mężczyzn. Dawce 50 mg metoprololu u młodych mężczyzn w myśl tego mo

delowania odpowiada 25 mg metoprolo lu u mężczyzn w podeszłym wieku oraz 12, 5 mg u kobiet [22]. Mimo wyraźnych różnic w farmakokinetyce leków, nie ma jasnego przełożenia relacji: stężenie leku we krwi-efekt kliniczny. Każdorazowo de

cyzja o dawkowaniu beta-adrenolityków powinna być podejmowana indywidual nie w oparciu o charakterystykę dane go pacjenta, wyjściową częstość rytmu serca oraz wartości ciśnienia tętniczego krwi. Dane z badań klinicznych dotyczą cych skuteczności beta-adrenolityków w prewencji wtórnej incydentów sercowo-naczyniowych wskazująna obecność pewnych różnicmiędzykobietami,a męż czyznami. W badaniuCIBISII z bisoprolo- lem redukcja ryzyka śmiertelności kobiet była istotnawyższa niż u mężczyzn [23].

Inaczej wyglądająjednak wyniki badania MERIT-HF z metroprololem-tu w popula cji pacjentów z niewydolnością krążenia leczenie metoprololem u kobiet niepowo

dowało istotnego zmniejszenia złożonego punktu końcowego [24]. Należy jednak zwrócić uwagę,żekobiety w tym badaniu stanowiły grupę czterokrotnie mniej licz ną w porównaniu do mężczyzn. Istotnej redukcji ryzyka śmiertelności i złożonego punktu końcowego nieuzyskano w grupie kobiet w badaniu Copernicus z karwe- dilolem [25]. Ale metaanaliza wszystkich badań z beta-adrenolitykami po zawale serca wskazuje, że jednak tak samo jak u mężczyzn stosowanie beta-adrenolity kówpozawale u kobiet powoduje istotną redukcję ryzykazgonów i incydentów sercowo-naczyniowych [26].

Statyny

Stężenie większości statyn w surowi cy krwi jest 15-20% wyższe u kobiet niż u mężczyzn [26]. Statyny lipofilne (simwa- statyna, atorwasatyna, pitawastyna) podle gają metabolizmowi pierwszego przejścia w wątrobie katalizowanemu przez CY- P3A4. U kobiet aktywność CYP3A4 jest wyższaniż u mężczyzn [9, 27, 28].

Wyniki badań statyn w pierwotnej pre wencji incydentów sercowo-naczyniowych u kobietnie wskazująjednoznacznie na re dukcję ryzyka. Nie ma natomiastwątpliwo ściże w prewencji wtórnej korzyści kobiet i mężczyzn są takie same[26].

Działania niepożądane leków u ko

biet

Płeć żeńska determinuje większą czę

stość występowanianiepożądanych dzia

łań leków w porównaniu z męską. Mają na to wpływ różnice fizjologicznemiędzy kobietamia mężczyznami związanem.in.

z masą ciała, zawartością tkanki tłusz czowej, wpływem hormonów płciowych, ponadto przyjmowanie większej liczby leków przez kobiety, jak również stoso wanie przez nie doustnych środków an

tykoncepcyjnych czy hormonalnej terapii zastępczej, które mogą być odpowie

dzialne za występowanie niepożądanych interakcji z równocześnie wykorzystywa nymi w terapii lekami. W terapii chorób przewlekłych, doktórych należy choroba niedokrwienna serca, istotne znaczenie ma identyfikacja działań niepożądanych leków, tak aby nie były one przyczyną zaprzestania przez chorego terapii far makologicznej, a raczej powodem do jej modyfikacji i wspólnego z pacjentem opracowania planu leczenia.

Warto zaznaczyć, że u kobiet 1. 5-2 razy częściej występuje kaszel w prze

biegu leczenia inhibitoramiACE [29]. Nie stwierdzono natomiastróżnic między płcia mi wczęstościwystępowania obrzęku na- czynioruchowego i pokrzywki - podczas terapii ACEinhibitorami [30].

U kobiet leczonych statynami dwu

krotnie częściej niż u mężczyzn wystę

puje mialgia z lub bezwzrostu stężenia kinazy kreatynowej we krwi [31]. Dwu krotnie częściej takżeu kobiet występuje hipokaliemia i hiponatriemiaw przebiegu leczenia diuretykiem. Leczenie dihydro- pirydynowymi antagonistami wapnia po

woduje blisko dwukrotnie częściej u ko

biet występowanie obrzęków kończyn dolnych[31].

