Biomarkery w stwardnieniu rozsianym

109

Biomarkery w stwardnieniu rozsianym

biomarkers in multiple sclerosis

Zespół­Badawczo­­Leczniczy­Chorób­Neuroimmunologicznych­Instytutu­Medycyny­Doświadczalnej­i­Klinicznej­ im.­Mirosława­Mossakowskiego­PAN Correspondence­to:­Zespół­Badawczo­­Leczniczy­Chorób­Neuroimmunologicznych­Instytutu­Medycyny­Doświadczalnej­ i­Klinicznej­im.­Mirosława­Mossakowskiego­PAN,­ul.­Przybyszewskiego­49,­60­­355­Poznań,­tel.:­061­869­15­65,­tel.­kom.:­0­602­245­703,­ e­­mail:­mwender@amp.edu.pl Pracafinansowanaześrodkówwłasnych

Streszczenie

Przeprowadzono­krytyczną­analizę­stanu­badań­w­zakresie­poszukiwania­optymalnych­markerów­w­stwardnieniu­roz­ sianym.­W­wielu­przypadkach­wystarczy­analiza­kliniczna­i­obraz­tomografii­rezonansu­magnetycznego.­W­razie­wątpli­ wości­wiele­wnosi­badanie­płynu­mózgowo­­rdzeniowego,­podwyższony­wskaźnik­IgG­wskazujący­na­syntezę­tego­biał­ ka­wewnątrz­przestrzeni­płynowych­oraz­obecność­prążków­oligoklonalnych­IgG.­Nadal­jednak­trwają­poszukiwania­ bardziej­swoistych­biomarkerów.­Mimo­swego­znaczenia­dla­poznania­patogenezy­choroby­jak­dotychczas­nie­wszyst­ kie­próby­są­uwzględnione­w­przyjętych­kryteriach­diagnostycznych.­W­płynie­mózgowo­­rdzeniowym­odnotowuje­się­ podwyższony­poziom­białka­zasadowego­jako­wyraz­procesu­demielinizacyjnego­oraz­podwyższony­poziom­przeciw­ ciał­rozpoznających­białka­mieliny.­Wzrost­miana­przeciwciał­w­surowicy­ma­niewielką­wartość­diagnostyczną­wobec­ dużych­różnic­w­częstości­ich­występowania,­podobnie­jak­wzrost­poziomu­niektórych­cytokin,­chemokin­i­molekuł­ adhezyjnych.­To­samo­dotyczy­odsetkowych­wartości­antygenów­powierzchniowych­komórek­jednojądrzastych­krwi.­ Biomarkery­próbuje­się­wykorzystywać­do­rokowania­co­do­postępu­choroby.­Bardzo­ważnym­kierunkiem­badawczym­ jest­próba­odpowiedzi­na­pytanie,­czy­można­określić­markery­genetyczne­decydujące­o­pozytywnym­wyniku­lub­bra­ ku­odpowiedzi­terapeutycznej­przy­stosowaniu­leków­immunosupresyjnych­i­immunomodulacyjnych.­Pozytywne­wy­ niki­w­tym­zakresie­stanowić­będą­istotny­postęp­w­terapii­stwardnienia­rozsianego. Słowa­kluczowe:­stwardnienie­rozsiane,­biomarkery,­cytokiny,­chemokiny,­farmakogenetyka,­przeciwciała­antymielinowe

Summary

The­critical­analysis­of­current­status­in­the­search­of­optimal­biomarkers­in­multiple­sclerosis­was­performed.­In­many­ cases­the­clinical­as­well­as­MRI­patterns­are­sufficient­for­the­diagnosis.­In­dubious­cases­the­impact­of­CSF­studies­ is­necessary­demonstrating­an­increase­of­IgG­index­indicating­an­intrathecal­production­of­this­proteins­as­well­as­ the­presence­of­oligoclonal­IgG­bands.­The­intensive­search­for­more­specific­biomarkers­continues.­However,­till­now­ the­results­are­far­from­satisfactory­ones­and­are­not­included­into­the­accepted­diagnostic­tests.­Nevertheless,­ the­studies­are­of­a­great­value­for­understanding­of­the­disease­pathomechanism.­The­increase­of­MBP­level­ in­the­CSF­represents­a­marker­of­demyelination.­An­increase­in­titres­of­antibodies­recognizing­myelin­proteins­man­ ifests­no­diagnostic­value­due­to­significant­level­differences,­similarly­as­the­increase­in­expression­of­some­cytokines,­ chemokines­ and­ adhesion­ molecules.­ The­ same­ concerns­ the­ relative­ percentage­ of­ superficial­ antigens­ of­ blood­ mononuclears.­Biomarkers­tested­as­predictors­of­disease­progress­have­a­greater­future.­A­very­important­scientific­ problem­involves­the­question­if­it­is­possible­to­find­genetic­markers,­which­could­predict­a­positive­or­negative­ther­ apeutic­response­to­immunomodulatory­or­immunosuppressive­drugs.­Such­markers­would­signify­a­great­advantage­ in­the­therapy­of­multiple­sclerosis. Key­words:­multiple­sclerosis,­biomarkers,­cytokines,­chemokines,­pharmacogenetics,­antimyelin­antibodies Received:­02.07.2009 Accepted:­09.07.2009 Published:­15.09.2009

110

powyższych­badań­nie­są­one­w­pełni­swoiste,­ponieważ­po­ dobne­zmiany­mogą­występować­również­w­innych­chorobach­ zapalnych­układu­nerwowego.­Leczenie­sterydami­wpływa­na­ obniżenie­produkcji­IgG,­wyrażające­się­obniżeniem­wskaźni­ ka­IgG.­Nie­prowadzi­jednak­do­zanikania­prążków­oligoklo­ nalnych­IgG(6)_. Nasuwa­się­zasadnicze­pytanie:­jaki­antygen­lub­antygeny­są­ odpowiedzialne­za­te­zjawiska­immunologiczne?­Wśród­czyn­ ników­ zewnętrznych­ podkreśla­ się­ domniemaną­ rolę­ szeregu­ retrowirusów,­a­jako­domniemane­autoantygeny­determinują­ ce­reakcje­wymienia­się­białko­zasadowe­mieliny­(MBP),­białko­ proteolipidu­mieliny­(PLP)­oraz­glikoproteinę­mielina­­oligo­ dendroglej­(MOG).­Być­może­również­podobne­znaczenie­ma­ małe­białko­szoku­cieplnego­(αβ­­krystalina)­czy­egzotoksycz­ ne­paciorkowce,­działające­jako­superantygen.­Badania­prze­ prowadzone­na­poziomie­genomu­wskazują,­że­geny­kodują­ ce­ immunoglobuliny­ odznaczają­ się­ wielką­ restryktywnością­ w­czynnych­segmentach­genu­oraz­wysoką­częstością­mutacji­ w­sekwencjach­kodujących­region­wyznaczający­komplemen­ tarność(7)_{.­Wyniki­tych­badań­prowadzą­do­wniosku,­że­synte­} za­immunoglobulin­i­pobudzenie­komórek­B­w­stwardnieniu­ rozsianym­nie­są­tylko­następstwem­nieswoistej­reakcji,­ale­wy­ nikiem­odpowiedzi­na­antygen­powiązany­z­mechanizmem­im­ munologicznym­choroby.

