PRACE ORYGINALNE
romasz PIZOŃ12 Jarek RAJZER2
Wiktoria WOJCIECHOWSKA2 romasz DROŻDŻ2
Jarla ROJEK2 Xrtur JURCZYSZYN3 Danuta CZARNECKA2
Odpowiedź ciśnienia tętniczego krwi i wskaźników bezobjawowych uszkodzeń narządowych na leczenie hipotensyjne
w zależności od aktywności reninowej osocza
Szpital Uniwersyteckiw Krakowie, Oddział Dbserwacyjno-lnternistyczny
<ierownik:
_ek. Janusz Kąkol
! Uniwersytet Jagiellońskiw Krakowie, Oddział Kliniczny Kardiologii i Elektrokardiologii Interwencyjnej oraz Nadciśnienia Tętniczego
<ierownik:
3rof. drhab.med. Danuta Czarnecka 'Uniwersytet Jagielloński w Krakowie, DddzialKliniczny Hematologii
<ierownik:
3rof. drhab.med. Aleksander B. Skotnicki
Dodatkowe słowa kluczowe:
nadciśnienie tętnicze
oezobjawowe uszkodzenia narządowe aktywność reninowaosocza
Additional key words:
arterialhypertension asymptomaticorgan damage olasma renin activity
Autorzynie deklarują konfliktu interesów Pracaniebyła finansowana
Otrzymano: 09.10.2017 Zaakceptowano: 20.10.2017
Adres do korespondencji:
romasz Pizoń
Oddział Obserwacyjno-lnternistyczny SzpitalUniwersyteckiwKrakowie Jl. Kopernika 50, 31-501 Kraków :el: 12 351 6670
s-mail: pizonmt@wp.pl
Wstęp: Celem badania była ocena wpływu leczenia przeciwnadciśnie- niowego zgodnego z hipotezą La- ragh i Aiderman na ciśnienie tętnicze i wybrane bezobjawowe uszkodze
nia narządowe (AOD, asymptomatic organ damage). Na podstawie war
tości aktywności reninowej osocza (PRA, plasma renin activity) chorych z nadciśnieniem tętniczym można podzielić na nisko - lub wysoko-re- ninowych (PRA < lub >0,65 ng/ml/h).
Zgodnie z koncepcją Laragh i Aider
man nadciśnienie wysokoreninowe („R”) powinno być leczone antago
nistami układu renina-angiotensyna- -aldosteron, natomiast nadciśnienie niskoreninowe („V”) diuretykami lub antagonistami wapnia.
Materiał i Metodyka: PRA zbadano u 95 pacjentów z nadciśnieniem stop
nia 1. lub 2. 59 pacjentów było wyso- koreninowych, 36 - niskoreninowych.
Niezależnie od wartości PRA pacjen
tów zrandomizowano do 6-miesięcz- nej monoterapii za pomocą: chinapry- lu, amlodypiny, hydrochlorotiazydu, losartanu lub bisoprololu. Do każdej grupy lekowej weszło 19 pacjen
tów (N=19). Ostatecznie porównano wpływ leczenia na wartość ciśnienia i uszkodzenia narządowe w 4 gru
pach. Grupa 1 (wysokoreninowa, leki anty-R), grupa 2 (wysokoreninowa, leki anty-V), grupa 3 (niskoreninowa, leki anty-R), grupa 4 (niskoreninowa, leki anty-V). Wyjściowo oraz po 1, 3 i 6 miesiącach leczenia zmierzono szyj- no-udową prędkość fali tętna (cfPWV, carotid-femoral pulse wave velocity) urządzeniem Complior®, centralne ciśnienie tętna (AoPP, aortic pulse pressure) wyliczono na podstawie tonometrii aplanacyjnej z analizy fali tętna za pomocą urządzenia Sphyg- moCor®. Wielkość estymowanej fil
tracji kłębuszkowej (eGFR, estimated glomerular filtration rate) wyliczono z formuły MDRD.
Wyniki: Wyjściowo nie stwier
dzono różnic między grupami w za-
Background: The aim of the study was to assess the influence of anti
hypertensive treatment according to Laragh and Aiderman idea on blood pressure (BP) and chosen asymptom
atic organ damage (AOD) indices. Ac
cording to plasma renin activity (PRA) value hypertensive patients should be assigned to two subtypes low - and high-renin (PRA < or >0.65 ng/ml/h).
According to this algorithm high-renin
„R” hypertension should be treated with renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) antagonists, low renin
„V” hypertension by diuretics or cal
cium channel blockers.
Material and Methods: PRA was measured in 95 patients with hyper
tension stage 1. or 2. 59 patients were high-renin, 36 - low-renin. Irrespective
ly of PRA value patients were random
ized to 6 months monotherapy with:
quinapril, amlodipine, hydrochlorothia
zide, losartan or bisoprolol. Each thera
peutic group consisted of 19 patients (N=19). Finally antihypertensive ef
fect and asymptomatic organ damage were compared in four groups. Group 1 (high-renin, anti-R drugs), group 2 (high-renin, anti-V drugs), group 3 (low- renin, anti-R drugs), group 4 (low-renin, anti-V drugs). Before and then after 1, 3 and 6 months of treatment carotid- femoral pulse wave velocity (cfPWV) was measured by using Complior® de
vice, aortic pulse pressure (AoPP) was analyzed from pulse wave in applana
tion tonometry by using SphygmoCor®
device and estimated glomerular filtra
tion rate (eGFR) was calculated using MDRD formula.
Results: At the baseline no differ
ences among groups were observed in BP and AOD indices. ANOVA for repeated measurements revealed for all groups significant decrease in BP, cfPWV (PANOVA <0.05) AoPP (Panova <0-05) and significant in
crease in eGFR (Panova<0.05). No dif
ferences appeared between groups 1-4 in mentioned above effects.
kresie wartości ciśnienia tętniczego i AOD. W analizie wariancji dla powtarzanych pomiarów wykazano istotny spadek ciśnienia tętniczego, cfPWV (PAN0VA <0,05) i AoPP (Panova<0-05) oraz istotny wzrost eGFR (PAN0VA <0,05). Dla wyżej wymienionych efektów nie stwierdzono istotnych różnic między grupami 1-4.
Wnioski: Wybór leku przeciwnadciśnieniowego uwzględniający aktywność reninową osocza nie przesą
dza ani o wielkości uzyskanego spadku ciśnienia tętnicze
go, ani o obserwowanej regresji wskaźników uszkodzenia narządowego.