Farmakoterapia u kobiet po zawale- -praktyka kliniczna

Według wytycznych kobiety i męż czyźni po przebyciu ostrego zespołu wień cowego powinni być leczeni podobnie.

Wielebadań wskazujejednak, że kobiety rzadziej otrzymują optymalną farmakote

rapię. Część badaczy sugeruje, że wyni kato ztego, że kobiety są zwykle starsze i mają więcej czynników ryzyka, a ogra

niczanie terapii tłumacząobawamiprzed wystąpieniem działań niepożądanych.

Analiza kanadyjskiego rejestru ostrych zespołów wieńcowych wykazała jednak, że płećżeńska była niezależnym czynni kiem związanym z mniejszą częstością stosowania leków hipolipemizujących i inhibitorów ACE [1]. Próby wyjaśnienia tych rozbieżności między zaleceniami, a praktykąkliniczną przywołują ponownie spostrzeżenie że u ok. 20% kobiet mimo objawów ostrego zespołu wieńcowego nie wykazano istotnych zmian w korona-

(5)

rografii i są one traktowanie w aspekcie leczenia farmakologicznego co najmniej pobłażliwie. Czynnikami wpływającym niekorzystnie na wybór farmakoterapii były także starszywiek iodstąpienie lub niewykonywanie koronarografii. Kobiety włączonedo rejestru kanadyjskiego były starsze i rzadziej prowadzono u nich in

wazyjnądiagnostykę, stąd także dyspro

porcja w konsekwentnie stosowanej po ostrym zespole wieńcowym farmakote

rapii.

W polskim rejestrze ostrych zespołów wieńcowychPL-ACS wykazano,że kobiety zzawałem mięśnia sercowego z uniesie

niem odcinka ST rzadziej otrzymywały leki przeciwpłytkowe, beta-adrenolityki, statyny i inhibitory ACE, częściej natomiast otrzy

mywałynitraty, antagonistów kanału wap niowego i diuretyki [32].

Ważnym aspektem nieoptymalnej terapii u kobiet jest wpływ wieku kobiet na decyzje o leczeniu. Paradoksalnie, to kobiety w młodszych kategoriachwieko wych rzadziej otrzymują optymalną ipeł ną terapię farmakologiczną po zawale serca. Ryzyko nieoptymalnej farmakote

rapiipo zawale serca jest o 38% wyższe dla kobiet w porównaniu do mężczyzn- -wgrupie pacjentów poniżej 64 roku ży cia [28]. W grupie chorych powyższej64 roku życia nadal ryzyko nieoptymalnego leczenia farmakologicznego kobiet po zawale jestwiększe niż mężczyzn, ale ta różnica maleje do 16%. Rok po zawale serca, w grupie osób młodszych (20-54 lata) aż30% mniej kobiet niż mężczyzn otrzymuje optymalną farmakoterapię [28].

Optymalna farmakoterapia po zawa

le serca jestzwiązana z istotną redukcją śmiertelności ukobiet i mężczyzn. Ocena wpływu leczenia opartego na wytycznych u pacjentów z ostrymi zespołami wieńco

wymina rokowanie kobietimężczyzn była przedmiotem analizy przeprowadzonej na podstawiedanych z izraelskich rejestrów [33]. Ścisłe przestrzeganie zaleceńznacz

nie zwiększyło odsetek kobiet otrzymują cych leki o udowodnionej skuteczności oraz poddawanych leczeniu inwazyjnemu.

Poprawa leczenia zaowocowała znacz

nym zmniejszeniem rocznej śmiertelno ści wśród kobiet. Paradoksalnie mimo że mężczyźni nadal częściej otrzymywali zalecane leki i częściej byli kierowani do rewaskularyzacji, korzyści jakieztego od

nosilibyły mniej spektakularne. Być może mężczyźnijużw okresiepoprzedzającym wprowadzenie nowych wytycznych czę ściej byli leczeni z powodu zidentyfikowa

nych czynników ryzyka lub stabilnej cho robywieńcowej i zmiany terapii po ostrych zespołachwieńcowych były mniejsze, co wpłynęło na mniejszą niż u kobiet popra

wę rokowania. Natomiast wśród kobiet wprowadzenie ścisłego przestrzegania zaleceń spowodowało dużezmiany w te rapii i znaczne zmniejszenie śmiertelno ści.