W­ płynie­ mózgowo­­rdzeniowym­ w­ stwardnieniu­ rozsianym­ występuje­wzrost­poziomu­białka­zasadowego­mieliny,­podob­ nie­jak­lekkiego­białka­neurofilamentów­i­kwaśnego­białka­włó­ kien­ glejowych(8)_{.­ Przy­ zastosowaniu­ współczesnych­ metod­} elektroforezy,­częściowo­w­połączeniu­ze­spektroskopią­maso­ wą,­wykazano­jakościowe­zmiany­białek­płynu­mózgowo­­rdze­ niowego­w­stwardnieniu­rozsianym,­sugerujące­dotknięcie­włó­ kien­mielinowych,­zarówno­w­postaci­rozwiniętej­choroby,­jak­ i­w­klinicznie­izolowanym­zespole­(CIS).­Jak­podkreślają­ Rithidech­i­wsp.,­zmiany­te­spotyka­się­również­w­dziecięcym­ stwardnieniu­ rozsianym(9)_{.­ Mogą­ one­ stanowić­ ze­ względu­} na­swą­czułość­ważny­moment­diagnostyczny,­bardziej­swoisty­ niż­wzrost­IgG­i­obecność­prążków­oligoklonalnych.

PRzECiWCiAłA­jAKO­MARKERy­ BiOlOgiCzNE

W­płynie­mózgowo­­rdzeniowym­i­w­surowicy­pacjentów­cho­ rych­ na­ stwardnienie­ rozsiane­ wykrywa­ się­ cały­ szereg­ prze­ ciwciał.­Najczęściej­są­to­przeciwciała­rozpoznające­białko­za­ sadowe­ mieliny­ (MBP),­ białko­ proteolipidu­ mieliny­ (PLP),­ glikoproteinę­ związaną­ z­ mieliną­ (MAC),­ glikoproteinę­ mie­ lina­­oligodendroglej­ (MOG),­ białko­ swoiste­ oligodendrocy­ tów­ (OSP),­ 2’,3’­­cykliczną­ 3’­­fosfodiasterazę­ nukleotydów­ (CNP)­ i­ transaldolazę­ (TAL).­ Wykryto­ również­ szereg­ prze­ ciwciał­antywirusowych,­w­tym­tak­rozpowszechnionych,­jak­ grypy­i­paragrypy.­Według­Jaśkiewicz­epitopy­dla­przeciwciał­ o­swoistości­anty­­MBP,­anty­­MOG­oraz­anty­­OSP­pokrywa­ ją­się­częściowo­z­encefalitogennymi­epitopami­rozpoznawa­ nymi­przez­limfocyty­T,­a­stwierdzonymi­u­chorych­na­stward­ nienie­rozsiane(10)_{.­Wartość­diagnostyczna­tych­badań­nie­jest­} duża,­zwłaszcza­badań­przeciwciał­w­surowicy,­wobec­bardzo­ WStęP

S

zeroko­ zakrojone­ badania­ prowadzone­ w­ wielu­ ośrod­ kach­ naukowych­ całego­ świata­ zmierzają­ do­ znalezie­ nia­optymalnych­markerów­w­stwardnieniu­rozsianym.­ Z­ klinicznego­ punktu­ widzenia­ rozpoznanie­ choroby­ oparte­ jest­na­stwierdzeniu­zmian­w­istocie­białej­mózgowia­i­rdzenia­ kręgowego,­rozrzuconych­w­czasie­i­przestrzeni.­Trudności­dia­ gnostyczne­może­powodować­różnorodność­objawów­i­posta­ ci­stwardnienia­rozsianego,­co­podnosi­rolę­testów­paraklinicz­ nych:­neuroobrazowania­przy­pomocy­tomografii­rezonansu­ magnetycznego­ oraz­ biomarkerów,­ głównie­ immunologicz­ nych­płynu­mózgowo­­rdzeniowego,­krwi­oraz­–­w­bardzo­ogra­ niczonym­ zakresie­ –­ w­ moczu.­ Tomografia­ rezonansu­ mag­ netycznego­ jest­ niezwykle­ przydatna­ w­ wykrywaniu­ i­ ocenie­ zmian­w­istocie­białej.­Przy­zastosowaniu­wzmocnienia­kon­ trastem­(gadoliną)­ocenia­się­aktywność­procesu­chorobowe­ go,­najlepiej­w­korelacji­ze­zmianami­w­poziomie­biomarkerów.­ Wartość­obrazu­jest­jednak­ograniczona­u­osób­starszych­(już­ od­45.­roku­życia).­Dlatego­też­u­wielu­chorych­z­podejrzeniem­ stwardnienia­rozsianego,­a­także­w­przypadkach­o­przewlekłym­ przebiegu­choroby­lub­w­sytuacji,­gdy­obraz­rezonansu­ma­ gnetycznego­nasuwa­wątpliwości­w­różnicowaniu­z­ogniskami­ naczyniopochodnymi,­badania­biomarkerów­mają­dużą­war­ tość­praktyczną­w­diagnostyce­choroby.­Badanie­biomarkerów­ próbuje­się­również­wykorzystać­podczas­przewidywania­prze­ biegu­choroby,­zwłaszcza­do­oceny,­czy­należy­spodziewać­się­ przejścia­postaci­z­okresami­rzutów­i­remisji­w­fazę­przewlekle­ postępującą.­Próbuje­się­to­ocenić­przez­analizę­stopnia­uszko­ dzenia­poszczególnych­składników­tkanki­nerwowej:­mieliny­ i­aksonu(1)_{.­Nowym­kierunkiem­zastosowania­biomarkerów­} wydaje­ się­ niezwykle­ perspektywiczna­ próba­ wyboru­ dla­ pa­ cjentów­terapii­immunomodulacyjnej,­w­zależności­od­wyni­ ków­badania.­Jest­to­kierunek­przyszłościowy­w­stosunku­do­ zawodnych­ i­ mało­ sprecyzowanych­ kryteriów­ klinicznych(2,3)_.­ Kontrowersyjna­ wydaje­ się­ z­ kolei­ próba­ wykorzystania­ bio­ markerów­do­oceny­podatności­na­zachorowanie­na­stward­ nienie­rozsiane,­a­więc­ocena­ryzyka­jeszcze­przed­wystąpie­ niem­pierwszych­objawów­klinicznych­choroby.­Oczywiście,­ sytuacja­jest­całkowicie­odmienna­w­zespole­izolowanych­obja­ wów­neurologicznych­(CIS). BiAłKA­PłyNU­MózgOWO-­RDzENiOWEgO Do­złotych­standardów­rozpoznawczych­stwardnienia­rozsia­ nego­należy­od­lat­wysoki­wskaźnik­IgG,­wskazujący­na­syn­ tezę­ tego­ białka­ wewnątrz­ przestrzeni­ płynowych­ oraz­ obec­ ność­ prążków­ oligoklonalnych­ IgG.­ Zmiany­ te­ stwierdza­ się­ w­około­90%­dorosłych­przypadków­stwardnienia­rozsianego.­ W­ dziecięcym­ i­ młodzieżowym­ stwardnieniu­ rozsianym­ po­ wyższe­odchylenia­płynowe­występują­jedynie­u­połowy­cho­ rych(4)_{.­ Bezwzględny­ wzrost­ poziomu­ IgG­ ma­ mniejsze­ zna­} czenie­ diagnostyczne.­ Występuje­ jedynie­ u­ połowy­ chorych­ we­wczesnym­okresie­choroby.­Bardziej­czułym­wskaźnikiem­ niż­ocena­ogólnego­poziomu­IgG­jest­badanie­podklas­IgG,­ mianowicie­wskaźnika­IgG1­i­IgG3(5)_{.­Pomimo­dużej­czułości­}

111

wymienionych­cytokin.­Zestawienie­sumaryczne­wyników­ba­ dań­na­temat­cytokin­we­krwi­i­w­płynie­mózgowo­­rdzeniowym­ w­stwardnieniu­rozsianym­znajduje­się­w­tabeli­1.