Conclusions: Selection of antihypertensive medication taking into account the initial plasma renin activity does not predetermine either the magnitude of obtained blood pressure drop nor the degree of regression in asympto
matic organ damage indices.
Wstęp
Częstość nadciśnienia tętniczego ma tendencjęwzrostową-w 2000 rokuchoro
wało972 min, a w roku 2025 wg prognoz chorować będzie 1,56 mid osób [1]. Nadci śnienie jest wiodącąprzyczyną umieralno ści itrzecimw kolejnościmodyfikowalnym czynnikiemwpływającym na długość życia [1] . W tym aspekcie szczególnie ważne jest, aby poprawić skuteczność leczenia nadciśnienia tętniczego, która jest niska i w polskich warunkach osiąga tylko 26%
[2] . Jednym ze sposobów rozwiązania problemuzłej kontroli ciśnienia jest syste matyczna aktualizacja i implementacja do praktyki klinicznej ogólnych wytycznych leczenia nadciśnienia tętniczego [3-6].
Efektem tych działańjeststopniowa popra wa skuteczności leczenia w sensie popu lacyjnym, ale osiąganewyniki daleko od
biegają od założonych celów [7-9]. Zasady postępowania proponowane w wytycznych zwracają uwagę takżena potrzebę indywi
dualizacji terapii. Jednym zjej sposobów jest propozycja Laragh i Aiderman oparta na patofizjologicznym podejściu do proble mu [10-12].
W myśl koncepcji Laragh i Aiderman, na podstawie aktywności reninowej oso cza (PRA, plasma renin activity), można wyróżnić dwie zasadnicze postacie nad
ciśnienia tętniczego. Obejmujący 60-70%
chorych, mediowany przez reninę i angio- tensynę typ naczynioskurczowy (oporowy) z wysokimi wartościami PRA >0,65 ng/
ml/h (nadciśnienie typu „R”) i obejmujący 30-40% chorych typ sodowo-objętościowy (nadciśnienie typu „V”) z niskimi warto ściami PRA<0,65 ng/ml/h [13,14]. Różne mechanizmy działania leków przeciwnad- ciśnieniowych determinują ich przydatność w wyróżnionych typach nadciśnienia. In
hibitory konwertazy angiotensyny (ACEi, angiotensin-converting enzymeinhibitors), antagoniści receptora AT1 dlaangiotensy ny II i beta-blokery należądo grupyleków anty-R, które blokująmechanizm reninowy i są dedykowane dla nadciśnienia z wyso kim poziomem reniny. Diuretyki, blokery kanału wapniowego oraz alfa-blokery na
leżą do grupy leków anty-V, zmniejszają
cych komponentę sodowo-objętościową, a więc powinny być skuteczniejsze utzw.
chorych niskoreninowych. Według Laragh i Aiderman prawidłowe zastosowanie leku z grupyanty-R lubanty-Vumożliwia osią gnięcie celu terapeutycznego za pomocą tylko monoterapii [15].Ocena skuteczności leczenia przeciwnadciśnieniowego w opar
ciuo status reninowy stała się przedmio
tem zainteresowania kolejnych badaczy
[16-19]. W ostatnich latach coraz większą wagęprzywiązuje się także do występowa
nia bezobjawowych uszkodzeń narządo wych(AOD,asymptomaticorgan damage) nadciśnienia tętniczego [20], a niektórzy autorzy analizują je takżew kontekście sta tusu reninowego [21-23]. Niektóre z bez objawowych uszkodzeń narządowych cofają się, przynajmniej częściowo, pod wpływem terapii przeciwnadciśnieniowej [24,25]. Ponieważ bezobjawowe uszko dzenia narządoweprzekładają się bezpo średnio na rokowaniechorych z nadciśnie
niemtętniczym interesujące jest,czy wybór leku hipotensyjnego zgodnie ze statusem reninowym ma wpływna zahamowanieich progresji.
Cel pracy
Ocena wpływu leczenia hipotensyj nego zgodnego z podziałem nadciśnienia tętniczegonawysoko- i niskoreninowena ciśnienie tętnicze i bezobjawowe uszko dzenia narządowe.
Materiał i Metodyka
Badanie miało charakter zaplanowa
nej próby prospektywnej. Naboru do gru py badanej dokonywano wśród pacjentów przyklinicznej poradni nadciśnieniowej.
Włączano chorych z nadciśnieniem tętni czym pierwotnym 1. i 2. stopnia, zgodnie zwytycznymi ESH/ESC z2013 r,tj. zwar tościami ciśnienia tętniczego BP >140/90 mmHg i < 180/110mmHg[3] wprzedziale wiekowym od 20 do74 rokużycia w pro porcjonalnie] liczbie kobieti mężczyzn. Za podstawę rozpoznania nadciśnienia tętni czego iwłączenia do badania u wszystkich chorych przyjęto przynajmniej dwukrotnie stwierdzany w odstępie tygodnia pomiar ciśnieniatętniczego w gabinecie lekarskim mieszczący się w wyżej wymienionym przedziale, przeprowadzony w warunkach standardowych, po 5-minutowym odpo
czynku w pozycji siedzącej, na ramieniu niedominującym (średnia z dwóch pomia
rów wykonanych w odstępie 1 minuty).
U chorychz wcześniej rozpoznanym i le czonym nadciśnieniem pomiary te zosta
ły wykonane po minimum 2-tygodniowym okresie odstawienia leków. Rekrutację do grupy badanej zamknięto po osiągnięciu liczebności próby oszacowanej w analizie Power Sample Size, jako wystarczająca (sufficient) do wykazania istotnej różnicy w zakresieparametrów ciśnienia tętnicze go, szyjno-udowej prędkości fali tętna, ci śnień centralnych oraz szybkości filtracji kłębuszkowej międzyporównywanymi gru pami terapeutycznymi.
