Pediatria i Medycyna Rodzinna

(1)

323

PEdiatr mEd rodZ vol 9 numer 4, p. 323–330

SKRÓCONA INFORMACJA O LEKU:

1. NAZWA: Dymista, azelastyny chlorowodorek + fl utykazonu propionian 2. SKŁAD: Każdy gram zawiesiny zawiera 1000 mikrogramów azelastyny chlorowodorku i 365 mikrogramów fl utykazonu propionianu. Po jednym naciśnięciu dozownika (0,14 g) uwalnianych jest 137 mikrogramów azelastyny chlorowodorku (= 125 mikrogramów azelastyny) i 50 mikrogramów fl utykazonu propionianu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Pojedyncze naciśnięcie dozownika (0,14 g) uwalnia 0,014 mg ben- zalkoniowego chlorku. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA: aerozol do nosa, zawiesina. 4. WSKAZANIA DO STOSOWANIA: Łagodzenie objawów sezonowego i całorocz- nego alergicznego nieżytu nosa o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, jeśli stosowanie innych podawanych donosowo preparatów zawierających tylko lek przeciwhi- staminowy lub glikokortykosteroid uważa się za niewystarczające. 5. DAWKOWANIE I SPOSÓB PODAWANIA: Aby leczenie przyniosło największe korzyści, produkt musi być stosowany regularnie. Należy unikać kontaktu z oczami. Dymista aerozol do nosa może być stosowany długotrwale. Czas trwania leczenia powinien odpowiadać okresowi narażenia na kontakt z alergenami. Wyłącznie do podawania donosowego. Dorośli i młodzież (w wieku 12 lat i starsza): Jedna dawka rozpylona w każdym otworze nosowym dwa razy na dobę (rano i wieczorem). Dzieci w wieku poniżej 12 lat: Dymista, aerozol do nosa nie jest zalecany do stosowania u dzieci w wieku po- niżej 12 lat, ponieważ nie określono jego bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności w tej grupie wiekowej. Pacjenci w podeszłym wieku: Nie jest wymagane dosto- sowanie dawkowania w tej grupie pacjentów. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek i wątroby: Brak danych dotyczących stosowania u tych pacjentów. Instrukcja stosowania - Przygotowanie aerozolu: Przez około 5 sekund delikatnie wstrząsać butelkę, wykonując ruch do góry i w dół, a następnie zdjąć nasadkę ochronną. Przed zastosowaniem po raz pierwszy produkt leczniczy Dymista, aerozol do nosa należy napełnić pompkę, wciskając ją i puszczając 6 razy. Jeśli Dymista, aerozol do nosa nie był stosowany przez dłużej niż 7 dni, należy ponownie napełnić pompkę, wciskając ją i puszczając jeden raz. Stosowanie aerozolu: Przez około 5 sekund delikatnie wstrząsać butelkę, wykonując ruch do góry i w dół, a następnie zdjąć nasadkę ochronną. Po wydmuchaniu nosa, zawiesinę należy rozpylić jeden raz w każdym otworze nosowym, trzymając głowę lekko pochyloną w dół. Po zastosowaniu aerozolu końcówkę dozownika należy wytrzeć i z powrotem umieścić na niej nasadkę ochronną.

6. PRZECIWWSKAZANIA: Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. 7. SPECJALNE OSTRZEŻENIA I ŚRODKI OSTROŻNOŚCI PRZY STOSOWANIU: Zgłaszano przypadki występowania u pacjentów przyjmujących propionian fl utykazonu i rytonawir znaczących klinicznie interakcji z innymi le- kami, w wyniku których ujawniły się ogólnoustrojowe działania kortykosteroidów, w tym objawy zespołu Cushinga i zahamowanie czynności nadnerczy. Należy unikać stosowania fl utykazonu propionianu jednocześnie z rytonawirem, chyba że potencjalne korzyści dla pacjenta przeważają nad ryzykiem związanym z ogólnoustrojowy- mi działaniami niepożądanymi kortykosteroidów. Możliwe jest wystąpienie ogólnoustrojowych działań kortykosteroidów podawanych donosowo, zwłaszcza gdy stosowane są w dużych dawkach przez dłuższy okres. Prawdopodobieństwo ich wystąpienia jest znacznie mniejsze niż w przypadku leczenia kortykosteroidami doustny- mi. Działania te mogą się różnić u poszczególnych pacjentów i po zastosowaniu różnych preparatów kortykosteroidowych. Możliwe działania ogólnoustrojowe to:

zespół Cushinga, objawy cushingoidalne, zahamowanie czynności nadnerczy, spowolnienie wzrostu u dzieci i młodzieży, zaćmę, jaskrę oraz rzadziej zaburzenia psy- chiczne i zachowania, w tym nadpobudliwość psychomotoryczna, zaburzenia snu, niepokój, depresja lub agresja (szczególnie u dzieci). Dymista podlega w znacznym stopniu efektowi pierwszego przejścia przez wątrobę, dlatego istnieje prawdopodobieństwo zwiększenia ekspozycji ustrojowej po podaniu fl utykazonu propionianu donosowo u pacjentów z ciężką chorobą wątroby. Może to wiązać się z częstszym występowaniem ogólnoustrojowych działań niepożądanych. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas leczenia tych pacjentów. Leczenie kortykosteroidami podawanymi donosowo w dawkach większych niż zalecane może doprowadzić do istotnego klinicznie zahamowania czynności nadnerczy. Jeśli cokolwiek wskazuje na to, że lek stosowano w dawkach większych niż zalecane, należy rozważyć włączenie dodat- kowych kortykosteroidów podawanych ogólnie w okresie stresu czy w czasie planowego zabiegu chirurgicznego. Zasadą jest zmniejszenie dawki podawanych donosowo preparatów fl utykazonu do najmniejszej dawki umożliwiającej dalsze skuteczne opanowanie objawów nieżytu nosa. Nie sprawdzano skutków stosowania produktu Dymista w dawkach większych niż zalecane. Tak jak w przypadku wszystkich kortykosteroidów podawanych donosowo należy wziąć pod uwagę całkowite obciążenie organizmu, jeśli jednocześnie zalecone jest przyjmowanie kortykosteroidów w innej postaci. Istnieją doniesienia dotyczące zahamowania wzrostu u dzieci przyjmujących kortykosteroidy podawane donosowo w zarejestrowanych dawkach. Ponieważ młodzież także rośnie, zaleca się regularną kontrolę wzrostu również u osób w wieku młodzieńczym, długotrwale stosujących kortykosteroidy podawane donosowo. W przypadku stwierdzenia zahamowania tempa wzrostu należy zrewi- dować leczenie pod kątem możliwości zmniejszenia dawki kortykosteroidu podawanego donosowo do dawki najmniejszej umożliwiającej utrzymanie skutecznej kontroli objawów. Ścisła kontrola jest uzasadniona u pacjentów, u których odnotowano zmianę widzenia albo w przeszłości rozpoznano podwyższenie ciśnienia we- wnątrzgałkowego, jaskrę i (lub) zaćmę. Jeśli istnieją jakiekolwiek powody skłaniające do przypuszczenia, że u pacjenta występują zaburzenia czynności nadnerczy, nale- ży zachować ostrożność, zmieniając leczenie steroidami podawanymi ogólnie na terapię produktem Dymista. U pacjentów chorych na gruźlicę, z nieleczonym zakaże- niem dowolnego rodzaju albo po niedawno przeprowadzonej operacji lub po niedawnym urazie nosa albo jamy ustnej należy określić możliwe ryzyko w stosunku do potencjalnych korzyści wynikających z leczenia produktem Dymista. Zakażenia przewodów nosowych należy leczyć, podając leki przeciwbakteryjne lub przeciwgrzybi- cze; nie stanowią one jednak specjalnego przeciwwskazania do leczenia produktem Dymista. Dymista zawiera chlorek benzalkoniowy, który może spowodować po- drażnienie błony śluzowej nosa i skurcz oskrzeli. 8. DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE: Często, po podaniu produktu mogą wystąpić zaburzenia smaku, czyli swoiste dla danej substancji uczucie nieprzyjemnego smaku w ustach (często z powodu niewłaściwego stosowania, a mianowicie w wyniku zbyt silnego odchylenia głowy do tyłu podczas podawania). Możliwe jest wystąpienie ogólnoustrojowych działań niektórych kortykosteroidów podawanych donosowo, zwłaszcza gdy stosowane są w dużych dawkach przez dłuższy okres. Istnieją doniesienia dotyczące zahamowania wzrostu u dzieci przyjmujących kortykosteroidy podawane donosowo. U młodzieży również możliwe jest zahamowanie wzrostu. W rzadkich przypadkach obserwowano wystąpienie osteoporozy, gdy glikokortykosteroidy podawane były donosowo przez długi czas. Zaburzenia układu immunologicznego: Bardzo rzadko: nadwrażliwość w tym reakcje anafi laktyczne, obrzęk naczynioruchowy (obrzęk twarzy lub języka i wysypka), skurcz oskrzeli. Zaburzenia układu nerwowego: Często: ból głowy, zaburzenia smaku (nieprzyjemny smak), nieprzyjemny zapach. Bardzo rzadko: zawroty głowy, senność (nadmierna senność, ospałość). Zaburzenia oka*: Bardzo rzadko: jaskra, wzrost ciśnienia wewnątrzgałkowego, zaćma. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Bardzo często: krwawienie z nosa. Niezbyt często: uczucie dyskomfortu w jamie nosowej (w tym podrażnienie, pieczenie, swędzenie), kichanie, suchość jamy nosowej, kaszel, suchość w gardle, podrażnienie gardła. Bardzo rzadko: Perforacja przegrody nosowej**, nadżerka błony śluzowej. Zaburzenia żołądka i jelit: Rzadko:

suchość w ustach. Bardzo rzadko: nudności. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Bardzo rzadko: wysypka, świąd, pokrzywka. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu po- dania: Bardzo rzadko: uczucie zmęczenia (znużenie, wyczerpanie), osłabienie.

* Odnotowano bardzo niewielką liczbę spontanicznych zgłoszeń po długotrwałym stosowaniu fl utykazonu propionianu podawanego donosowo.

** Zgłaszano przypadki perforacji przegrody nosowej po kortykosteroidach podawanych donosowo.

9. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY: MEDA Pharma GmbH & Co. KG, Niemcy 10. POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU wydane przez Prezesa Urzędu Rejestracji nr: 21388 11. KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI: Rp. - produkt leczniczy wydawany z przepisu lekarza. Pełna informacja o leku dostępna na życzenie w: Meda Pharmaceuticals Sp. z o.o., Al. Jana Pawła II nr 15, 00-828 Warszawa, tel. +48 22 697 71 00, e-mail: meda@meda.pl

BIBLIOGRAFIA:

1. Carr W. i wsp.: A novel intranasal therapy of azelastine with fl uticasone for the treatment of allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol. 2012; 129(5): 1282-1289.

2. Price D. i wsp.: A new therapy (MP29-02) is eff ective for the long-term treatment of chronic rhinitis. J Investig Allergol Clin Immunol 2013;23(7):495-503.

3. Hampel F. i wsp.: Double-blind, placebo-controlled study of azelastine and fl uticasone in a single nasal spray delivery device. Ann Allergy Asthma Immunol. 2010;105(2):168-173.

DYM-A2/10/039/03-2014 SKRÓCONA INFORMACJA O LEKU:

Jolanta korsak

zakrzepowa plamica małopłytkowa – diagnostyka i leczenie thrombotic thrombocytopenic purpura – diagnosis and treatment

Zakład Transfuzjologii Klinicznej, Wojskowy Instytut Medyczny, Warszawa. Kierownik Zakładu: dr hab. n. med. Jolanta Korsak, prof. nadzw. WIM Adres do korespondencji: Dr hab. n. med. Jolanta Korsak, prof. nadzw. WIM, Zakład Transfuzjologii Klinicznej WIM, ul. Szaserów 128, 04‑141 Warszawa, tel.: 22 681 72 06, faks: 22 610 19 66, e‑mail: zt@wim.mil.pl

Praca finansowana ze środków własnych

Streszczenie

Zakrzepowa plamica małopłytkowa (thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP) początkowo charakteryzowała się pentadą objawów: małopłytkowością, niedokrwistością hemolityczną mikroangiopatyczną, zaburzeniami układu nerwowego, niewydolnością nerek i gorączką. Jednak u 35% chorych z rozpoznaniem TTP nie stwierdza się wszyst‑

kich tych dolegliwości: nie występują u nich objawy neurologiczne, zaburzenia funkcji nerek oraz gorączka. Obec‑

nie zakrzepową plamicę małopłytkową rozpoznaje się na podstawie małopłytkowości i niedokrwistości mikro‑