W­przebiegu­leczenia­immunomodulacyjnego­występują­istot­ ne­ zmiany­ w­ ekspresji­ cytokin.­ Można­ tu­ wymienić­ przykła­ dowo­jedynie­kilka­spośród­licznych­badań­na­ten­temat.­Jak­ stwierdzono,­interferon­β­­1a­już­po­6­miesiącach­leczenia­wy­ wołuje­ istotny­ spadek­ ekspresji­ TGF­­α­ (czynnik­ transforma­ cji­wzrostu)(16)_{.­Jest­interesujące,­że­octan­glatirameru­wywiera­} wpływ­obniżający­na­poziom­interleukiny­12,­czego­nie­obser­ wowano­po­terapii­interferonem­β­­1a(17)_{.­Wyniki­te­wskazują­} na­wartość­oznaczania­cytokin­dla­wyjaśniania­mechanizmu­ działania­ leków,­ ale­ droga­ do­ zastosowania­ praktyczno­­kli­ nicznego­jest­jeszcze­daleka.

CHEMOKiNy­i­MOlEKUły­ADHEzyjNE Chemokiny,­stanowiące­wyodrębnioną­podgrupę­cytokin,­ra­ zem­z­molekułami­adhezyjnymi­odgrywają­ważną­rolę­w­pa­ togenezie­ stwardnienia­ rozsianego­ jako­ czynniki­ decydujące­ o­migracji­komórek­zapalnych­z­obwodowego­łożyska­naczy­ niowego­ do­ ośrodkowego­ układu­ nerwowego.­ Zagadnienie­ to­zostało­szczegółowo­przedstawione­przez­Bieleckiego­i­Głą­ bińskiego(18)_{.­Czy­oznaczenie­poziomu­chemokin­i­molekuł­ad­} hezyjnych­będzie­miało­znaczenie­jako­biomarker­diagnostycz­ ny,­nie­jest­pewne,­tym­bardziej­że­zmiany­częściowo­pokrywają­ się­z­danymi­stwierdzonymi­w­innych­chorobach­układu­ner­ wowego.­Dlatego­też­warto­zacytować­tylko­kilka­badań,­które­ mogą­mieć­przyszłościowe­znaczenie­w­rozpoznaniu­stward­ nienia­rozsianego. Podwyższenie­poziomu­IL­­8­(CXCL8)­w­surowicy­chorych­na­ stwardnienie­ rozsiane­ zostało­ wykazane­ przez­ Saruhana­­Di­ reskeneliego­ i­ wsp.(19)_{­ W­ badaniach­ Narikawy­ i­ wsp.­ stwier­} dzono­w­płynie­mózgowo­­rdzeniowym­wartości­przekraczają­ ce­poziom­spotykany­w­serii­kontrolnej­CXCL10­oraz­CCL17­ (TARC),­podczas­gdy­poziom­CCL2­był­znacznie­obniżony(20)_.­ Również­ poziom­ CCL19­ i­ CCL21­ okazał­ się­ podwyższony­ w­płynie­mózgowo­­rdzeniowym­chorych­na­stwardnienie­roz­ siane(21)_{.­Istotny­wzrost­poziomu­rozpuszczalnego­PECAM­­1­} stwierdzono­w­surowicy­pacjentów­w­stwardnieniu­rozsianym­ z­dodatnimi­wynikami­wzmocnienia­gadolinowego(22)_.­W­suro­ wicy­i­w­płynie­mózgowo­­rdzeniowym­chorych­na­stwardnie­ nie­rozsiane­odnotowano­również­podwyższony­poziom­innej­ molekuły­adhezyjnej­–­sVCAM­­1­w­porównaniu­z­grupą­kon­ trolną(23)_{.­Podobne­wyniki­uzyskano­w­badaniach­ICAM­­1}(24)_,­ a­także­E­­selektyny­(CDC2E)(25)_. MARKERy­KOMóRKOWE Patogeneza­stwardnienia­rozsianego­powiązana­jest­z­zabu­ rzeniem­równowagi­części­podklas­komórek­T,­które­wiążą­się­ z­syntezą­cytokin­o­działaniu­pro­­­i­antyzapalnym.­Istnieją­ liczne­badania­stwierdzające,­że­częstość­poszczególnych­pod­ klas­ limfocytów­ T­ zarówno­ w­ surowicy,­ jak­ i­ w­ płynie­ móz­ gowo­­rdzeniowym­ jest­ odmienna­ w­ stwardnieniu­ rozsianym­ w­porównaniu­z­obrazem­znamiennym­dla­ludzi­zdrowych.­ dużych­różnic­w­częstości­ich­występowania,­co­wyraźnie­wi­