Ostatecznie dogrupybadanej włączo
no95 chorych z nadciśnieniem tętniczym (51 mężczyzn i 44 kobiety). Za kryteria wykluczające z badania przyjęto: wcze śniejszy wywiad choroby wieńcowej, tj.
przebyty zawał serca, dusznicę bolesną, przebyty zabieg rewaskularyzacji tętnic wieńcowych, a takżechorobęzastawkową serca, migotanie przedsionków, przebyty udar mózgu lubprzemijający epizodniedo krwienia ośrodkowego układu nerwowego (TIA, transient ischaemic attack), stosowa ne leczenie przeciwpłytkowe, antykoagu- lacyjne lub hipolipemizujące, czynny ostry lub przewlekły proces zapalny, chorobę nowotworową, niewydolność nerek lub wątroby. Wykluczono również chorych na cukrzycęleczonych insuliną. W grupie cho
rych z nadciśnieniem tętniczym 57 (60%) nie otrzymywało nigdy wcześniej leczenia przeciwnadciśnieniowego (naive for anti hypertensive therapy). 38 chorych (40%) otrzymywało wcześniej leczenie jednym lub skojarzeniem dwóch leków przeciw- nadciśnieniowych w niskich dawkach. Le
czenie to było odstawione na minimum2 tygodnie przed planowanym włączeniem chorych do badania.
Na pierwszej wizycie oznaczono ak
tywność reninową osocza. Woparciu o nią podzielono pacjentów na chorychz nadci śnieniem wysokoreninowym typ „R” (PRA
>0,65 ng/ml/h) oraz chorych z nadciśnie niem niskoreninowym typ „V” (PRA <0,65 ng/ml/h). Niezależnie od wyniku oznacze nia reniny i typu nadciśnienia reprezen towanego przez chorego pacjent losowo otrzymywał jeden z pięciu leków. Z wyko
rzystaniem generowanej przez komputer listy randomizacyjnej chorzy z nadciśnie niem tętniczym zostali rozlosowani do 5 równolicznych(N=19) grup otrzymujących przez okres 6 miesięcy monoterapię jed nymz pięciu leków: chinapryl, amlodypina, hydrochlorotiazyd, losartan lub bisoprolol.
Początkowe dawkowanie leków odwizyty randomizacyjnej przedstawiało się nastę pująco: chinapryl-20 mg 1 xdziennie, am- lodypina-5 mg 1 x dziennie, hydrochloro- tiazyd-25mg1 x dziennie, losartan-50 mg 1 x dziennie, bisoprolol-5 mg1 x dziennie.
W przypadku nieuzyskania kontroli ci śnienia poniżej 140/90 mmHg na wizycie po upływie miesiąca leczenia podwajano dawkęleku. Tym samym przezkolejnepięć miesięcy wgrupieleczonej chinaprylem 18 chorych (95%) otrzymywało dawkę 40mg 1 x dziennie, w grupie leczonej amlodypiną 12 chorych (63%) otrzymywało dawkę 10 mg1 x dziennie, w grupie leczonej hydro- chlorotiazydem12 chorych (63%) otrzymy
wało dawkę 50 mg 1 x dziennie, 16 cho rych (84%) wgrupie leczonej losartanem otrzymywało dawkę 50 mg 2 x dziennie, 12 chorych (63%) w grupie leczonej bisopro- lolem otrzymywałodawkę 10mg1x dzien nie. Kolejne wizyty kontrolne przeprowa dzono po upływie 3 i 6 miesięcyleczenia.
Odsetekpacjentów, którzy uzyskalikontro lę ciśnienia tętniczego (BP <140/90 mmHg na wizytach po 3 i 6miesiącach nie różnił się istotnie we wszystkich wyróżnionych podgrupach terapeutycznych i zamykał się w przedziale od 74do77%. Założony półroczny okres leczenia ukończyło 75pa
cjentów z wstępnierandomizowanych 95.
Wartość PRA i otrzymany rodzaj le czenia (monoterapii) stałysiępodstawą do ostatecznego wyróżnienia czterech grup terapeutycznych (Tab. I):
grupa G1 - chorzy wysokoreninowi (wartość PRA >0,65 ng/ml/h) leczeni le kami anty „R", tzn. dlachorych z wysokim poziomem reniny
grupa G2 - chorzy wysokoreninowi (wartość PRA>0,65 ng/ml/h) leczeni leka
mianty „V”, tzn. dla chorych z niskim po ziomem reniny
grupaG3 -chorzy niskoreninowi (war
tość PRA <0,65 ng/ml/h) leczeni lekami anty „R”, tzn. dla chorych wysokorenino- wych
grupaG4 - chorzyniskoreninowi (war tość PRA <0,65 ng/ml/h) leczeni lekami anty „V", tzn. adekwatnie dozaleceń wy nikających z hipotezyLaragh iAlderman.
Przeprowadzone badania
Na pierwszej wizycie, po zapoznaniu się z informacją dotyczącą badania, pa
cjenci podpisywali formularz świadomej zgody na udział w nim zaaprobowany przez KomisjęBioetyczą CMUJ(nr decyzji:
KBET/7/B/2007). Podczas każdej wizyty wykonywano pomiar ciśnienia tętniczego w warunkach standardowych dwukrotnie w odstępie 1 minuty na ramieniu niedo- minującym po 5 minutowym odpoczynku w pozycji siedzącej zgodnie z rekomenda
cjami European Society of Hypertension [26],używając aparatu oscylometrycznego Omron M5-I (Omron Healthcare Co, Ja- pan) [27]. W dalszych analizach posługi wano sięwartością średnią z uzyskanych pomiarów.
24-godzinną nieinwazyjną rejestrację ciśnienia tętniczego krwi (ABPM, ambula- tory blood pressure monitoring) przepro
wadzono podczas wizyt:pierwszej,trzeciej i czwartej. Badanie wykonywano zgodnie ze standardami ESH [26] i praktycznymi rekomendacjami dla zastosowaniaABPM w badaniach klinicznych [28], używając oscylometrycznego automatycznego re jestratora ciśnieniatętniczego SpaceLabs 90207 (SpaceLabs Inc, Richmond, Wa
shington, USA), z częstością pomiarów, co 15 minutwokresie między 8.00 a22.00 oraz co 20min pomiędzy 22.00 a 8.00. Ob
liczano średnią dobową, dzienną i nocną ciśnienia tętniczego.
Szyjno-udową prędkość fali tętna (cfPWV, carotid-femoral puise wave velo- city) mierzono podczas każdej wizyty urzą
dzeniem Compliori® device (Colson, Gar-
TabelaI
Schemat wyłonienia porównywanych grup terapeutycznych.
Schemefortheselection of thetherapeutic groups.
