Nebiwolol — unikalny β -adrenolityk w praktyce klinicznej

(1)

Nebiwolol — unikalny bbbbb-adrenolityk w praktyce klinicznej

Nebivolol — unique bbbbb-adrenolytic in clinical practice

Paweł Bogdański, Monika Szulińska, Danuta Pupek-Musialik

Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Zaburzeń Metabolicznych i Nadciśnienia Tętniczego Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu

Adres do korespondencji:

dr n. med. Paweł Bogdański Klinika Chorób Wewnętrznych, Zaburzeń Metabolicznych

i Nadciśnienia Tętniczego Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu

ul. Szamarzewskiego 84, 60–569 Poznań tel.: (61) 854 93 78, faks: (61) 847 85 29 e-mail: pawelbogdanski@wp.pl

WSTĘP

Dzięki przedstawionej przez Raymonda Ahlquista w 1948 roku teorii receptorowej rozpoczęła się era badań, których efektem stało się między innymi opracowanie sku- tecznej terapii hamującej nadmierną aktyw-

ność układu współczulnego obserwowaną w nadciśnieniu tętniczym, chorobie niedo- krwiennej serca czy niewydolności serca.

Znaczenie odkryć dokonanych w drugiej po- łowie XX wieku podkreśla fakt, że twórca propranololu — James White Black — otrzy- STRESZCZENIE

Nebiwolol, dzięki unikalnym wśród b-adrenolityków właściwościom, takim jak: bardzo wy- soka kardioselektywność, wpływ wazodylatacyjny, korzystne oddziaływanie na śródbłonek naczyniowy czy neutralność metaboliczna, jest niewątpliwie b-adrenolitykiem przyszłości.

Zgodnie z aktualnymi wytycznymi towarzystw naukowych nebiwolol stanowi szczególnie korzystną opcję terapeutyczną dla młodych pacjentów z nadciśnieniem hiperkinetycznym, nadciśnieniem powikłanym chorobą niedokrwienną, u chorych z cukrzycą, z zaburzeniami potencji, migrenami oraz u pacjentów ze skurczową i/lub rozkurczową niewydolnością serca.

(Forum Zaburzeń Metabolicznych 2011, tom 2, nr 3, 169–176) słowa kluczowe: nadciśnienie tętnicze, nebiwolol

ABSTRACT

Nebivolol due to its unique properties e.g. cardioselectivity, vasodilatation action, protecti- ve endothelial effects, neutral metabolic influence is considered as b-adrenolytic with po- tential. According to current guidelines of scientific associations nebivolol is advantageous therapeutic option particularly for: young patients with hyperkinetic hypertension, patients with hypertension and ischemic heart disease, diabetic patients, patients with sexual pro- blems and patients with systolic and/or diastolic heart failure. (Forum Zaburzen Metabo- licznych 2011, vol. 2, no 3, 169–176)

key words: arterial hypertension, nebivolol

(2)

mał za swoje przełomowe osiągnięcia Na- grodę Nobla. Propanolol był pierwszym an- tagonistą receptorów b, który wprowadzono w 1964 roku do praktyki klinicznej.

Beta-adrenolityki stanowią niejednorodną grupę leków pod względem kilku właściwo- ści farmakologicznych, co determinuje ich podział. Zwykle dzieli się je na kardioselektywne i niekardioselektywne (w zależności od powinowactwa do receptora b₁); charak- teryzujące się wewnętrzną aktywnością sym- patykomimetyczną lub nie posiadające jej (w zależności od zdolności do aktywacji receptora). Powszechnie jest używany podział na generacje: I, II i III (tab. 1) [1].

NEBIWOLOL —

b b b b b

-ADRENOLITYK III GENERACJI

Nebiwolol jest b-adrenolitykiem, który od 3 lat wzbudza w Polsce największe zaintereso- wanie i charakteryzuje się największą dyna- miką wzrostu stosowania w nadciśnieniu tęt- niczym, zwłaszcza powikłanym chorobą nie- dokrwienną serca, a także w niewydolności serca. Wyjątkowość nebiwololu wynika z jego wysokiej kardioselektywności — powinowactwo do receptora b₂ jest 50-krotnie mniejsze niż do receptora b₁. Jest on również

agonistą receptora b₃, a także donorem tlenku azotu, co odpowiada za jego działanie wazodylatacyjne, antyoksydacyjne i przeciw- płytkowe.