dać­w­zestawieniu­podanym­przez­Reindla­i­wsp.(11)_­Znaczne­ różnice­w­wynikach­badań­zdają­się­zależeć­w­dużym­stopniu­ od­zastosowanych­metod­laboratoryjnych.­Badania­autoprze­ ciwciał­ mają­ jednak­ wyraźnie­ wartość­ perspektywiczną­ dla­ rozwoju­ i­ wyboru­ celowanej­ terapii­ immunologicznej.­ Hete­ rogenność­ aktywności­ immunologicznej­ w­ poszczególnych­ przypadkach­determinuje­bowiem­konieczność­wyboru­indywi­ dualizowanej­terapii­w­stwardnieniu­rozsianym.­O­sprawie­tej­ mówi­się­od­lat.­Już­w­roku­1994­Warren­i­wsp.­wyrazili­opinię,­ że­istnieją­dwie­odmienne­immunologicznie­postacie­choroby,­ pierwsza­powiązana­antygenowo­z­białkiem­zasadowym­mieli­ ny,­a­druga­z­białkiem­proteolipidu­mieliny(12)_. Ostatnio­zwrócono­uwagę­na­rozpuszczalne­białko­Nogo­­A,­ inhibitor­ regeneracji­ aksonów.­ Obecność­ tego­ białka­ może­ być­ związana­ z­ brakiem­ aktywnej­ regeneracji­ w­ ośrodko­ wym­ układzie­ nerwowym­ w­ stwardnieniu­ rozsianym.­ Jure­ wicz­i­wsp.­podali,­że­rozpuszczalną­postać­20­kDa­Nogo­­A­ stwierdzili­w­96%­próbek­płynu­mózgowo­­rdzeniowego­cho­ rych­na­stwardnienie­rozsiane,­podczas­gdy­w­większości­ba­ danych­przypadków­innych­chorób­układu­nerwowego­wyniki­ były­negatywne(13)_{.­Stąd­też­wysunęli­wniosek,­że­rozpuszczal­} ne­ białko­ Nogo­­A­ jest­ obiecującym­ testem­ diagnostycznym­ w­ stwardnieniu­ rozsianym.­ Badania­ te­ zostały­ zakwestiono­ wane­przez­Lindseya­i­wsp.,­którzy­przypuszczają,­w­oparciu­ o­oznaczenia­wykonane­metodą­westernblot,­że­prążki­uważa­ ne­za­zależne­od­Nogo­­A­są­wywołane­przez­lekkie­łańcuchy­ immunoglobulin(14)_{.­Ze­względu­na­tak­zasadnicze­kontrower­} sje­dotyczące­tego­biomarkera­zagadnienie­wymaga­dalszych­ badań.­Wyniki­oznaczeń­antyprzeciwciał­przeciw­Nogo­­A­i­re­ ceptora­anty­­Nogo­w­surowicy­chorych­na­stwardnienie­roz­ siane­nie­różnią­się­w­sposób­przekonujący­od­rezultatów­gru­ py­kontrolnej(15)_. CytOKiNy­KRWi­i­PłyNU­ MózgOWO-­RDzENiOWEgO Cytokiny­odgrywają­dużą­rolę­w­patogenezie­stwardnienia­roz­ sianego,­występując­zarówno­w­płynie­mózgowo­­rdzeniowym,­ jak­i­we­krwi.­Stąd­też­próby­analizy­ich­zawartości­w­stward­ nieniu­rozsianym­–­pod­kątem­wykorzystania­jako­biomarke­ rów­ diagnostycznych.­ Limfocyty­ TH1­ wytwarzają­ cytokiny­ INF­­γ­ (interferon­ γ),­ LT­­α­ (limfotoksynę­ α),­ TNF­­α­ (czyn­ nik­martwicy­nowotworów­α),­IL­­2­(interleukinę­2)­o­działa­ niu­silnie­prozapalnym.­Limfocyty­TH2­wytwarzają­całą­gamę­ interleukin­ (IL­­4,­ IL­­5,­ IL­­10,­ IL­­12,­ IL­­15)­ o­ charakterze­ immunomodulacyjnym.­ Ponieważ­ poziom­ cytokin­ zarówno­ w­płynie­mózgowo­­rdzeniowym,­jak­i­we­krwi­nie­jest­wyso­ ki,­wyniki­uzyskane­przez­poszczególnych­badaczy­są­niejed­ noznaczne.­Najbardziej­znamienny­wzrost­w­stwardnieniu­roz­ sianym­w­porównaniu­z­innymi­chorobami­układu­nerwowego­ i­ grupami­ kontrolnymi­ stwierdzono,­ badając­ TNF­­α,­ zarów­ no­w­płynie­mózgowo­­rdzeniowym,­jak­i­we­krwi.­Ze­względu­ na­duże­różnice­w­poziomie­między­poszczególnymi­przypad­ kami­stwardnienia­rozsianego­wartość­TNF­­α­jako­biomarke­ ra­diagnostycznego­nie­jest­duża,­podobnie­jak­i­pozostałych­

112

przewlekle­postępującej­choroby,­a­także­wpływ­terapii­duży­ mi­dawkami­Encortonu­w­przypadkach­wczesnego­stwardnie­ nia­rozsianego(37)_. BiOMARKERy­DEtERMiNUjąCE­POStAć­ i­POStęP­CHOROBy Trwają­intensywne­badania­zmierzające­do­znalezienia­biomar­ kerów­determinujących­przebieg­choroby.­Furlan­i­wsp.­prze­ prowadzili­analizę­wieloczynnikową­poziomu­mRNA­szeregu­ immunomarkerów­surowicy­pod­kątem­przebiegu­stwardnie­ nia­rozsianego(38)_{.­Badania­te­stanowią­wyraźny­postęp­w­po­} znaniu­tego­zagadnienia.­Poziom­mRNA­markerów­CXCR5,­ CCL5­ i­ CCR3­ był­ najwyższy­ w­ postaci­ pierwotnie­ przewle­ kle­postępującej,­podczas­gdy­wzrost­poziomu­TNF­­α,­IL­­10,­ CXCL10­i­CCR3­był­znamienny­dla­postaci­rzutowo­­remisyj­ nej­stwardnienia­rozsianego.­Wyższy­poziom­mRNA­markerów­ TNF­­α,­IL­­10,­CXCL10­przy­obniżeniu­CCR3­charakteryzu­ je­z­kolei­rzut­choroby.­Podobnie­Scarpini­i­wsp.­oraz­Fran­ ciotta­i­wsp.­wykazali,­że­poziom­białka­takich­markerów,­jak­ TNF­­α,­IL­­10,­CXCL10,­w­surowicy­i­płynie­mózgowo­­rdze­ niowym­wzrasta­w­aktywnej­fazie­choroby(39,40)_{.­Stwierdzono­} także,­że­wysoki­poziom­mediatora­apoptozy­Fas­mRNA­łą­ czy­się­z­pomyślnym­przebiegiem­postaci­rzutowo­­remisyjnej­ stwardnienia­rozsianego,­podczas­gdy­wysoki­poziom­media­ tora­FasL­mRNA­występuje­przy­stosunkowo­łagodnym­prze­ biegu­wtórnie­postępującej­postaci­choroby(41)_{.­Bardzo­intere­} sujące­badania­przedstawili­Correale­i­de­los­Milagros­Bassani­ Molinas,­którzy­wykazali,­że­VLA­­4,­LFA­­1α­i­MMP­­9­odgry­ wają­decydującą­rolę­w­rozwoju­demielinizacyjnych­zmian­za­ palnych­w­okresie­przejścia­izolowanego­zespołu­klinicznego­ (CIS)­w­rozwiniętą­postać­choroby(42)_{.­Wykazano­także,­że­cy­} tokiny­wytworzone­przez­komórki­jednojądrzaste­krwi­obwo­ dowej­ ulegają­ zmianom­ ilościowym­ zależnie­ od­ aktywności­ choroby.­Szczególnie­widoczne­było­to­w­odniesieniu­do­ko­ mórek­CD14+,­co­wskazuje­na­ich­krytyczną­rolę­w­modelo­ waniu­odpowiedzi­immunologicznej(43)_. Wyraźną­współzależność­z­aktywnością­choroby­wykazują­tak­ że­molekuły­adhezyjne­zarówno­w­surowicy,­jak­i­w­płynie­móz­ gowo­­rdzeniowym.­Wyższe­wartości­sVCAM­­1,­molekuły­od­ grywającej­rolę­w­migracji­aktywnych­komórek­T­przez­barierę­ krew­­mózg,­stwierdzono­w­surowicy­i­w­płynie­mózgowo­­rdze­ niowym­w­okresie­klinicznego­pogorszenia.­Odnotowano­także­ równoległość­wzrostu­poziomu­sVCAM­­1­i­dodatniego­wyni­ ku­wzmocnienia­gadolinowego­w­tomografii­rezonansu­mag­ netycznego(23)_{.­Oprócz­tego­istnieje­zależność­pomiędzy­pozio­} mem­ ICAM­­1­ w­ płynie­ mózgowo­­rdzeniowym­ i­ w­ surowicy­ a­pojawieniem­się­aktywnych­ognisk­w­obrazie­rezonansu­mag­ netycznego­u­chorych­na­stwardnienie­rozsiane(44)_{.­Współza­} leżność­ między­ aktywnością­ kliniczną­ choroby­ a­ poziomem­ ICAM­­1­we­krwi­oraz­w­płynie­mózgowo­­rdzeniowym­może­ świadczyć,­iż­ta­molekuła­adhezyjna­może­być­uznana­za­mar­ ker­stanu­immunologicznego­chorych(45)_. Bardziej­wyczerpujące­omówienie­znaczenia­molekuł­adhezyj­ nych­jako­markerów­aktywności­choroby­można­znaleźć­w­ar­ tykule­Losego(46)_. Najbardziej­znaczącym­odchyleniem­jest­wysoka­liczba­komó­ rek­CD4,­TCRα/β­i­podwyższony­wskaźnik­CD4/CD8.­Obniżo­ na­jest­liczba­komórek­TCRγ/δ­oraz­α/β­HLA­­DR(26)_.­Wyniki­ badań­Frequina­i­wsp.,­którzy­stwierdzili­u­chorych­ze­stward­ nieniem­rozsianym,­szczególnie­w­grupie­chorych­z­postacią­ przewlekle­ postępującą,­ obniżenie­ odsetka­ komórek­ CD4+T­ w­krwi­obwodowej,­są­zupełnym­wyjątkiem(27)_{.­Bardzo­ważne­} informacje­dotyczyły­badania­Borsellino­i­wsp.,­którzy­zaob­ serwowali,­że­obniżenie­liczby­komórek­supresorowych­CD39­ koreluje­dodatnio­z­wystąpieniem­stwardnienia­rozsianego(28)_. Wiele­danych­wskazuje,­że­zmiany­w­antygenach­powierzch­ niowych­ komórek­ T­ w­ stwardnieniu­ rozsianym­ wiążą­ się­ z­ zaburzeniami­ procesu­ apoptozy.­ Badania­ te­ nie­ zostały­ dotychczas­wykorzystane­jako­markery­diagnostyczne.­Do­ tyczy­to­takich­doniesień,­jak­Ichikawy­i­wsp.,­które­wska­ zują,­że­ekspresja­antygenu­Fas­w­komórkach­T­krwi­obwo­ dowej­jest­wyższa­u­chorych­ze­stwardnieniem­rozsianym,­ co­ prowadzi­ do­ zaburzenia­ apoptozy­ aktywnych­ komórek­ T(29)_{.­Stwierdzono­również}(30)_{,­że­apoptoza­komórek­jedno­} jądrzastych­ krwi­ obwodowej­ oraz­ w­ przestrzeniach­ płyno­ wych­ jest­ w­ stwardnieniu­ rozsianym­ obniżona,­ przy­ czym­ aktywowane­ komórki­ T­ są­ odporne­ na­ apoptozę­ niezależ­ ną­od­Fas.