Lek/PRA PRA>0,65 ng/ml/h PRA <0,65ng/ml/h
Lekianty’R" GrupaG1 Grupa G3
Leki anty„V" Grupa G2 GrupaG4
PRA-aktywnośćreninowa osocza (plasma renin activity)
ges les Genosse,France; softwareversion 2.1) [29]. Pomiarów cfPWV dokonywano zgodnie ze standardami zalecanymi przez konsensus ekspertów grupy roboczej dla badania sztywności tętnic ESH[30]a tak że zalecanymi przez konsensus ekspertów standardami pomiaru szyjno-udowej PWV z roku2012 [31]. Dlabardziej efektywnego porównywania własnych wynikówzwcze śniej opublikowanymi w piśmiennictwienie mnożono jednak odległościzmierzonej na powierzchni ciała między tętnicą szyjną a udową przez 0,8 jak zaleca ten ostatni dokument[31].
Za pomocą rządzenia SphygmoCor®
(AtCor Medical, Sydney, Australia, model MM3, wersja oprogramowania 7.01 S) pod
czas każdej wizyty mierzonociśnienia cen tralne: skurczowe,rozkurczowe iciśnienie pulsu. Ciśnienia centralne w tej metodzie wyliczane są w oparciuopomiarciśnienia natętnicy ramieniowejoraz analizę falitęt
na rejestrowanej na tętnicy promieniowej z tzw. funkcji przejścia transfer function [32,33].
Szybkość filtracji kłębuszkowej (eGFR, estimated glomerular filtration rate) esty- mowano na podstawie wieku, płcii pozio
mu kreatyniny, w oparciu ozasady zasto
sowane w badaniuMDRD (Modificationof Diet in Renal Disease) [34]:
Mężczyźni:
eGFR [ml/min/1,73m2]=186 x stężenie kreatyniny [mg/ml]'1'154x wiekA203
Kobiety:
eGFR [ml/min/1,73m2 ]=186 x stężenie kreatyniny [mg/ml]'1151x wiek"0'203 x 0,742
Do podstawienia do wzoru przeliczano stężenie kreatyniny z [pmol/l]na[mg/ml] dzie ląc wartość wyrażoną w [pmol/l] przez 88,4.
Sposób wyliczania eGFR przyjętowe
dług wzoru MDRD zgodnie z rekomenda
cjamiwytycznych ESH/ESC[3] dla eGFR jako wskaźnika uszkodzenia narządo wego, pomimo że jest on mniejdokładny u osób z GFR >60ml/min/1,73m2niż za proponowany w 2003 r. wzór CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration)[35].
Analiza statystyczna
Do opracowania baz danych i anali
zy statystycznej wyników wykorzystano oprogramowanie SASSystem, wersja 8.1 (SASInstitute Inc., Cary, North Carolina, USA) oraz pakiet Statistica 8.0 (StatSoft, Inc., Tulsa, Oklahoma, USA). Analizę sta
tystyczną przeprowadzono wg opisanej poniżej kolejności. W teście Shapiro-Wil- ka (PROCUNIVARIATE oprogramowania SAS) została sprawdzona zgodność roz
kładu analizowanych zmiennych ciągłych z rozkładem normalnym. W przypadku zmiennych niespełniających kryteriów
rozkładu normalnego użyto testów niepa rametrycznych. Charakterystykę populacji sporządzono przy zastosowaniu statystyk opisowych. Dane ilościowe przedstawiono jako średnie arytmetyczne z odchyleniem standardowym (SD). Zmienne jakościo
we zostały przedstawione jako proporcje.
Średnie wartości badanych zmiennych w utworzonych grupach na kolejnych wi
zytach porównywano przy zastosowaniu analizy ANOVA dla powtarzanych pomia rów. Badane zmienne w analizie regresji spełniały warunek sferyczności rozkładu.
Testu post hoc Tukey’aoraz porównańza
planowanych użyto w celu oceny różnicy zachowywania się zmiennych badanych między konkretnymi badanymi grupami bądź ich zmiany pomiędzy wizytami. Do wyodrębnienia czynników powiązanych z analizowanymi parametrami (ciśnienia tętniczego, sztywności tętnic, filtracji kłę
buszkowej) zastosowano analizę regresji wielorakiej i krokowej.Za wartość progową statystyki F Snedecora dowejścia i pozo
stania w modelu przyjęto wartość p=0,10.
Wyniki
Wyróżnione grupy G1-G4 nie różniły się istotnie w charakterystyce antropome trycznej i klinicznej pod względem wieku, płci, masy ciała, wzrostu i wskaźnika BMI.
Nie obserwowanorównież istotnych różnic w częstościwystępowania cukrzycyi pale nia tytoniu, ani wartości wybranych para metrów biochemicznych między grupami (lipidy osocza, elektrolity, wskaźniki ner kowe) (P^o^G >0,05- dla różnic między grupami) (Tab.II).
Wyjściowo badane grupy nie różniłysię również pod względem wartości ciśnienia tętniczego gabinetowego i w 24-godzin- nym monitorowaniu, a także wartościami wskaźników sztywności tętnicorazwielko
ścią filtracji kłębuszkowej (PAN0VA G >0,05- dla różnic między grupami)(Tab.III).
Analiza wariancji (Tab. III) wykazała, że w przebiegu leczenia we wszystkich podgrupach terapeutycznych doszło do istotnego obniżenia się wartości ciśnie
nia tętniczego krwi zarówno skurczowe go jak i rozkurczowego, tak w pomiarach gabinetowych jak i w 24-godzinnym am bulatoryjnym monitorowaniu ciśnienia.
W jednakowym stopniu obniżyły się ci
śnienia skurczowe i rozkurczowe dla całej doby i wrozbiciu na podokresy dnia i nocy (PAN0VAW<0,05 - dla zachowania się ba danych zmiennych w czasie) (Tab. III).
Istotnie obniżyła się również szyjno-udowa prędkość fali tętna mierzona urządzeniem Complior (cfPWV) we wszystkich podgru
pach terapeutycznych (P^^ W <0,05- dla zachowania się badanej zmiennej w czasie). Nie obserwowano różnic mię-
TabelaII
Charakterystyka wyjściowa badanych grup.
Characteristicsof the study groupsat the baseline.