Ten nowoczesny b-adrenolityk wpływa korzystnie na funkcję skurczową i rozkurczową mięśnia sercowego, redukuje opór naczyniowy, zwiększa objętość wyrzutową, a w efekcie pozwala na zachowanie rzutu serca, mimo wywieranego ujemnego efektu chronotropowego. Według Brodde i wsp.

preparat ten może także korzystnie wpływać na procesy apoptozy oraz proliferacji mięśni gładkich naczyń [2].

Budowa chemiczna i metabolizm nebiwololu

Nebiwolol jest racemiczną mieszaniną dwóch enancjomerów — d-nebiwololu i l-nebiwololu, z których d-nebiwolol jest formą aktywną (ma 100-krotnie większe powinowactwo do receptora b₁ niż l-nebiwolol) i odpowiada za b-adrenolityczne działanie leku, natomiast l-enancjomer odpowiada za dzialanie rozszerzajace naczynia [3]. Nale- ży jednak podkreslić, że hemodynamiczne skutki oddziaływania tego leku zależą od skojarzonego działania obydwu enancjome- Tabela 1

Podział leków bbbbb-adrenolitycznych (za [1])

Generacje Grupy Charakterystyka Przykłady

I generacja I A Niekardioselektywne, z wewnętrzną Oksprenolol aktywnością sympatykomimetyczną Pindolol I B Niekardioselektywne, bez wewnętrznej Propranolol

aktywności sympatykomimetycznej Nadolol II generacja II A Kardioselektywne, z wewnętrzną Acebutolol

aktywnością sympatykomimetyczną

II B Kardioselektywne, bez wewnętrznej Atenolol aktywności sympatykomimetycznej Metoprolol II C Bez wewnętrznej aktywności sympa- Betaksolol tykomimetycznej, o znacząco pod- Bisoprolol wyższonej kardioselektywności

III generacja III Dodatkowe właściwości plejotropowe Karwedilol oraz działanie wazodylatacyjne Nebiwolol Celiprolol

vv

Wyjątkowość nebiwololu wynika z jego wysokiej kardioselektywności

— powinowactwo do

receptora b

₂

jest

50-krotnie mniejsze

niż do receptora b

₁cc

(3)

rów. Oba enancjomery nebiwololu szybko wchłaniają się z przewodu pokarmowego.

Pokarm nie ma istotnego wpływu na przy- swajanie leku, dlatego nebiwolol może być przyjmowany z posiłkiem lub bez posiłku.

Lek jest metabolizowany przez acykliczną i aromatyczną hydroksylację, N-dealkilację oraz sprzęganie z kwasem glukuronowym w wątrobie. Zarówno nebiwolol, jak i jego metabolity wykazują podobny efekt kliniczny [4]. Okres półtrwania leku wynosi 10–44 godzin, natomiast aktywnych metabolitów

— 17–32 godzin. Z powodu różnej szybko- ści metabolizmu dawkę leku należy zawsze ustalać indywidualnie u każdego pacjenta.

Osoby charakteryzujące się wolnym meta- bolizmem najczęściej wymagają mniejszych dawek leku.

Efekty śródbłonkowe nebiwololu

Znaczenie funkcji śródbłonka, a zwłaszcza substancji produkowanych przez komórki endotelium dobrze udokumentowano w patogenezie chorób układu sercowo-naczyniowego. Komórki śródbłonka produkują i wydzielają dwie główne grupy substancji re- gulujących napięcie ściany naczyń krwiono- śnych. Do pierwszej grupy należą tak zwane wazokonstryktory, których reprezentantem jest endotelina, a do drugiej grupy należą tak zwane wazodylatatory, określane jako śród- błonkowe czynniki rozszerzające naczynia, do których należy tlenek azotu (NO, nitric oxide). Biologiczne działanie NO polega na relaksacji mięśniówki gładkiej naczyń krwionośnych oraz na hamowaniu adhezji i agregacji płytek. Rozkurcza on mięśniów- kę gładką przez pobudzenie cyklazy guany- lowej i zwiększenie stężenia cyklicznego gu- anozynomonofosforanu (cGMP, cyclic gu- anosine monophosphate). W przypadku zmniejszenia stężenia NO dochodzi do nad- produkcji reaktywnych form tlenu (ROS, reactive oxygen species) i rozwoju stresu oksy- dacyjnego. Obserwowano, że niedobór kwa- su foliowego, L-argininy lub hiperhomocy-

stynemia wiążą się ze zmniejszoną aktywno- ścią NO, co prowadzi do dysfunkcji śród- błonka, nadmiernej proliferacji mięśni gład- kich, migracji leukocytów, zwiększonej adhezji płytek. Sprzyja to rozwojowi miażdży- cy i zakrzepicy ze wszystkimi ich kliniczny- mi konsekwencjami.