Warto­przytoczyć­również­kilka­innych­doniesień,­wskazują­ cych­na­znaczenie­odchyleń­markerów­komórkowych­u­cho­ rych­na­stwardnienie­rozsiane.­Komórki­dendrytyczne­chorych­ wykazują­wysoką­ekspresję­CD1a­i­niską­CD86(31)_{.­Chatzima­} nolis­ i­ wsp.­ wysunęli­ hipotezę,­ że­ zaburzony­ wskaźnik­ lim­ focytów­ CD45RA+­ ICAM­­3+­ może­ wskazywać­ na­ przed­ wczesną­starość­systemu­immunologicznego­w­stwardnieniu­ rozsianym(32)_.

Markery­powierzchniowe­składników­morfotycznych­krwi­ule­ gają­dużym­zmianom­w­przebiegu­terapii­lekami­immunomo­ dulacyjnymi­ i­ immunosupresyjnymi,­ co­ uznane­ jest­ za­ jeden­ z­ wykładników­ ich­ działania.­ Terapia­ metyloprednizolonem­ wywiera­ wpływ­ na­ komórki­ dendrytyczne­ i­ regulatorowe­ ko­ mórki­T(33)_{.­Leczenie­to­powoduje­również­obniżenie­produk­} cji­IL­­8­przez­monocyty­chorych­na­stwardnienie­rozsiane(34)_.­ Przyjmuje­się­również,­że­podstawowy­lek­immunomodulacyj­ ny­–­interferon­β­wywiera­wpływ­dodatni­na­przebieg­stward­ nienia­rozsianego­przez­pobudzenie­ekspresji­kostymulatorów­ molekuł­CD80­i­CD40­na­monocytach­krwi(35)_. BiOMARKERy­W­MOCzU

Badania­ biomarkerów­ w­ moczu­ jako­ test­ diagnostyczny­ dla­ rozpoznania­stwardnienia­rozsianego­nie­znalazły­szerszego­ zastosowania.­ Zagadnienie­ to­ jest­ jednak­ ważne,­ ponieważ­ badania­te­można­powtarzać­wielokrotnie­w­przebiegu­cho­ roby,­dlatego­też­warto­wskazać­nawet­na­pojedyncze­prace­ na­ten­temat.

Badania­wykazały­podwyższenie­poziomu­wolnych­łańcuchów­ lekkich­ κ­ w­ moczu­ chorych­ na­ stwardnienie­ rozsiane,­ wska­ zując,­że­test­może­być­użytecznym­markerem­choroby(36)_,­ale­ tylko­w­przypadkach­o­bardzo­wysokim­poziomie.­Stwierdzo­ no­wpływ­leczenia­2CDA­na­stężenie­łańcuchów­κ­w­postaci­

113

Podjęto­także­próby­powiązania­wpływu­terapeutycznego­in­ terferonu­ β­ w­ stwardnieniu­ rozsianym­ z­ markerami­ procesu­ apoptozy.­Wandinger­i­wsp.­wysunęli­tezę,­że­TRAIL,­ligand­ apoptozy­związany­z­TNF­może­służyć­jako­potencjalny­mar­ ker­ odpowiedzi­ terapeutycznej(49)_{.­ Zwrócono­ również­ uwagę,­} że­ oporność­ terapeutyczna­ na­ glukokortykosterydy­ w­ lecze­ niu­rzutów­stwardnienia­rozsianego­jest­związana­z­mutacjami­ genu­receptora­dla­tego­leku.­Dotyczy­to­oporności­zarówno­ we­wczesnej­fazie­choroby,­jak­i­wtórnej­u­tych­chorych,­którzy­ w­pierwszym­okresie­leczenia­dobrze­reagowali­na­lek.­Zagad­ nienie­to­zostało­szczegółowo­omówione­w­artykule­Rzążew­ skiej­­Mąkosy(50)_. PIŚMIENNICTWO: BIBLIOGRAPHY: Rudick­R.A.,­Polman­C.H.:­Current­approaches­to­the­iden­ 1.­ tification­and­management­of­breakthrough­disease­in­patients­ with­multiple­sclerosis.­Lancet­Neurol.­2009;­8:­545­­559. Ross­ A.P.:­ Strategies­ for­ optimal­ disease­ management,­

2.­

adherence,­and­outcomes­in­multiple­sclerosis­patients.­Neu­ rology­2008;­71­supl.­3:­S1­­S2.