ANOVA - ana/iza wariancji (analysis of variance), BMI - wksażnik masy ciala (body mass index), LDL - lipoproteiny o niskiej gęstości (low density lipoproteins), HDL - lipoproteiny o wysokiej gęstości (high density lipoproteins), TG - triglicerydy (triglycerides)
Zmienna G1 G2 G3 G4 PANOVA
Wiek (lat) 50,6(8,4) 51,8(10,1) 56,0(9,9) 56,9(13.8) 0,251
Płeć(%mężczyzn) 51,0 (53,5) 49,2(51,6) 51,7(52,0) 48,9 (50,6) 0,985
Wzrost(cm) 170,3 (5,2) 169,0(6,3) 169,1 (6,0) 169,3 (9,3) 0,925
Waga (kg) 77,7 (9,7) 84,1(11,9) 80,8(11,0) 80,8(15,4) 0,477
BMI (kg/m2) 26,8 (3,3) 29,4(3,9) 28,1 (4,1) 28,1 (5,3) 0,231
Palacze (%) 12,0(12,6) 11,8(12,1) 10,6 (10,2) 13,2(16,5) 0,567
Średnialiczbalat palenia tytoniu 11,7(4,5) 12,3 (5,1) 10,8(4,2) 13,1 (7,3) 0,436
Cukrzyca (%) 6,0 (6,3) 4,9(6,5) 5,2 (6,0) 4,4 (7,9) 0,632
Cholesterol(mmol/l) 5,46 (0,7) 5,66 (0,8) 5,17(0,6) 5,23(1,0) 0,251
LDL (mmol/l) 3,20 (0,6) 3,46 (0,7) 3,05 (0,7) 3,14(1,0) 0,392
HDL (mmol/l) 1,57 (0,3) 1,49 (0,4) 1,51 (0,4) 1,23(0,6) 0,322
TG(mmol/l) 1,52(0,82) 1,79 (0,8) 1,36(0,9) 1,86(1,2) 0,410
Sód (mmol/l) 138,3 (1,6) 136,9(1,9) 139,3(1,7) 138,9 (2,4) 0,004
Potas(mmol/l) 4,20 (0,2) 4,26 (0,3) 4,16(0,2) 4,13(0,3) 0,480
Kreatynina (pmol/l) 67,58 (9,1) 65,40 (11,2) 66,38(10,3) 67,55 (14,2) 0,925
Mocznik (mmol/l) 5,66 (0,9) 5,84 (0,9) 5,25(1,0) 5,79(1,4) 0,388
=3== Group 1 Group 2 Group 3 Group 4
Rycina1
Prędkość fali tętna (cfPWV) zmierzona urządzeniemComplior w czterech wyróżnionychgrupach podczas wizyt 1,3 i 4.
Pulse wave velocity(cfPWV) Complior in four distinguished groups during visits 1,3 and4.
Rycina 2
Estymowana filtracjakłębuszkowa (eGFR) wczterechwyróżnionychgrupach podczas wizyt 1,3 i 4.
Estimated glomerular filtration rate(eGFR) in four distinguished groups during visits 1,3 and 4.
dzy grupami w wielkości spadku cfPWV (Tab. III i Ryc. 1). Podobna sytuacja doty
czyła centralnego ciśnienia tętna (AoPP) (^anova1 >0.05 - dla interakcji zmiennych leczenie/wizyta). Pod wpływem leczenia doszłotakżedo istotnegowzrostu wartości estymowanej filtracji kłębuszkowej (eGFR) w jednakowym stopniu we wszystkich gru pach (P^W <0,05 - dla zachowania się badanej zmiennej w czasie, P^^ I >0,05 - dla interakcjizmiennych leczenie/wizyta) (Tab. III i Ryc. 2).
Wnioski:
Skuteczność leczenia przeciwnad- ciśnieniowego nie była determinowana wyborem leku hipotensyjnego uzależnio
nym od poziomu aktywności reninowej osocza.Obserwowanajako skutek lecze
nia hipotensyjnego regresja wskaźników uszkodzenia narządowego w zakresie dużych tętnic i nerek nie wykazywała zróżnicowania zależnego od wybrania leku dostosowanego do statusu renino- wegopacjenta.
Dyskusja
Na podstawie przeglądu dostępne
go piśmiennictwa można stwierdzić, że istnieją niejednoznaczne dane na temat wartości klinicznej doboru leczenia prze- ciwnadciśnieniowego na podstawie ak
tywności reninowej osocza. Laragh i Ai derman zalecająróżnicowanie pacjentów z nadciśnieniem tętniczym na wysoko- i niskoreninowych i wkonsekwencji dobór terapiihipotensyjnej na tej podstawie [10].
Co więcej, korzyści płynące z pomiaru
Tabela III
Wartości ciśnienia tętniczego i wybranych parametrów uszkodzenia narządowego na kolejnych wizytach w wyróżnionychgrupach terapeutycznych(ANOVA dla powtarzanych pomiarów).
Bloodpressureand selected asymptomatic organ damage indices indistinguished therapeutic groups during followingvisits(ANOVA for repeated measurements).