Nieoptymalna terapia farmakologiczna u kobiet po zawale jest więc modyfikowal

nym czynnikiem istotnie wpływającym na rokowanie.

Podsumowanie

Kobiety cechuje szereg odmien

ności związanych z farmakodynamiką i farmakokinetyką leków stosowanych w prewencjiwtórnej incydentów sercowo- -naczyniowych. Działania niepożądane farmakoterapii obserwowane są blisko dwukrotnie częściej u kobiet niż u męż czyzn.

Obecnie nie ma przekonujących da

nych dotyczących istnienia zależnych od płci różnic w zakresie skuteczności farmakoterapii po zawale serca. Kobie ty odnoszą w przybliżeniu taką samąko rzyść zwczesnej strategii inwazyjnej jak mężczyźni, rzadziej natomiast sątakiemu leczeniu poddawane. Kobietyrzadziej jed nak otrzymują optymalną farmakoterapię po zawale serca.

Piśmiennictwo

1. Bugiardini R,Yan AT, Yan RT, FitchettD, Lan

gerA. et al: Factors influencingunderutilization of evidence-based therapiesin women.Eur Heart J.

2011; 32: 1337-1344.

2. Johnston N, Schenck-Gustafsson K, Lage- rqvistB:Arewe using cardiovascular medications and coronary angiography appropriately in men and women with chest pain?Eur Heart J. 2011;32:

1331-1336.

3. Minha S,Behar S, Krakover R, Boyko V, Vered Z, Blatt A: Characteristics and outcomeof patients with acute coronarysyndrome andnormalornear- -normalcoronaryangiography. Coron Artery Dis.

2010; 21:212-216.

4. RyanSM, GoldbergerAL, Pincus SM, Miętus J, Lipsitz LA: Gender-and age-related differences in heart rate dynamics: Arewomen morecomplex than men?J AmColl Cardiol. 1994; 24: 1700- 1707.

5. Rosano GMC,LewisB, AgewallS, Wassmann S, Vitale C. et al:Gender differences in theeffect of cardiovascular drugs: aposition document of the Working Group onPharmacology and Drug Therapy of theESC. EurHeart J. 2015; 36:2677- 2680.

6. Steg PG,James SK, Atar D, BadanoLP, Lun

dqvist CB. et al: ESC Guidelinesforthemana

gementof acutemyocardial infarctionin patients presenting with ST-segment elevation.Eur Heart J.

2012; 33:2569-2619.

7. Roffi M,Patrono C, Collet J-P, Mueller C, Valgi- migli M. et al: 2015 ESC Guidelinesforthe mana

gementofacute coronary syndromesin patients presenting without persistent ST-segmenteleva

tion. Eur Heart J. 2016; 37:267-315.

8. Mehta LS, BeckieTM, DeVon HA, Grines CL, Krumholz HM.et al: Acute myocardialInfarction in women: a scientific statement from the Ame rican Heart Association. Circulation 2016; 133:

916-947.

9. Franconi F, Brunelleschi S, Steardo L,Cuomo V:Gender differences in drug responses. Pharma col Res.2007;66:81-95.

10. Antithrombotic Trialists’ (ATT) Collaboration.

Aspirinin the primary and secondary preven

tion ofvascular disease: collaborative meta- -analysis of individual participant data from randomised trials. Lancet 2009; 373: 1849- 1860.

11. Koltai K, Papp J, Kenyeres P, Feher G, Ti- bold A.et al: Gender differences inhemorhe- ological parameters andinin vitro plateletag

gregationin acetylsalicylic acid and clopidogrel

treated vascularpatients. Biorheology 2014;

51: 197-206.

12. Mehta SR,Tanguay JF, Eikelboom JW, Jol

ly SS, Joyner CD.et al: Double-doseversus standard-dose clopidogrel and high-dosever suslow-doseaspirin in individuals undergoing percutaneous coronary intervention for acute coronary syndromes (CURRENT-OASIS 7):

A randomisedfactorial trial. Lancet. 2010; 376:

1233-1243.

13. Mariani M, Mariani G, De Servi S: Efficacyand safetyof prasugrel compared with clopidogrel in patients withacute coronary syndromes: results of TRITON-TIMI38 trials. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2009; 7:17-23.

14. Husted S, James SK, Bach RG, BeckerRC, BudajA. etal: The efficacyof ticagrelorismain tained in women with acute coronarysyndromes participating in the prospective, randomized, PLATelet inhibition and patient Outcomes (PLA TO) trial. Eur Heart J. 2014; 35: 1541-1550.