Unikalna pozycja nebiwololu wynika głów- nie z mechanizmu jego działania, którego efektem jest zwiększona produkcja NO [5].

Ladage i wsp. wykazali, że nebiwolol stymu- luje wydzielanie NO przez śródbłonek przez wpływ na receptory b₃, aktywację syntazy tlenku azotu (NOS, nitric oxide syntase) oraz w mniejszym stopniu wskutek stymulacji re- ceptorów estrogenowych [6]. Jednocześnie obserwowano hamowanie syntezy i wydzie- lania silnej substancji wazokonstrykcyjnej

— endoteliny. Maffei i wsp. [7] poza samym potwierdzeniem faktu uwalniania NO przez nebiwolol przy stężeniu terapeutycznym leku we krwi stwierdzili, że również trzy główne metabolity nebiwololu wykazują za- leżne oraz niezależne od NO właściwości wazodylatacyjne. Co ciekawe, efekt naczy- niorozszerzający nie zależy wyłącznie od produkcji NO, gdyż po zastosowaniu analo- gu argininy w celu zahamowania NOS efekt rozszerzenia naczynia częściowo się utrzy- mywał. Działanie nebiwololu obserwowano zarówno w tętnicach doprowadzających, jak i oporowych, a także w obrębie warstwy ze- wnętrznej naczyń, która jest pozbawiona re- ceptorów b [7]. Brehm i wsp. [8] udowodnili także, że nebiwolol hamuje proliferację ludzkich wieńcowych komórek mięśni gład- kich, podczas gdy klasyczne b-adrenolityki nie wpływają na rozwój tych komórek. Tak- że Falciani i wsp. wykazali, że nebiwolol przez uwalnianie NO wywiera hamujący wpływ na apoptozę i proliferację mięśni gładkich [9]. W badaniach, w których potwierdzono wazodylatacyjne właściwości leku, wykazano istotną redukcję śmiertelno- ści, co jest niezwykle ważne z klinicznego punktu widzenia [10].

vv

Unikalna

pozycja nebiwololu

wynika głównie

z mechanizmu jego

działania, którego

efektem jest

zwiększona

produkcja NO

cc

(4)

Dyskusje dotyczące przewagi nebiwololu nad tak zwanymi klasycznymi bbbb-adrenolity-b kami dotyczą również: ryzyka ujawnienia cukrzycy, prewencji powikłań narządowych, niekorzystnych działań metabolicznych i czę- stości działań niepożądanych, takich jak depresja czy zaburzenia erekcji.

W badaniu, w którym porównywano nebiwolol z atenololem u chorych z nadciśnie- niem tętniczym, wykazano, że to nebiwolol zwiększa stężenie NO, co przekłada się na większy efekt dylatacyjny naczyń krwiono- śnych [11]. Nebiwolol w większym stopniu niż atenolol wpływa także na ciśnienie cen- tralne, przy podobnym efekcie hipotensyj- nym. W badaniu Brett i wsp. wskaźnik sys- temowego oporu naczyniowego nie zmienił się podczas leczenia bisoprololem, natomiast w trakcie terapii nebiwololem zmniej- szyl się o 7,5% [12]. Wiele pośrednich do- wodów przemawia również za potencjal- nym wpływem przeciwmiażdżycowym nebiwololu. Potwierdzenie można znaleźć w badaniu Makolkina i wsp., w którym porów- nywano nebiwolol z metoprololem u pa- cjentów z nadciśnieniem tętniczym, cu- krzycą typu 2 i chorobą niedokrwienną serca. W grupie osób otrzymujących nebiwolol nie zaobserwowano niekorzystnych zmian w zakresie gospodarki węglowoda- nowej i lipidowej, a ponadto stosowanie nebiwololu wiązało się z istotnym obniżeniem stężenia triglicerydów [13]. Pozytywny efekt metaboliczny leku wynika z poprawy insulinowrażliwości, zwiększenia stężenia NO i adiponektyny oraz zmniejszenia stresu oksydacyjnego [14].