angiopatycznej. Diagnostyka obejmuje badanie morfologiczne krwi obwodowej wraz z rozmazem, badanie czynności nerek i oznaczenie aktywności LDH. Pomocne w rozpoznaniu jest oznaczenie aktywności metaloprote‑

azy ADAMTS13 i miana przeciwciał anty‑ADAMTS13. W terapii w pierwszym rzucie stosuje się plazmaferezę lecz‑

niczą – powinna ona zostać przeprowadzona nawet wtedy, gdy diagnoza jest niepewna. Plazmafereza usuwa mul‑

timery ULvWF i nabyte przeciwciała skierowane przeciw ADAMTS13. Przetoczenie osocza nie jest tak efektywne jak plazmafereza, lecz może być stosowane tymczasowo. Efekt leczenia oceniany jest na podstawie unormowa‑

nia się aktywności LDH oraz ustąpienia małopłytkowości, niedokrwistości i zmian neurologicznych. Inną możli‑

wością terapeutyczną jest podawanie glikokortykosteroidów oraz immunoglobulin. U niektórych chorych korzystne może być wykonanie splenektomii. Ostatnio stosuje się także rytuksymab – powoduje on redukcję miana inhibitora ADAMTS13 i wzrost aktywności enzymu. Po leczeniu rytuksymabem odnotowano remisje kliniczne w przypad‑

kach, w których zawiodły inne metody terapii.

Słowa kluczowe: zakrzepowa plamica małopłytkowa, plazmafereza, ADAMTS13, zespół hemolityczno‑moczni‑

cowy

Summary

Thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) was once diagnosed with five manifestation: thrombocytopenia, microangiopathic haemolytic anaemia, nervous system malfunctioning, renal failure and fever. Yet 35% of patients in whom TTP is diagnosed do not develop all manifestations, i.e. neurologic manifestations, renal dysfunction and fever. At present the basis for TTP diagnosis is thrombocytopenia and microangiopathic haemolytic anaemia (MAHA). The diagnosis includes blood count, blood film, renal function, LDH level. A helpful parameter in diag‑

nosing TTP is ADAMTS13 metalloproteinase and anti‑ADAMTS13 antibodies. The treatment starts with thera‑

peutic plasmapheresis. Plasmapheresis should be undertaken even when the diagnosis is not confirmed. It removes ULvWF multimers and acquired anti‑ADAMTS13. Plasma transfusion is not as effective as plasmapheresis but it can be used provisionally. The effectiveness of the treatment is assessed by lack of thrombocytopenia normal LDH level, lack of anaemia and neurological disorders. Another therapeutic option is to use glicocorticosteroids and immunoglobulins. In some patients a beneficial procedure may be splenectomy. TTP therapy has recently employed rituximab. It reduces ADAMTS13 inhibitor ratio and increases proteinase activity. Rituximab treatment is report‑

ed to have resulted in clinical remissions in the cases where other treatment modalities failed.

key words: thrombotic thrombocytopenia purpura, plasmapheresis, ADAMTS13, haemolytic uremic syndrome

Editorial

Received: 21.11.2013 Accepted: 05.12.2013 Published: 31.12.2013

(2)

324

Zakrzepowa plamica małopłytkowa (thrombotic trombocytopenic purpura, TTP), wcześniej zwana zespołem Moschowitza, cechuje się małopłytko‑

wością, hemolityczną mikroangiopatyczną niedokrwisto‑

ścią, gorączką, zaburzeniami neurologicznymi i/lub nie‑

wydolnością nerek⁽¹⁾.

U dzieci charakterystyczny jest zespół hemolityczno‑

‑mocznicowy (haemolytic-uremic syndrome, HUS), który objawia się mniej nasiloną małopłytkowością, ciężką he‑

molityczną mikroangiopatyczną niedokrwistością i domi‑

nującym upośledzeniem czynności nerek.

EPIdEMIoLoGIA

Zapadalność roczna na zakrzepową skazę małopłytkową wynosi 3,7–11 na 1 000 000; częściej chorują kobiety niż mężczyźni (3:2). Choroba występuje w każdym wieku, ze szczytem między 30. a 40. rokiem życia^(2–4).

Zachorowalność na zespół hemolityczno‑mocznicowy wywołany toksyną bakteryjną wynosi około 2 na 100 000;

jest największa u dzieci do 5. roku życia i wynosi 6 na 100 000. W grupie wiekowej powyżej 45. roku życia wy‑

nosi 0,5 na 100 000^(3,4).