Grupa 1 Grupa 2 Grupa 3 Grupa 4 Ogółem P G
rANOVA w P' ANOVA W’ P I
wizyta 1. 151,7(18,4) 161,4(15,9) 137,7(13,1) 134,8(12,7)
161,4(16,3) 162,9(13,6) 156,2(16,9)
0,13 0,000 0,77
SBP(mmHg) wizyta 3. 138,7(19,6) 145,32(23,1) 145,9 (14,1) 140,7(18,1)
wizyta 4. 133,1 (16,1) 145,3 (20,1) 140,0 (9,5) 137,1(15,9)
wizyta 1. 93,0 (12,6) 98,4 (8,4) 95,4(6,3) 96,9(11,2) 95,7(10,1)
0,07 0,000 0,74
DBP(mmHg) wizyta 3. 81,7(11,1) 89,4 (8,8) 88,3(7,3) 87,9 (10,5) 86,3(10,0)
wizyta 4. 81,4(10,4) 87,3 (9,5) 87,1 (8,7) 87,6 (11,1) 85,3(10,0) wizyta 1. 133,4(10,3) 129,8 (7,9) 129,5 (9,8) 131,4 (10,3) 130,9 (9,2)
24 SBP (mmHg) wizyta3. 123,4 (8,3) 123,9 (6,6) 126,3(10,6) 122,9(4,2) 124,2 (7,8) 0,96 0,000 0,31
wizyta 4. 119,2(7,3) 123,2 (7,8) 124,7(14,2) 122,3(7,4) 122,4 (9,5)
wizyta 1. 85,7 (7,9) 82,3(6,1) 77,5 (7,3) 81,1 (7,2) 81,7(7,3)
24 DBP(mmHg) wizyta 3. 78,9 (6,5) 76,9 (5,7) 74,4(5,5) 77,1 (5,7) 76,8(5,8) 0,19 0,000 0,29
wizyta 4. 75,5 (6,8) 77,6 (6,8) 73,7(5,7) 76,6(6,5) 76,0(6,5) wizyta 1. 128,7(13,0) 132,6 (10,5) 130,3(12,2) 131,5 (13,8) 130,6(12,0)
DZ SBP (mmHg) wizyta 3. 126,1(14,4) 127,1 (10,8) 128,8 (15,5) 126,2(3,5) 127,1 (12,8) 0,81 0,000 0,87
wizyta 4. 122,7(13,6) 126,0 (11,7) 126,9(16,20 125,3(8,8) 125,1 (13,2)
wizyta 1. 80,8(12,2) 85,0 (8,3) 80,0(6,6) 82,3(9,3) 82,0(9,5)
DZ DBP(mmHg) wizyta 3. 79,2 (10,4) 80,0 (8,0) 77,8(6,7) 80,4(5,8) 79,2(8,2) 0,37 0,000 0,53
wizyta 4. 76,0 (10,3) 80,3 (9,2) 76,4(6,2) 80,0(7,0) 77,8(8,7) wizyta 1. 114,8(10,4) 118,4(12,4) 117,9(13,5) 118,0(11,9) 117,0(12,0)
N SBP (mmHg) wizyta 3. 113,8(13,5) 113,8(10,5) 120,0 (18,2) 116,8(7,7) 115,8(13,7) 0,42 0,044 0,57
wizyta 4. 111,4(10,7) 111,0(10,4) 117,7(18,8) 114,1 (6,9) 113,4(13,1)
wizyta 1. 68,4 (9,2) 72,2(10,6) 68,8(7,8) 71,7(8,4) 70,0 (9,2)
N DBP (mmHg) wizyta3. 67,3 (9,1) 68,3 (8,0) 69,7(9,0) 71,0(7,3) 68,7(8,5) 0,54 0,001 0,45
wizyta 4. 64,9 (7,2) 66,4 (9,6) 68,0(8,0) 69,4 (6,5) 66,7(8,1)
wizyta1. 10,7 (2,4) 10,5(1,5) 10,6 (1,7) 10,8(1,9) 10,6(1,9)
cfPWV (m/s) wizyta 3. 9,8(1,6) 10,2(1,6) 10,5 (1,9) 10,5(1,1) 10,2(1,6) 0,72 0,001 0,37
wizyta 4. 9,6(1,8) 10,1 (1,3) 10,2(1,7) 10,1 (1.2) 10,0,6)
wizyta 1. 46,1 (17,1) 46,5 (20,1) 48,4(13,7) 54,0(13,8) 47,7(16,7)
AoPP (mmHg) wizyta 3. 41,9(13,4) 41,0(12,9) 46,7(20,9) 47,3(11,1) 43,5(15,4) 0,34 0,003 0,57
wizyta 4. 39,1(10,5) 37,6(12,7) 47,9(23,6) 42,7 (10,2) 41,4(15,9)
eGFR wizyta 1. 96,2(17,8) 97,9(17,0) 96,7(18,7) 91,2(24,9) 96,2(18,4)
(ml/min/1,73m2) wizyta 3. 107,8 (32,0) 103,9(18,6) 101,3(22,7) 98,2(26,8) 103,9 (25,6) 0,72 0,000 0,63
wizyta 4. 108,6 (28,1) 110,0(27,6) 100,7 (20,8) 100,7(26,5) 106,0 (25,8)
Wyniki podano jako średnie (SD), SBP - gabinetowe ciśnienie skurczowe, DBP - gabinetowe ciśnienie rozkurczowe, 24 SBP - ciśnienie skurczowe w 24-godzinnym ambulatoryjnym monitorowaniu, 24 DBP- ciśnienie rozkurczowe w 24-godzinnym ambulatoryjnym monitorowaniu, DZ SBP - dzienne ciśnienie skurczowe w 24-godzinnym
ambulatoryjnym monitorowaniu, DZ DBP- dzienne ciśnienie rozkurczowew24-godzinnym ambulatoryjnym monitorowaniu, N SBP - nocne ciśnienie skurczowe w 24-godzinnym ambulatoryjnym monitorowaniu, N DBP - nocne ciśnienie rozkurczowew24-godzinnym ambulatoryjnym monitorowaniu, cfPWV- szyjno-udowa prędkość
fali tętna, AoPP - centralne ciśnienie tętna, eGFR - estymowana wielkość filtracji klębuszkowej, P№0VA: G - dla różnic między grupami, W- dla zachowania się badanej zmiennej, I - dla interakcji zmiennych leczenie/wizyta.
SBP-office systolic blood pressure, DBP- office diastolic blood pressure ,24 SBP- systolic blood pressure in 24-hour ambulatory blood pressure monitoring, 24 DBP - diastolic blood pressure in 24-hour ambulatory blood pressure monitoring, DZ SBP - systolic blood pressure during awake period in 24-hour ambulatory blood pressure monitoring, DZ DBP - diastolic blood pressure during awake period in 24-hour ambulatory blood pressure monitoring, N SBP - systolic blood pressure during sleep period
in 24-hour ambulatory blood pressure monitoring, N DBP - diastolic blood pressure during sleep period in 24-hour ambulatory blood pressure monitoring, cfPWV carotid-femoral pulse wave velocity, AoPP - aortic pulse pressure, eGFR - estimated glomerular filtration rate
PRA nie ograniczają się tylko do etapu inicjacji terapii u wcześniej nieleczonych pacjentów, ale także dotyczą pacjentów już leczonych i „opornych” na leczenie.