Jednym z istotnym zastrzeżeń wysuwanych w stosunku do b-adrenolityków są zaburzenia funkcji seksualnych wywoływane lub nasilane przez te leki. Jedynym wyjątkiem w swojej klasie jest właśnie nebiwolol, który nie pogarsza, ale nawet może korzystnie modyfikować zaburzenia erekcji i dysfunk- cję seksualną [15]. Ważne jest również, że można go kojarzyć z sildenafilem. Jako jedy-

ny z b-adrenolityków został wymieniony w zaleceniach Europejskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego jako lek korzystnie działający w przypadku zaburzeń erekcji.

Nebiwolol z powodu swojej wysokiej kardio- selektywności nie wykazuje negatywnego wpływu na drzewo oskrzelowe, to znaczy nie powoduje obturacji drzewa oskrzelowego u osób z astmą oskrzelową, w porównaniu z innymi b-adrenolitykami [16].

Nebiwolol jest lekiem zarejestrowanym do leczenia nadciśnienia tętniczego i niewy- dolności serca. Ten b-adrenolityk obniża ci- śnienie tętnicze poprzez spadek oporu ob- wodowego i wzrost objętości wyrzutowej lewej komory, bez ujemnego efektu chronotropowego. Ponadto przez poprawę funkcji śródbłonka, redukcję stresu oksydacyjnego i zapobieganie adhezji płytek krwi przyczynia się do redukcji ryzyka sercowo- -naczyniowego.

Nebiwolol w terapii niewydolności serca Nebiwolol należy do tych b-adrenolityków, w przypadku których istnieją niepodważalne dowody medycyny opartej na faktach (EBM, evidence based medicine), które wskazują na ich korzyści w leczeniu niewydolności serca.

W licznych badaniach klinicznych wykazano, że b-adrenolityki (metoprolol, bisoprolol, karwedilol) zmniejszają ryzyko zgonu u chorych z przewlekłą niewydolnością serca.

W badaniach tych brali udział głównie chorzy w średnim wieku ze znacznie zmniejszoną frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF, left ventricular ejection fraction) — średnio oko- ło 25%. Wcześniej nie badano wpływu b-ad- renolityków na ryzyko zgonu u chorych z przewlekłą niewydolnością serca w pode- szłym wieku.

Badanie Study of the effects of Nebivolol Inte- rvention on Outcomes and Rehospitalisation in Seniors with heart failure (SENIORS) było pierwszym tak szerokim badaniem klinicznym, w którym oceniano wpływ b-blokady na rokowanie chorych z niewydolnością serca vv

W grupie osób

otrzymujących

nebiwolol nie

zaobserwowano

niekorzystnych zmian

w zakresie gospodarki

węglowodanowej

i lipidowej, a ponadto

stosowanie nebiwololu

wiązało się z istotnym

obniżeniem stężenia

triglicerydów

cc

(5)

w wieku powyżej 70 lat. W populacji 2128 pa- cjentów z klinicznym rozpoznaniem niewy- dolności serca (hospitalizacja z powodu nie- wydolności serca w ciągu roku przed włącze- niem do badania lub udokumentowana LVEF £ 35%); u wszystkich chorych po włą- czeniu do badania oceniano ponownie LVEF metodą echokardiograficzną w średnim okresie obserwacji 21 miesięcy podawano nebiwolol u 1067 osób (dawki od 1,25 mg zwiększane do dawki optymalnej 10 mg/24 h) lub placebo u 1061 pacjentów. U chorych leczonych nebiwololem stwierdzono zmniejszenie śmiertelności sercowo-naczyniowej i częstość hospitalizacji z przyczyn sercowo- naczyniowych o 16%. Śmiertelność całkowi- ta — zredukowana w grupie nebiwololu o 12%, nie osiągnęła jednak istotności staty- stycznej w ciągu 21 miesięcy, co część autorów tłumaczy zbyt krótkim okresem obserwacji.