ETIoPAToGENEzA

Typowymi zmianami patologicznymi w TTP są zakrze‑

py złożone z płytek krwi oraz fibryny tworzące się w na‑

czyniach włosowatych i małych tętniczkach, przy braku okołonaczyniowej reakcji zapalnej. Zmiany występują we wszystkich narządach, ze szczególnie rozległym za‑

jęciem naczyń mózgu, narządów jamy brzusznej, serca, nerek i skóry. Przyczyną pojawiania się zakrzepów w mi‑

krokrążeniu jest nadmiar dużych multimerów czynnika von Willebranda (ultra-large multimers of von Willebrand factor, ULvWF), które powstają na skutek wzmożonej syntezy przez uszkodzony śródbłonek lub zaburzonej degradacji do małych nieagregujących form. Duże mul‑

timery czynnika von Willebranda łączą się z glikoprote‑

inami Ib/IX/V i IIb/IIIa na krwinkach płytkowych, powo‑

dując ich agregację. Fizjologicznie wielkość multimerów jest szybko degradowana przez swoistą dla czynnika von Willebranda proteazę, nazywaną ADAMTS13 (a disinte- grin-like and metalloprotease with thrombospondin type 1 repeats), co zapobiega tworzeniu się płytkowych zakrze‑

pów^(5,6). Enzym ten, kodowany przez gen na chromoso‑

mie 9q34, jest glikoproteiną wytwarzaną głównie w wą‑

trobie⁽⁶⁾. Może być również produkowany przez komórki śródbłonka naczyniowego i podocyty kłębków nerkowych.

U chorych z typem rodzinnym TTP (zespół Upshawa‑

‑Schulmana) wykazano mutację genu ADAMTS13, po‑

wodującą utratę jego funkcji⁽⁷⁾.

W ostrych postaciach skazy małopłytkowej przyczyną są przeciwciała skierowane przeciwko ADAMTS13, na‑

leżące do klasy IgG. Powodują one zmniejszenie aktyw‑

ności enzymu i wywołują ryzyko powstawania zakrzepów

w małych naczyniach⁽⁸⁾. Aktywność enzymu ADAMTS13 pozostaje prawidłowa u chorych z TTP rozpoznanym po przeszczepach komórek krwiotwórczych. Patogeneza mi‑

kroangiopatii zakrzepowej w tych przypadkach pozosta‑

je nieznana, a hemoliza spowodowana jest uszkodzeniem krwinek czerwonych, związanym z obecnością agregatów płytkowych w mikrokrążeniu^(2,9).

Prawidłowa aktywność ADAMTS13 obserwowana jest również w TTP w przebiegu chorób nowotworowych, mikroangiopatii zakrzepowej związanej z HIV, podczas leczenia niektórymi lekami (daunorubicyną, tamoksyfe‑

nem, klopidogrelem, chininą, tiklopidyną, cyklosporyną, takrolimusem), ponadto w sytuacjach, w których docho‑

dzi do uszkodzenia śródbłonka naczyniowego oraz ak‑

tywacji płytek krwi i układu krzepnięcia. Mechanizmem mogą być:

1. wzrost stężenia krążących białek endotelialnych, np.

trombomoduliny, PAI‑1 i mikrocząsteczek;

2. krążące przeciwciała skierowane do płytek krwi i ko‑

mórek śródbłonka – niektóre z nich mogą wiązać CD36, osłabiając aktywność ADAMTS13;

3. wzrost stężenia krążących płytkopochodnych mikro‑

cząsteczek;

4. indukcja apoptozy komórek śródbłonka w drobnych naczyniach u chorych z HIV leczonych tiklopidyną;

5. wzrost aktywności osoczowych prokoagulantów;

6. wzrost stężenia endotelin i obniżenie stężenia NO;

7. wzrost aktywności fibrynolitycznej osocza^(1,10–14). oBRAz kLINICzNy

Zakrzepowa plamica małopłytkowa pierwotnie charak‑

teryzowała się pentadą objawów klinicznych, obejmu‑

jących małopłytkowość, mikroangiopatyczną niedo‑

krwistość hemolityczną (microangiopathic haemolytic anaemia, MAHA), zmienne objawy neurologiczne (w po‑

staci bólów głowy, śpiączki, niedowładów izolowanych lub mnogich, zaburzeń mowy, widzenia oraz osobowo‑