Weiner­ H.L.:­ The­ challenge­ of­ multiple­ sclerosis:­ how­ do­

3.­ we­cure­a­chronic­heterogeneous­disease?­Ann.­Neurol.­2009;­ 65:­239­­248. Zgorzalewicz­M.,­Michałowska­­Wender­G.,­Losy­J.,­Wender­ 4.­ M.:­Znaczenie­badań­wzrokowych­potencjałów­wywołanych­ i­ immunologicznej­ analizy­ płynu­ mózgowo­­rdzeniowego­ w­diagnostyce­dziecięcej­i­młodzieńczej­postaci­stwardnienia­ rozsianego.­Przegl.­Lek.­2003;­60­supl.­1:­1­­4.

Losy­ J.,­ Michałowska­­Wender­ G.,­ Wender­ M.:­ Podklasy­

5.­ IgG1­­IgG4­w­płynie­mózgowo­­rdzeniowym­i­surowicy­oraz­ich­ synteza­na­terenie­ośrodkowego­układu­nerwowego­w­stward­ nieniu­rozsianym.­Neurol.­Neurochir.­Pol.­1992;­26:­297­­303. Michałowska­­Wender­G.:­The­early­stage­of­multiple­sclero­ 6.­

sis­ in­ the­ light­ of­ molecular­ and­ immunological­ studies.­ Folia­Neuropathol.­1999;­37:­273­­276. Jorens­P.G.,­VanderBorght­A.,­Ceulemans­B.­i­wsp.:­Enceph­ 7.­ alomyelitis­­associated­antimyelin­autoreactivity­induced­by­ streptococcal­exotoxins.­Neurology­2000;­54:­1433­­1441. Prince­H.E.:­Biomarkers­for­diagnosing­and­monitoring­auto­ 8.­ immune­diseases.­Biomarkers­2005;­10­supl.­1:­S44­­S49. BiOMARKERy­jAKO­DEtERMiNANty­ zMiAN­PAtOlOgiCzNyCH Za­standardowy­marker­rozpadu­mieliny­w­stwardnieniu­roz­ sianym­ uchodzi­ wzrost­ wartości­ białka­ zasadowego­ w­ pły­ nie­ mózgowo­­rdzeniowym.­ Uszkodzenie­ aksonów­ wiąże­ się­ ze­zmianami­poziomu­N­­acetyloasparaginianu­w­płynie­mó­ zgowo­­rdzeniowym­oraz­ze­zmianami­zawartości­białek­neu­ rofilamentów.­We­wczesnym­okresie­stwardnienia­rozsianego,­ jak­również­w­izolowanym­zespole­klinicznym­(CIS)­poziom­ N­­acetyloasparaginianu­ nie­ różnił­ się­ od­ poziomu­ w­ grupie­ kontrolnej.­Wraz­z­postępem­choroby­następował­wzrost­po­ ziomu­ N­­acetyloasparaginianu­ w­ płynie­ mózgowo­­rdzenio­ wym,­podobnie­jak­poziomu­lekkich­łańcuchów­neurofilamen­ tów.­Poziom­ciężkich­łańcuchów­był­również­wysoki,­ale­nie­ różnił­ się­ od­ materiału­ porównawczego.­ Bardzo­ ważne­ było­ stwierdzenie­ wzrostu­ N­­acetyloasparaginianu­ w­ czasie­ kon­ wersji­CIS­do­rozwiniętego­klinicznie­stwardnienia­rozsianego.­ Markery­te­dają­więc­wgląd­w­patologię­aksonalną­w­stward­ nieniu­rozsianym(47)_. BiOMARKERy­gENEtyCzNE­jAKO­ DEtERMiNANty­WyBORU­tERAPii Nowy­kierunek­badawczy­stanowi­farmakogenetyka,­której­ celem­jest­próba­odpowiedzi­na­pytanie,­czy­można­określić­ markery­ genetyczne­ decydujące­ o­ pozytywnym­ wyniku­ lub­ braku­ odpowiedzi­ terapeutycznej.­ Badania­ te­ prowadzone­ są­na­szeroką­skalę­w­czasie­prób­farmakoklinicznych,­jed­ nak­wyniki­większości­nie­są­jeszcze­znane.­Z­tego­powodu­ można­ przytoczyć­ tylko­ niektóre­ fragmentaryczne­ rezulta­ ty­tych­badań.

W­badaniach­wpływu­octanu­glatirameru­na­przebieg­stward­ nienia­ rozsianego­ stwierdzono­ statystycznie­ istotne­ powią­ zanie­ pomiędzy­ dodatnim­ wpływem­ leku­ a­ polimorfizmem­ pojedynczego­nukleotydu­receptora­β­komórek­T.­Niewyklu­ czone­również,­że­podobne­znaczenie­ma­polimorfizm­poje­ dynczego­ polipeptydu­ katepsyny­ S,­ a­ także­ pięć­ innych­ ge­ nów:­MBP,­CD86,­Fas,­IL1R1­i­IL12Rβ2(48)_.

Tabela1.Cytokinywsurowicykrwiiwpłyniemózgowo-rdzeniowymwstwardnieniurozsianym

Surowica Płyn mózgowo- rdzeniowy

TH1 IPN- γ (interferon γ) + +

LT- α (limfotoksyna α) ? ?

TNF- α (czynnik martwicy nowotworów α) + + TNF- αR (receptor czynnika martwicy nowotworów α) ? +

IL- 2 (interleukina 2) + +

IL- 2R (receptor interleukiny 2) + +

TH2 IL- 4 (interleukina 4) + +

IL- 10 (interleukina 10) + +

TGF- β (transformujący czynnik wzrostu β) + + + – podwyższenie poziomu w stosunku do kontroli

114

Borsellino­G.,­Kleinewietfeld­M.,­Di­Mitri­D.­i­wsp.:­Expres­

28.­

sion­of­ectonucleotidase­CD39­by­Foxp3+_{­Treg­cells:­hydro­}

lysis­ of­ extracellular­ ATP­ and­ immune­ suppression.­ Blood­ 2007;­110:­1225­­1232.

Ichikawa­ H.,­ Ota­ K.,­ Iwata­ M.:­ Increased­ Fas­ antigen­ on­

29.­

T­cells­in­multiple­sclerosis.­J.­Neuroimmunol.­1996;­71:­ 125­­129.