15. Fischer M,Baessler A, SchunkertH:Reninan

giotensin system and gender differences in the cardiovascular system.Cardiovasc Res. 2002; 53:

672-677.

16. Massana E, Barbanoj MJ, Moros C, Morte A, Gich I, Jane F: No sex-relatedpharmacokinetic and pharmacodynamic differences of captopril.

PharmacolRes. 1997; 36:41-47.

17. Saenz-Campos D, BayesMC, Masana E, Martin S, BarbanojM,Jane F:Sex-related pharmacoki

netic and pharmacodynamic variations oflisinopril.

Methods FindExp Clin Pharmacol. 1996; 18: 533- 538.

18. LonnE, Roccaforte R,Yi Q, DagenaisG,Sleight P.et al: Effect oflong-termtherapywith ramipril in high-riskwomen. J AmColl Cardiol.2002; 40:

693-702.

19. Arai K, Nakagawa Y, Iwata T, Horiguchi H, Mura- ta K:Relationships between QT interval and heart rate variability at rest and the covariates in healthy young adults.Auton Neurosci Basic Clin. 2013;

173: 53-57.

20. El-Sherif N, Turitto G: Torsade de pointes. Curr Opin Cardiol. 2003;18: 6-13.

21. LuzierAB, Killian A, Wilton JH,WilsonMF,For rest A, Kazierad DJ: Gender-related effects on metoprolol pharmacokinetics and pharmacodyna mics in healthy volunteers. Clin Pharmacol Ther.

1999; 66:594-601.

22. Eugene AR: Gender based dosing of metoprolol in the elderly using population pharmacokinetic modeling and simulations. IntJ Clin Pharmacol Toxicol[Internet], 2016; 5: 209-215.

23. Simon T, Mary-Krause M, Funck-Brentano C, JaillonP: Sex differences intheprognosis ofcon

gestiveheart failure: results fromthe Cardiac In sufficiency Bisoprolol Study (CIBIS II). Circulation 2001; 103: 375-380.

24. GhaliJK, Pina IL, Gottlieb SS, DeedwaniaPC, Wikstrand JC: Metoprolol CR/XLin female pa

tients with heart failure: Analysis of theexperience in Metoprolol Extended-Release Randomized Inte

rvention TrialinHeart Failure (MERIT-HF). Circula

tion 2002;105: 1585-1591.

25. Wedel H, DeMets D, Deedwania P, Fagerberg B, Goldstein S.et al: Challengesof subgroupana

lyses in multinational clinical trials: Experiences from the MERIT-HF trial. Am Heart J.2001; 142:

502-511.

26. Jochmann N, Stangl K,GarbeE, Baumann G, StanglV: Female-specific aspects in the pharma

cotherapy ofchronic cardiovascular diseases.Eur Heart J. 2005; 26: 1585-1595.

(6)

27. Smolina K, Ball L, Humphries KH, Khan N, MorganSG: SexDisparities in Post-Acute My

ocardial Infarction Pharmacologic Treatment Initiation andAdherence: Problem for Young Wo men. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2015; 8:

586-592.

28. Soldin OP, MattisonDR: Sex differences inphar macokinetics and pharmacodynamics.Clin Phar- macokinet. 2009; 48:143-157.

29. rugts JJ, ArimaH, Remme W, BertrandM,Fer

rariR. et al: The incidence and clinical predictors

of ACE-inhibitor induced dry cough by perindopril in 27,492patients with vasculardisease.IntJ Car diol. 2014;176: 718-723.

30. Pillans PI, CoulterDM, Black P: Angiooedema andurticaria withangiotensin converting enzyme inhibitors. Eur J Clin Pharmacol. 1996; 51: 123- 126.

31. RodenburgEM, Stricker BH, Visser LE: Sex dif

ferences in cardiovasculardrug-induced adverse reactionscausinghospital admissions. BrJ Clin Pharmacol. 2012; 74:1045-1052.

32. Polonski L, Gąsior M, Gierlotka M, Kalarus Z, Cieśliński A. i wsp: Polish Registry of Acute CoronarySyndromes (PL-ACS): Characteristics, treatments and outcomesof patients withacute coronary syndromesin Poland. Kardiol Pol. 2007;

65:861-872.

33. Novack V, Cutlip DE, Jotkowitz A, Lieber manN, Porath A:Reduction insex-based mor

tality differencewith Implementation of new cardiology guidelines. Am J Med. 2008; 121:

591-603.