W wyodrębnionej w toku analizy post hoc podgrupie badania SENIORS — pacjentów poniżej mediany wieku (< 75 lat), z LVEF £

£ 35% (grupa odpowiadająca typowym chorym z dotychczas prowadzonych badań nad bisoprololem, karwedilolem czy metoprololem), stwierdzano bardzo znaczącą redukcję śmier- telności całkowitej, sięgającą 38%. Autorzy subanalizy postulują, że nebiwolol jest co najmniej tak samo skuteczny w zmniejszaniu ryzyka zgonu u chorych z niewydolnością serca jak dotychczas przebadane b-adrenolityki.

Wyniki badania SENIORS potwierdziły rów- nież bardzo dobrą tolerancję leku (80% osób w grupie leczonej nebiwololem osiągnęło dawki ≥ 5 mg/24 h, 68% — dawkę docelową 10 mg/24 h; przerwanie terapii nebiwololem z powodu nietolerancji nawet jego najmniej- szych dawek stwierdzano zaledwie u 2,2%

osób v. 0,8% w grupie otrzymującej placebo) [17]. Zgodnie z obowiązującymi obecnie za- leceniami nebiwolol powinno się stosować w leczeniu chorych z niewydolnością serca powyżej 70. roku życia — jest jedynym lekiem, w przypadku którego wykonano badania dla tej grupy wiekowej.

Kolejnym badaniem, w którym potwierdzono skuteczność kliniczną nebiwololu u chorych z niewydolnością serca, było badanie Efficacy of Nebivolol in the treatment of El- dery patients with Chronic heart failure as Add-on therapy to ACEI or ARB, diuretics, and/or digitalis (ENECA). Do badania włą- czono chorych powyżej 65. roku życia leczonych w warunkach szpitalnych lub ambula- toryjnych, z niewydolnością serca w II–IV klasie według NYHA, o stabilnym przebie- gu hemodynamicznym z LVEF £ 35%

i ustabilizowanym leczeniem farmakologicz- nym zawierającym inhibitory konwertazy angiotensyny (ACEI, angiotensin-conver- ting enzyme inhibitors) i/lub leki blokujące receptor angiotensyny (ARB, angiotensin receptor blockers), diuretyki i/lub naparstni- cę przyjmowane przez co najmniej 2 tygodnie przed włączeniem do badania. Chorzy przydzieleni do leczenia nebiwololem roz- poczynali leczenie od dawki 1,25 mg. Daw- kę podwajano co 2 tygodnie do dawki tole- rowanej lub 10 mg/dobę. Pierwszorzędo- wym punktem końcowym była ocena sku- teczności nebiwololu w zakresie wzrostu LVEF. Drugorzędowymi punktami końco- wymi były: zmiana w klasie według NYHA, ocena jakości życia, częstość leczenia szpi- talnego, zgony i parametry bezpieczeństwa stosowanego leku. Po 8 miesiącach terapii nebiwololem stwierdzono znaczący wzrost LVEF w stosunku do grupy kontrolnej (6,51 ± 9,15% v. 3,97 ± 9,20% w grupie kontrolnej). Analizując drugorzędowe punkty końcowe, nie obserwowano różnic w stanie klinicznym w ocenie NYHA, w poprawie jakości życia i parametrów bez- pieczeństwa stosowanego leczenia między grupami. Wyniki przedstawione w tym badaniu wskazują, że nebiwolol w grupie pa- cjentów w starszym wieku z objawami nie- wydolności serca i obniżoną LVEF znaczą- co poprawia funkcję skurczową lewej komory przy bardzo dobrym profilu bezpie- czeństwa i toleracji [18].

vv

U chorych

leczonych nebiwololem stwierdzono

zmniejszenie

śmiertelności sercowo-

-naczyniowej i częstość

hospitalizacji z przyczyn

sercowo-naczyniowych

o 16%

cc

(6)

Nebiwolol w terapii nadciśnienia tętniczego Skuteczność hipotensyjna nebiwololu jest porównywalna z innymi b-adrenolitykami, a preferecja stosowania wynika z posiadania dodatkowych unikalnych właściwości.