Wykazano, że reaktywny wzrost PRA podczas leczenia diuretykami osłabia ich efekt i możezostać opanowanyprzez do
łączenie leku z grupy anty-R [36].Blumen
feld iwsp. dobierając leczenie w oparciu o status reninowy uzyskali spektakularną poprawę w zakresie kontroliciśnienia tęt niczego krwi i zmniejszenia liczby przyj mowanych leków [37]. W retrospektywnej analizie 945pacjentów z uprzednio niele- czonym nadciśnieniemoceniono możliwy wpływ PRA nawystępowanie reakcji pre- syjnej, rozumianej jako wzrost ciśnienia skurczowego >10 mmHg, podczas włą
czania leczenia hipotensyjnego za po
mocą monoterapii. Stwierdzono istotnie częstsze występowanie odpowiedzi pre- syjnej u pacjentów z niskimi wartościami PRA otrzymujących beta-bloker lubACEi, a więc niezgodnie z ich statusem renino- wym. Ponadto wykazano, że najlepszą kontrolę ciśnienia skurczowego osiągnię to przy stosowaniu leku anty-V u cho
rych z najniższymi wartościami PRAoraz leku anty-R w przypadku najwyższych wartości PRA, czyli zgodnie z założenia mi patofizjologicznymi [12]. W badaniu Turnera i wsp. oceniono 363 pacjentów znadciśnieniem pierwotnym 1 i 2 stopnia, zktórych 24%wcześniej nie otrzymywało żadnego leczenia hipotensyjnego, a u po
zostałych76% włączenie do badaniabyło
poprzedzone30-dniowym okresem odsta wienia leczenia. Pacjentów randomizo- wano do grupy atenololu z następowym dołączeniem hydrochlorotiazydu lub do grupy hydrochlorotiazydu z następowym dołączeniem atenololu. Takie czynniki,jak przynależność rasowa, wiek, PRA, war
tość ciśnienia tętniczego sprzed leczenia zostały inkorporowane w model liniowej regresji celem oceny ich wpływu na prze widywaną zmianę ciśnienia tętniczego w odpowiedzi na leczenie. Jako finalny wniosekpodano, że PRA jestjedynym sil
nym i niezależnympredyktorem odpowie
dzi ciśnienia skurczowego i rozkurczowe gona stosowane leczenie w monoterapii.
Predykcyjna wartość PRA w odniesieniu do odpowiedzi na leczenie utrzymywała
się również na etapie dołączenia drugie go leku [38]. W piśmiennictwie istnieją jednak również dane niepotwierdzające słuszności hipotezy Laragh i Alderman, a więc zgodne z naszymi wynikami. Na przykład Rosenthal i wsp. zbadali prze- ciwnadciśnieniowy efekt leczenia prazo- syną (lekiem należącym do grupy anty- -V) w zależności od statusu reninowego pacjentów. Chorych przydzielono do gru
py wysoko-, normalno- i niskoreninowej.
Istotny spadekwartościciśnienia tętnicze go krwi odnotowanowdwóch pierwszych grupach, natomiast w grupie pacjentów niskoreninowych wartości te pozostały na praktycznie niezmienionym poziomie [39]. Z kolei Giles i wsp. zaprezentowali wyniki dotyczące korelacji PRA i stęże
nia aldosteronu z odpowiedzią ciśnienia tętniczego krwi na leczenie nadciśnienia nebiwololem lub walsartanem, a więc le kami z grupy anty-R.Autorzy ci wykaza li, że wyjściowa wartość PRAkorelowała pozytywnie z 8-tygodniowym spadkiem ciśnienia skurczowego i rozkurczowego w 24-godzinnym monitorowaniu podczas monoterapii nebiwololem, ale już niewal
sartanem. O ile pierwszy wynik potwierdza hipotezę Laragh i Alderman, o tyle dru gi jest zgodny z naszymi wynikami [40].
U 322 Afroamerykanówz nadciśnieniem tętniczym badano, czy istnieje wpływ sta tusu reninowegona skutecznośćleczenia trandolaprilem. Po okresie sześciu mie
sięcy leczenia uzyskano istotny spadek ciśnienia skurczowego i rozkurczowego.
Wykazano brak korelacji wielkości spad
ku ciśnienia z wartościami PRA z okresu przedleczeniem.[41].W badaniu RENAL- DO Parthasarathy i wsp. przyjęli hipotezę, że wskaźnik aldosteronowo-reninowy (ARR, alosterone-to-renin rafio) pozwala przewidzieć odpowiedź hipotensyjną na leczenie antagonistą receptora mineralo- korytkoidowego (spironolaktonem), kiedy zostanie porównany z bendroflumetazy- dem. Jednym z ocenianych drugorzędo- wych punktów końcowych było sprawdze nie, czy wyjściowa wartość PRA pozwalała przewidzieć odpowiedźciśnienia tętnicze go na leczenie. Ostatecznie wykazano, że poziom reniny nie determinuje skuteczno ści leczenia spironolaktonem [42].
Podsumowując dane z piśmiennictwa dotyczące zależności uzyskanego efektu hipotensyjnego od wyboru leku zgodnego ze statusem reninowym nie pozwalają na jednoznacznąkonkluzję, że wybór taki wią że się z większymi korzyściami. Przyczyny obserwowanych różnic mogąwynikać także ze zróżnicowanego wpływu czynników śro
dowiskowych, np. z wielkości spożycia soli, odmiennej aktywności fizycznej, czywystę
powania otyłości. Nie bez znaczenia pozo
staje tutakże wieloczynnikowaetiologia nad
ciśnienia pierwotnego i możliwa dominacja patomechanizmu pozareninowego (wpływ układu współczulnego, peptydów natriure- tycznych,czywazoaktywnych substancji wy twarzanych przezśródbłonek naczyniowy).
Istnieje wiele badań i podsumowań dotyczących zróżnicowanego wpływu różnych klas leków hipotensyjnych na bezobjawowe uszkodzenia narządowe.
Wprzypadkuprzerostu mięśnia lewej ko mory metaanalizy wskazują na przewagę inhibitorów enzymu konwertującego oraz antagonistów receptora angiotensyny nad innymi klasami leków w uzyskaniu jego regresji [43,44]. Wpływ podwyższo nej aktywności układu RAA przekłada się także na zwiększenie sztywności tętnic [45-47]. Mahmud i Feely na podstawie przeglądu literatury dotyczącej wpływu le ków przeciwnadciśnieniowych na regresję sztywności tętnic wskazują na przewagę leków blokujących układ RAA nad innymi grupami [48,49]. Podwyższona aktywność układu RAA jestzwiązanazprogresją nie
wydolności nerek ispadkiem GFR [22,50].
Powszechnie znanyjest fakt hamowania progresji niewydolności nerek przez wy brane leki hipotensyjne, zwłaszcza ACEi i antagonistów receptora AT1 dla angio tensyny II [51-53].