Sharief­M.K.:­Impaired­Fas­­independent­apoptosis­of­

30.­

T­ lymphocytes­ in­ patients­ with­ multiple­ sclerosis.­ J.­ Neu­ roimmunol.­2000;­109:­236­­243. Huang­Y.M.,­Kouwenhoven­M.,­Jin­Y.P.­i­wsp.:­Dendritic­cells­ 31.­ derived­from­patients­with­multiple­sclerosis­show­high­CD1a­ and­low­CD86­expression.­Mult.­Scler.­2001;­7:­95­­99. Chatzimanolis­N.,­Kraus­J.,­Bauer­R.­i­wsp.:­CD45RA+­ 32.­

ICAM­­3+­ lymphocytes­ in­ interferon­­β1b­­treated­ and­ ­­untreated­patients­with­relapsing­­remitting­multiple­sclero­ sis.­Acta­Neurol.­Scand.­2004;­110:­377­­385. Navarro­J.,­Aristimuño­C.,­Sánchez­­Ramón­S.­i­wsp.:­Circu­ 33.­ lating­dendritic­cells­subsets­and­regulatory­T­­cells­at­multi­ ple­sclerosis­relapse:­differential­short­­term­changes­on­cor­ ticosteroids­therapy.­J.­Neuroimmunol.­2006;­176:­153­­161. Mirowska­­Guzel­D.M.,­Kurowska­K.,­Skierski­J.­i­wsp.:­High­ 34.­ dose­of­intravenously­given­glucocorticosteroids­decrease­IL­­8­ production­by­monocytes­in­multiple­sclerosis­patients­treated­ during­relapse.­J.­Neuroimmunol.­2006;­176:­134­­140. Marckmann­S.,­Wiesemann­E.,­Hilse­R.­i­wsp.:­Interferon­­ 35.­ β

up­­regulates­ the­ expression­ of­ co­­stimulatory­ molecules­ CD80,­ CD86­ and­ CD40­ on­ monocytes:­ significance­ for­ treatment­of­multiple­sclerosis.­Clin.­Exp.­Immunol.­2004;­ 138:­499­­506. Mehta­P.D.,­Cook­S.D.,­Troiano­R.A.,­Coyle­P.K.:­Increased­ 36.­ free­light­chains­in­the­urine­from­patients­with­multiple­scle­ rosis.­Neurology­1991;­41:­540­­544. Michałowska­­Wender­G.,­Losy­J.,­Tokarz­­Kupczyk­E.­i­wsp.:­ 37.­ Wolne­łańcuchy­kappa­w­moczu­w­stwardnieniu­rozsianym.­ Neurol.­Neurochir.­Pol.­1999;­33:­311­­319. Furlan­R.,­Rovaris­M.,­Martinelli­Boneschi­F.­i­wsp.:­Immu­ 38.­ nological­patterns­identifying­disease­course­and­evolution­ in­multiple­sclerosis­patients.­J.­Neuroimmunol.­2005;­165:­ 192­­200.

Scarpini­ E.,­ Galimberti­ D.,­ Baron­ P.­ i­ wsp.:­ IP­­10­ and­

39.­

MCP­­1­ levels­ in­ CSF­ and­ serum­ from­ multiple­ sclerosis­ patients­ with­ different­ clinical­ subtypes­ of­ the­ disease.­ J.­ Neurol.­Sci.­2002;­195:­41­­46.

Franciotta­ D.,­ Martino­ G.,­ Zardini­ E.­ i­ wsp.:­ Serum­ and­

40.­ CSF­levels­of­MCP­­1­and­IP­­10­in­multiple­sclerosis­patients­ with­acute­and­stable­disease­and­undergoing­immunomod­ ulatory­therapies.­J.­Neuroimmunol.­2001;­115:­192­­198. Lopatinskaya­L.,­Zwemmer­J.,­Uitdehaag­B.­i­wsp.:­Media­ 41.­ tors­of­apoptosis­Fas­and­FasL,­predict­disability­progression­ in­multiple­sclerosis­over­a­period­of­10­years.­Mult.­Scler.­ 2006;­12:­704­­709. Correale­J.,­de­los­Milagros­Bassani­Molinas­M.:­Temporal­ 42.­ variations­of­adhesion­molecules­and­matrix­metalloprotei­ nases­ in­ the­ course­ of­ MS.­ J.­ Neuroimmunol.­ 2003;­ 140:­ 198­­209.

Clerici­ M.,­ Saresella­ M.,­ Trabattoni­ D.­ i­ wsp.:­ Single­­cell­

43.­

analysis­of­cytokine­production­shows­different­immune­pro­ files­ in­ multiple­ sclerosis­ patients­ with­ active­ or­ quiescent­ disease.­J.­Neuroimmunol.­2001;­121:­88­­101. Rieckmann­P.,­Altenhofen­B.,­Riegel­A.­i­wsp.:­Soluble­adhe­ 44.­ sion­molecules­(sVCAM­­1­and­sICAM­­1)­in­cerebrospinal­ fluid­and­serum­correlate­with­MRI­activity­in­multiple­scle­ rosis.­Ann.­Neurol.­1997;­41:­326­­333. Dore­­Duffy­P.,­Newman­W.,­Balabanov­R.­i­wsp.:­Circulat­ 45.­

ing,­ soluble­ adhesion­ proteins­ in­ cerebrospinal­ fluid­ and­ serum­ of­ patients­ with­ multiple­ sclerosis:­ correlation­ with­ clinical­activity.­Ann.­Neurol.­1995;­37:­55­­62.

Rithidech­ K.N.,­ Honikel­ L.,­ Milazzo­ M.­ i­ wsp.:­ Protein­

9.­

expression­profiles­in­pediatric­multiple­sclerosis:­potential­ biomarkers.­Mult.­Scler.­2009;­15:­455­­464.

Jaśkiewicz­ E.:­ Epitopy­ na­ białkach­ mieliny­ rozpoznawane­

10.­

przez­ autoprzeciwciała­ obecne­ u­ chorych­ na­ stwardnienie­ rozsiane.­Postępy­Hig.­Med.­Dośw.­2004;­58:­472­­482. Reindl­ M.,­ Khalil­ M.,­ Berger­ T.:­ Antibodies­ as­ biological­

11.­

markers­ for­ pathophysiological­ processes­ in­ MS.­ J.­ Neu­ roimmunol.­2006;­180:­50­­62.

Warren­ K.G.,­ Catz­ I.,­ Johnson­ E.,­ Mielke­ B.:­ Anti­­myelin­

12.­

basic­ protein­ and­ anti­­proteolipid­ protein­ specific­ forms­ of­multiple­sclerosis.­Ann.­Neurol.­1994;­35:­280­­289. Jurewicz­ A.,­ Matysiak­ M.,­ Raine­ C.S.,­ Selmaj­ K.:­ Soluble­

13.­ Nogo­­A,­an­inhibitor­of­axonal­regeneration,­as­a­biomarker­ for­multiple­sclerosis.­Neurology­2007;­68:­283­­287. Lindsey­J.W.,­Crawford­M.P.,­Hatfield­L.M.:­Soluble­Nogo­­A­ 14.­ in­CSF­is­not­a­useful­biomarker­for­multiple­sclerosis.­Neu­ rology­2008;­71:­35­­37. Onoue­H.,­Satoh­J.I.,­Ogawa­M.­i­wsp.:­Detection­of­anti­­Nogo­ 15.­ receptor­autoantibody­in­the­serum­of­multiple­sclerosis­and­ controls.­Acta­Neurol.­Scand.­2007;­115:­153­­160. Losy­J.,­Michałowska­­Wender­G.:­ 16.­ Invivo­effect­of­interfer­ on­­β­1a­on­interleukin­­12­and­TGF­­β1­cytokines­in­patients­

with­ relapsing­­remitting­ multiple­ sclerosis.­ Acta­ Neurol.­ Scand.­2002;­106:­44­­46.