W badaniu Nebivolol, Bisoprolol Multicenter Study (NEBIS) porównywano skuteczność nebiwololu i bisoprololu (5 mg v. 5 mg) w leczeniu nadciśnienia tętniczego. Pierwot- nym punktem końcowym badania była ilość pacjentów (wyrażona w procentach), u któ- rych stwierdzono normalizację rozkurczowego ciśnienia tętniczego (£ 90 mm Hg) lub redukcję rozkurczowego ciśnienia o przynaj- mniej 10 mm Hg. Obydwa leki charaktery- zowały się podobną skutecznością w redukcji zarówno rozkurczowego (nebiwolol 15,7±

± 6,4 mmHg v. bisoprolol 16,0 ± 6,8 mm Hg), jak i skurczowego ciśnienia tętniczego.

Pierwotny punkt końcowy osiągnęło 92%

chorych w grupie leczonej nebiwololem i 89,6% w grupie otrzymującej bisoprolol, nie stwierdzono istotnej różnicy między po- równywanymi lekami. Całkowita liczba zgło- szonych efektów ubocznych była mniejsza w grupie leczonej nebiwololem niż w grupie otrzymującej bisoprolol [19].

Nadciśnienie tętnicze bardzo rzadko wystę- puje jako izolowana choroba. Najczęściej towarzyszą mu inne schorzenia i zaburzenia w istotny sposób zwiększające całkowite ryzyko sercowo-naczyniowe. Niezwykle istotna w wyborze terapii hipotensyjnej jest skutecz- ność wyrażona obniżaniem ciśnienia tętnicze- go, a także korzystny profil metaboliczny leku, zwłaszcza u chorych z towarzyszącym ze- społem metabolicznym, w którym współwy- stępują zaburzenia gospodarki lipidowej, wę- glowodanowej oraz otyłość trzewna.

W badaniach klinicznych potwierdzono neutralność metaboliczną nebiwololu, dlatego można go bezpiecznie stosować w leczeniu nadciśnienia współistniejącego z zaburzeniami gospodarki lipidowej i węglo- wodanowej. U chorych z nadciśnieniem tętniczym i współistniejącą cukrzycą typu 2,

nebiwolol stosowany w dawce 5 mg na dobę przez 6 miesięcy nie nasilał zjawiska insu- linooporności oraz nie wywierał niekorzystnego wpływu na profil lipidowy. Z obserwacji innych autorów wynika, że oma- wiany b-adrenolityk podawany przewlekle chorym z nadciśnieniem tętniczym, ze współistniejącą cukrzycą typu 2 lub bez niej nie wpływał na stężenie cholesterolu całko- witego, frakcji LDL, VLDL oraz HDL. Nie stwierdzono również niekorzystnego wpły- wu na stężenie triglicerydów w osoczu.

W badaniu przeprowadzonym u chorych z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2 wykazano, że w trakcie 24-tygodni leczenia nebiwololem i inhibitorem konwertazy angiotensyny — enalaprilem — nie obserwowano zmian parametrów insulinow- rażliwości, a także sztywności naczyń oce- nianych jednocześnie podczas klamry eu- glikemicznej [20, 21].

Interesujących wyników dostarczyło badanie Celik i wsp., którym objęto chorych na nadciśnienie tętnicze 1. stopnia. Chorych losowo przydzielono do grup otrzymują- cych przez 6 miesiecy nebiwolol (w dawce 5 mg) lub metoprolol (w dawce 100 mg).

W momencie zakończenia obserwacji nie wykazano różnic w obniżeniu skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego mię- dzy porównywanymi grupami. Leczenie nebiwololem w porównaniu z leczeniem metoprololem wiązało się z istotnym zmniejsze- niem stężenia malonylodialdehydu (wy- kładnika nasilenia stresu oksydacyjnego), a także stężenia insuliny w osoczu i wskaź- nika insulinooporności. Leczenie nebiwololem w przeciwieństwie do leczenia metoprololem wiązało się ze zwiększeniem stę- żenia adiponektyny [22].

Nebiwolol stanowi szczególnie atrakcyjną opcję terapeutyczną dla pacjentów z nad- ciśnieniem tętniczym i współistniejącą cho- robą niedokrwienną serca ze względu na jego potencjalny wpływ na progresję miażdżycy. Efekt ten wynika między inny- vv

Nebiwolol stanowi

szczególnie atrakcyjną

opcję terapeutyczną

dla pacjentów

z nadciśnieniem

tętniczym

i współistniejącą

chorobą niedokrwienną

serca ze względu

na jego potencjalny

wpływ na progresję

miażdżycy

cc

(7)

mi z zależnego od NO hamowania oksyda- cji cholesterolu frakcji LDL, skurczu i proliferacji mięśni gładkich, zapobiegania adhezji monocytów i agregacji płytek krwi.