Można przypuszczać, że odpowiedź na leczenie hipotensyjne różnymi grupa mi leków w zakresie uzyskiwania regresji bezobjawowych uszkodzeń narządowych może wykazywać zróżnicowanie w zależ ności od statusu reninowego chorych. Np.
chorzy wysokoreninowi powinni w więk szym stopniu korzystać z leków blokują cych układ RAA, jeżeli ¡dzie o regresję zależnych od tego układu AOD. Nasze badanie nie potwierdza jednaktakiej hipo tezy. Nie wykazaliśmy różnic w zakresie zachowania się sztywności tętnic i wskaź
nikaGFR zależnych od wyboru leku prze- ciwnadciśnieniowego warunkowanego sta
tusem reninowym.
Gruntowny przegląd piśmiennictwa wskazuje, że wynik ten jest unikalny, po nieważ jak dotąd nie analizowano zależ ności regresji bezobjawowych uszkodzeń narządowych od doboru lekuna podstawie statusureninowego.
Ograniczenia badania
Najbardziej istotnym ograniczeniem naszego badania jest względnie niska li
czebność badanych grup. Dlatego też uzy
skane wyniki wymagają potwierdzenia na większej grupiepacjentów. Ponadtow me todologii oznaczania reniny posługiwaliśmy się jejaktywnością w osoczu, a niebezpo średnim oznaczeniem stężeniajakobiałka, co może mieć znaczenie dla uzyskanych wyników [54]. Kolejnym ograniczeniem ba
dania jest brak danych dotyczących spo życiasoli kuchennej oraz wydalania sodu z moczem, co może potencjalnie wpływać na PRA i w następstwie oddziaływać na wartośćciśnienia tętniczego krwioraz wy stąpienie AOD w różnym stopniu, zależnie odsodowrażliwości. Jednakże obiektywna i powtarzalna ocena ilości spożywanej soli, nawetw uznanej za złoty standard 24-go- dzinnej zbiórce moczu, jestbardzo trudna do rzetelnego przeprowadzenia [55]. Dla
tego też nie zdecydowaliśmysię, aby po
sługiwać się tym parametrem w naszym badaniu. Ponadto w badaniach prospek tywnych wykazano, żezwiązekpomiędzy spożyciem soli a zdarzeniami sercowo-na- czyniowymi oraz śmiertelnością ma kształt litery U, zezwiększonym ryzykiem zarów no przy wysokim i niskim spożyciu [56].
Piśmiennictwo
1. Kearney PM, Whelton M,ReynoldsK,Muntner P, Whelton PK. et al: Global burden ofhypertension:
analysis ofworldwide data. Lancet 2005;365:217-223.
2. Zdrojewski T, Rutkowski M, Bandosz P, Ga- ciongZ, Jędrzejczyk T. et al: Prevalence and control of cardiovascularrisk factors in Poland.
Assumptionsand objectivesof the NATPOL2011 Survey. Kardiol Pol. 2013; 71:381-392.
3. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K,Redón J, Zanchetti A. et al: 2013 ESH/ESCGuidelines for the managementofarterial hypertension: the Task Forceforthe management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society ofCardiology (ESC).
EurHeartJ. 2013; 34: 2159-2219.
4. ManciaG,De Backer G, Dominiczak A, Cifkova R, Fagard R. et al: Guidelines for the management ofarterialhypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension ofthe Eu ropean Societyof Hypertension (ESH) and of the European Society ofCardiology(ESC). Eur Heart J. 2007; 28:1453-1462.
5. Widecka K, Grodzicki T, Narkiewicz K, Tykarski A,Dziwura J:Zasady postępowania w nadciśnie
niu tętniczym- 2011 rok. WytycznePolskiego To warzystwa Nadciśnienia Tętniczego.Nadciśn Tętn.
2011;15:55-82.
6. Krause T, LovibondК,Caulfield M, McCormack Т, Williams В: Management of hypertension: sum maryof NICE guidance. BMJ. 2011; 343: d4891. 7. Kawecka-JaszczK,Stolarz-SkrzypekK: Kana
dyjskie wytyczneleczenia nadciśnienia tętnicze
go- Canadian Hypertension Education Program (CHEP). Czy rzeczywiście lepsze od europej skich? Kardiol Pol. 2010; 68:461-466.
8. McAlisterFA, Feldman RD, Wyard К, BrantR, Campbell NR: The impact of the CanadianHyper tensionEducation Programme in itsfirst decade.
Eur Heart J. 2009; 30:1434-1439.
9. Robitaille C, Dai S, Waters C, Loukine L, Bancej C. et al: Diagnosed hypertension in Canada: in
cidence, prevalence and associated mortality.
CMAJ.2012;184:49-56.
10. Laragh JH: Laragh's lessoninreninsystem patho
physiology for treating hypertension and itsfatal cardiovascular consequences. Elsevier 2002.
11. Semplicini A,Strapazzon G, Papparella I, Sar tori M, RealdiA. et al: RGS2 expressionand al
dosterone : renin ratiomodulate responsetodrug therapy in hypertensive patients. J Hypertens.
2010;28:1104-1108.
12. Aiderman MH, Cohen HW, SealeyJE, Laragh JH: Pressor responsesto antihypertensivedrug types. Am J Hypertens. 2010; 23:1031-1037.
13. Laragh JH, Sealey JE: Relevance ofthe plasma renin hormonal controlsystemthat regulatesblood pressure and sodium balance for correctly treating hypertensionandfor evaluating ALLHAT. Am J Hy
pertens. 2003;16:407-415.
14. Radziemski A, Tykarski A: Metoda profesora Laragha-inne spojrzenie na terapię nadciśnienia tętniczego. Nadciśn Tętn. 2005; 9:141-147.
15. Pizoń T, Rajzer M, Kameczura T: Rolaukładu re- nina-angiotensyna-aldosteronw etiologii i patoge nezienadciśnienia tętniczegooraz jegopowikłań narządowych-co pozostało z koncepcjiLaragha i Aldermana? NadciśnTętn. 2011; 15:371-382.
16. StantonAV, Dicker P, O’Brien ET:Aliskiren mono therapy resultsinthegreatest and the least blood pressurelowering inpatients withhigh- andlow- baselinePRA levels, respectively. Am J Hypertens.
2009; 22:954-957.
17. Eide IK, Torjesen PA, Drolsum A, BabovicA, Lilledahl NP: Low-renin status in therapy-resistant hypertension: aclue to efficienttreatment. J Hyper tens. 2004; 22: 2217-2226.