Losy­J.,­Michałowska­­Wender­G.,­Wender­M.:­Interleukin­12­

17.­

and­ interleukin­ 10­ are­ affected­ differentially­ by­ treatment­ of­ multiple­ sclerosis­ with­ glatiramer­ acetate­ (Copaxone).­ Folia­Neuropathol.­2002;­40:­173­­175.

Bielecki­B.,­Głąbiński­A.:­Udział­chemokin­i­ich­receptorów­

18.­

w­ patogenezie­ stwardnienia­ rozsianego.­ Aktualn.­ Neurol.­ 2007;­7:­223­­231.

Saruhan­­Direskeneli­ G.,­ Yentür­ S.P.,­ Akman­­Demir­ G.­

19.­ i­wsp.:­Cytokines­and­chemokines­in­neuro­­Behçet’s­disease­ compared­to­multiple­sclerosis­and­other­neurological­dis­ eases.­J.­Neuroimmunol.­2003;­145:­127­­134. Narikawa­K.,­Misu­T.,­Fujihara­K.­i­wsp.:­CSF­chemokine­ 20.­ levels­in­relapsing­neuromyelitis­optica­and­multiple­sclero­ sis.­J.­Neuroimmunol.­2004;­149:­182­­186.

Pashenkov­ M.,­ Söderström­ M.,­ Link­ H.:­ Secondary­ lym­

21.­

phoid­ organ­ chemokines­ are­ elevated­ in­ the­ cerebrospinal­ fluid­ during­ central­ nervous­ system­ inflammation.­ J.­ Neu­ roimmunol.­2003;­135:­154­­160.

Losy­ J.,­ Niezgoda­ A.,­ Wender­ M.:­ Increased­ serum­ levels­

22.­

of­ soluble­ PECAM­­1­ in­ multiple­ sclerosis­ patients­ with­ brain­ gadolinium­­enhancing­ lesions.­ J.­ Neuroimmunol.­ 1999;­99:­169­­172. Matsuda­M.,­Tsukada­N.,­Miyagi­K.,­Yanagisawa­N.:­Increased­ 23.­ levels­of­soluble­vascular­cell­adhesion­molecule­­1­(VCAM­­1)­ in­the­cerebrospinal­fluid­and­sera­of­patients­with­multiple­ sclerosis­and­human­T­lymphotropic­virus­type­­1­­associated­ myelopathy.­J.­Neuroimmunol.­1995;­59:­35­­40.

Rieckmann­ P.,­ Martin­ S.,­ Weichselbraun­ I.­ i­ wsp.:­ Serial­

24.­

analysis­of­circulating­adhesion­molecules­and­TNF­receptor­ in­ serum­ from­ patients­ with­ multiple­ sclerosis:­ cICAM­­1­ is­an­indicator­for­relapse.­Neurology­1994;­44:­2367­­2372. Hartung­ H.P.,­ Reiners­ K.,­ Archelos­ J.J.­ i­ wsp.:­ Circulating­

25.­

adhesion­ molecules­ and­ tumor­ necrosis­ factor­ receptor­ in­ multiple­ sclerosis:­ correlation­ with­ magnetic­ resonance­ imaging.­Ann.­Neurol.­1995;­38:­186­­193. Michałowska­­Wender­G.,­Losy­J.,­Wender­M.­i­wsp.:­Effect­ 26.­ of­immunomodulatory­treatment­of­multiple­sclerosis­on­lym­ phocyte­surface­immunomarkers.­Pol.­J.­Pharmacol.­2003;­55:­ 877­­880. Frequin­S.T.,­Lamers­K.J.,­Borm­G.F.­i­wsp.:­T­­cell­subsets­ 27.­ in­the­cerebrospinal­fluid­and­peripheral­blood­of­multiple­ sclerosis­patients­treated­with­high­­dose­intravenous­methyl­ prednisolone.­Acta­Neurol.­Scand.­1993;­88:­80­­86.

115

Wandinger­K.P.,­Lünemann­J.D.,­Wengert­O.­i­wsp.:­TNF­­relat­

49.­

ed­apoptosis­inducing­ligand­(TRAIL)­as­a­potential­response­ marker­ for­ interferon­­beta­ treatment­ in­ multiple­ sclerosis.­ Lancet­2003;­361:­2036­­2043.

Rzążewska­­Mąkosa­ B.:­ The­ mechanism­ of­ glucocorticoid­

50.­

resistance­ in­ multiple­ sclerosis.­ Postępy­ Hig.­ Med.­ Dośw.­ 2005;­59:­457­­463. Losy­J.:­Adhesion­molecules­as­surrogate­markers­of­disease­ 46.­ activity­in­multiple­sclerosis.­Centr.­Eur.­J.­Immunol.­1999;­ 24:­229­­232. Teunissen­C.E.,­Iacobaeus­E.,­Khademi­M.­i­wsp.:­Combina­ 47.­ tion­of­CSF­N­­acetylaspartate­and­neurofilaments­in­multi­ ple­sclerosis.­Neurology­2009;­72:­1322­­1329. Grossman­I.,­Avidan­N.,­Singer­C.­i­wsp.:­Pharmacogenetics­ 48.­

of­ glatiramer­ acetate­ therapy­ for­ multiple­ sclerosis­ reveals­ drug­­response­ markers.­ Pharmacogenet.­ Genomics­ 2007;­ 17:­657­­666.

Konferencje­poświęcone­problematyce­stwardnienia­rozsianego

international­Symposium­on­Stem­Cell­transplantation­in­Multiple­Sclerosis:­

Sharing­the­Experience­5­października­2009­r.,­Moskwa,­Rosja

Tematyka:­ •­Regimens­of­conditioning:­immunoablation­or­immunosuppression? •­Types­of­transplantation:­autologous­or­allogenic? •­Posttransplant­immunological­reconstitution •­Side­effects •­Outcome­measures:­clinical,­imaging,­patient­reported­outcomes •­Posttransplant­neurorehabilitation •­Long­term­follow­up­results •­Proposal­for­cooperative­studies Kontakt:­Tatyana­Ionova tel.:­74­954­634­923/79­627­101­711 faks:­78­124­366­112 e­mail:­qlife@rambler.ru www.stemcellms.ru

European­Charcot­foundation­Symposium­2009:­

A­New­treatment­Era­in­Multiple­Sclerosis:­Options,­Challenges,­Risks

12-14­listopada­2009­r.,­lizbona,­Portugalia

Kontakt:­Symposium’s­Secretariat,­European­Charcot­Foundation M.­Friedrichs,­Managing­Director­ Hoeveveld­18A,­6584­GG­Molenhoek­(Nijmegen­area),­The­Netherlands­ tel.:­31­24­3561954 faks:­31­24­3540920­ e­mail:­m.friedrichs@charcot­ms.eu www.charcot­ms.eu

2010­Congress­of­the­European­Committee­for­treatment­and­Research­in­Multiple­Sclerosis

13-16­października­2010­r.,­gothenburg,­Szwecja

Kontakt:­ECTRIMS­Secretariat Department­of­Neurology,­University­Hospital Petersgraben­4,­CH­4031­Basel,­Switzerland tel.:­41­61­265­4464 faks:­41­61­265­5344 e­mail:­secretariat@ectrims.eu www.ectrims.eu/conferences