W badaniu, którym objęto pacjentów z pierwotnym nadciśnieniem tętniczym lub pierwotnym nadciśnieniem tętniczym i chorobą niedokrwienną serca, wykonywano ozna- czenia stężenia NO w surowicy i wykonywano elektrograficzny test wysiłkowy. Następ- nie przez 4 tygodnie podawano nebiwolol i powtarzano powyższe procedury. U wszystkich badanych pacjentów zaobserwowano istotny wzrost stężenia NO w surowicy po leczeniu nebiwololem. Po zakończeniu terapii nebiwololem odnotowano także wy- dłużenie czasu trwania próby wysiłkowej, wzrost metabolicznego równoważnika i spadek wartości produktu podwójnego.

Wykazano, że podawanie nebiwololu poprawia parametry testu wysiłkowego u osób z nadciśnieniem tętniczym pierwotnym, chociaż nie zaobserwowano u chorych poprawy parametrów testu wysiłkowego, u których nie wystąpil istotny wzrost stężenia NO [10]. Obserwacje te skłaniają do prze- prowadzenia dalszych badań, które określi- łyby grupę pacjentów odnoszących korzyści z leczenia nebiwololem.

Wyniki badań oceniających wielkość dawki nebiwololu potwierdzily, że 5–10 mg to najbardziej odpowiednie dawki do leczenia nadciśnienia tętniczego. Wskaź- nik T/P (trough to peak) dla nebiwololu przy długotrwałym stosowaniu wynosi 91% [23]. W leczeniu niewydolności serca zaleca się dawkę początkową 1,25 mg raz dziennie, którą należy stopniowo zwiększać. Jeśli nie pojawią się objawy pogorszenia niewydolności serca lub nadmiernej bradykardii (HR < 50/min), na- leży podwajać dawkę b-adrenolityku do czasu osiągnięcia dowiedzionej naukowo dawki docelowej (10 mg nebiwololu raz dziennie) lub maksymalnej dawki tolero- wanej przez chorego [24].

PIŚMIENNICTWO

1. Filipiak K., Grabowski M., Opolski G. Farmakolo- gia kliniczna beta-adrenolityków. W: Janusze- wicz A., Grodzicki T., Opolski G. (red.). Leki beta- adrenolityczne w chorobach układu sercowo-naczyniowego. Via Medica, Gdańsk 2004: 1–42.

2. Brodde O., Philips T. Role of the L-arginine/nitric oxide system in the action of nebiwolol. Dtsch.

Med. Wochenschr. 2006; 131: 2545–2550.

3. Grodzicki T., Januszewicz A., Opolski G. (red.).

Leki beta-adrenolityczne w chorobach układu sercowo-naczyniowego. Via Medica, Gdańsk 2004.

4. De Groot A., Mathy M., van Zwieten P. i wsp. In- volvment of the beta3 adrenoreceptor in nebivolol-induces vasorelaxation in the rat aorta. J. Car- diovasc. Pharmacol. 2003; 42: 232–236.

5. Dessy C., Salisz J., Ghisdal P. i wsp. Endothelial beta 3-adrenoreceptors mediate nitric oxide — de- pendent vasorelaxation of coronary microvessels in response to the third — generation beta-blocker ne- biolol. Circulation 2005; 112: 1198–1205.

6. Ladage D., Brixius K., Arnhold S. i wsp. Mecha- nism underlying nebivolol-induced endothelial nitric oxide synthase activation in human umbili- cal vein endothelial cells. Clin. Exper. Pharm.

Physiol. 2006; 33: 720–724.

7. Maffei A., Vecchione C., Aretini A. i wsp. Characte- rization of nitric oxide release by nebivolol and its metabolites. Am. J. Hypertens. 2006; 19: 579–586.

8. Brehm B., Wolf S., Bertsch D. i wsp. Effects of nebivolol on proliferation and apoptosis of human coronary artery smooth muscle and endothelial cells. Cardiovasc. Res. 2001; 49: 430.

9. Falciani M., Rinaldi B., D’Agostino B. i wsp. Ef- fects of nebivolol on human platelet aggregation.

J. Cardiovasc. Pharmacol. 2001; 38: 922–929.

10. Kobusiak-Prokopowicz M., Jołda-Mydlowska B.

i wsp. Wpływ nebiwololu na stężenia tlenku azotu w surowicy krwi i osoczowego czynnika von Willebranda oraz parametry próby wysiłkowej u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i chorobą niedokrwienną serca. Fol. Cardiol. Exc. 2008; 3:

335–341.

11. Tzemos N., Lim P., MacDonald T. Nebivolol rever- ses endothelial dysfunction in essential hypertension. A randomized, double-blind, crossover study. Circulation 2001; 104: 511–514.

12. Brett S., Forte P., Chowienczyk P., Benjamin N., Ritter J. A comparison of the effects of nebivolol and bisoprolol on systemic vascular resistance in patients with essential hypertension: beta-bloc- kade and haemodynamics in hypertension. Clin.

Drug Invest. 2002; 22: 355–559.

13. Makolkin V., Akhnedova O., Buval’tsev V. i wsp.

Clinical and metabolic effects of cardioselective beta-adrenoblockers nebivolol and metoprolol in patients with hypertension and ischemic heart disease associated with type 2 diabetes. J. Hu- man. Hypertens. 1997; 11: 753–757.

14. Celik T., Iysoy A., Kursakliglu H. i wsp. Compara- tive effects of nebivolol and metoprolol on oxida-

(8)

tive stress, insulin resistance, plasma adiponectin and soluble P-selectin levels in hypertensive patients. J. Hypertens. 2006; 24: 591–596.

15. Dumas M., Tsakiris A., Douma S. i wsp. Benefi- cial effects of switching from beta-blockers to nebivolol on the erectole function of hypertensive patients. Asian J. Androl. 2006; 8: 177–182.

16. Dal Negro R., Tognella S., Micheletto C. Pharma- cokinetics of the effect of nebivolol 5 mg on air- way patency in patients with mild to moderate bronchial asthma and arterial hypertension. Clin.

Drug. Invest. 2002; 22: 197–204.

17. Flather M., Shibata M., Coats A. i wsp. Randomi- zed trial to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with heart failure (SENIORS) Eur. Heart. J. 2005; 26: 215–225.

18. Edes I., Gasior Z., Wita K. Effects of nebivolol on left ventricular function in elderly patients with chronic heart failure: results of the ENECA study.

Eur. J. Heart. Fail. 2005; 7: 631–639.

19. Czuriga I., Riecansky I., Bodnar J. i wsp. For The NEBIS Investigators; NEBIS Investigators Gro- up. Comparison of the new cardioselective beta- blocker nebivolol with bisoprolol in hypertension: the Nebivolol, Bisoprolol Multicenter Stu-

dy (NEBIS). Cardiovasc. Drugs Ther. 2003; 17:

257–263.

20. Poirier L., Cleroux J., Nadeau A. Effects of nebivolol and atenolol on insulin sensitivity and haemodynamics in hypertensive patients. J. Hyper- tens. 2001; 19: 1429–1435.

21. Predel H., Mainka W., Schillings W. i wsp. Inte- grated effects of the vasodilating beta-blocker nebivolol on exercise performance, energy me- tabolism, cardiovascular and neurohormonal parameters in physically active patients with arterial hypertension. J. Hum. Hypertens. 2001;

15: 715–721.

22. Celik T., Iyisoy A., Kursaklioglu H. i wsp. Com- parative effects of nebivolol and metoprolol on oxidative stress, insulin resistance, plasma adiponectin and soluble P-selectin levels in hypertensive patients. J. Hypertens. 2006; 24:

591–596.

23. Stoschitzky K., Stoschitzky G., Brussee H. i wsp.

Comparing betablocking effects of bisoprolol, carvedilol and nebivolol. Cardiology 2006; 106:

199–206.

24. Lewandowski A., Kuch M. Leki beta-adrenolityczne — miejsce we współczesnej kardiologii. Kar- diologia w Praktyce 2007; 1: 91–99.

Nebiwolol &#8212; unikalny &#946; -adrenolityk w praktyce klinicznej