ści), niewydolność nerek (czasem wymagającą hemodia‑

liz) i gorączkę. Wymienione objawy nie są jednak stałe⁽¹⁵⁾, 35% chorych nie demonstruje bowiem objawów neurolo‑

gicznych. Podobnie nie u wszystkich pacjentów występu‑

ją niewydolność nerek oraz gorączka. Rozpoznanie TTP i decyzja o rozpoczęciu leczenia potencjalnie ratującego życie opiera się na stwierdzeniu ostrej małopłytkowości i mikroangiopatycznej niedokrwistości hemolitycznej⁽¹¹⁾. Objawy występujące w ostrej zakrzepowej plamicy mało‑

płytkowej przedstawiono w tabeli 1⁽¹⁵⁾.

Mikroangiopatyczna niedokrwistość hemolityczna ozna‑

cza fragmentację krwinek czerwonych prowadzącą do he‑

molizy. W przeciwieństwie do niedokrwistości autoimmu‑

nohemolitycznej hemoliza w MAHA jest spowodowana mechanicznym uszkodzeniem błony komórkowej krwinki czerwonej (w rozmazie krwi obwodowej w postaci schi‑

stocytów, które występują także w rozmazach krwi po‑

branej od zdrowych osób; za nieprawidłowy uważany

(3)

325

jest odsetek schistocytów >1%). Mikroangiopatyczną niedokrwistość hemolityczną może wywołać każdy czyn‑

nik, który powoduje wzrost fizycznego nacisku na krwin‑

ki czerwone⁽¹¹⁾. Rozpoznanie różnicowe TTP przedsta‑

wia tabela 2.

dIAGNoSTykA

Na obraz zakrzepowej plamicy małopłytkowej składa się triada odchyleń laboratoryjnych: małopłytkowość, nie‑

dokrwistość, zakrzepy śródnaczyniowe. Ponadto często obserwuje się krwinkomocz, białkomocz, podwyższone stężenie kreatyniny, podwyższoną aktywność LDH oraz cechy laboratoryjne zespołu DIC, głównie w przypadkach rozległego niedokrwienia tkanek i ich martwicy.

Małopłytkowość, będąca skutkiem przyśpieszonego zu‑

życia płytek krwi, jest znacząca – liczba krwinek płytko‑

wych wynosi 10–30 × 10⁹/l. Natomiast ciężkie powikłania krwotoczne są rzadkie^(16,17). Małopłytkowość średniego stopnia (liczba płytek krwi >30 × 10⁹/l) i ciężka niewy‑

dolność nerek z kreatyniną >200 µm/l wskazują na ze‑

spół hemolityczno‑mocznicowy i różnicują z TTP^(16,18). Niedokrwistość normocytowa jest charakterystycz‑

na dla TTP – stężenie hemoglobiny wynosi typowo 8,0–10,0 g/dl. W rozmazie krwi można zaobserwować fragmentację krwinek czerwonych oraz obecność schi‑

stocytów w odsetku >1,0%, które wskazują na MAHA.

Fragmentacja krwinek czerwonych może się także ob‑

jawiać obniżonym MCV (mean corpuscular volume – wskaźnik średniej objętości krwinki czerwonej). Hemo‑

liza może powodować wzrost aktywności LDH (lactate

dehydrogenase – dehydrogenaza mleczanowa) w surowi‑

cy i stężenia niesprzężonej bilirubiny oraz obniżenie stę‑

żenia haptoglobiny w surowicy⁽¹⁵⁾. Bezpośredni odczyn antyglobulinowy (BTA, Coombs) jest ujemny, co wyklu‑

cza niedokrwistość autoimmunohemolityczną. W tabeli 3 przedstawiono badania laboratoryjne wykonywane w dia‑

gnostyce zakrzepowej plamicy małopłytkowej.

W rozpoznaniu zakrzepowej plamicy małopłytkowej po‑

mocne jest oznaczenie aktywności enzymu ADAMTS13 i przeciwciał przeciw ADAMTS13. Znaczne obniże‑

nie aktywności enzymu <5% oraz obecność przeciwciał w klasie IgG przeciw ADAMTS13 potwierdzają rozpo‑

znanie ostrego TTP^(19,20). Z kolei zmniejszenie się aktyw‑

ności enzymu <40%, ale >5% pozwala na diagnozę za‑

krzepowej plamicy małopłytkowej w przebiegu mocznicy, zakażenia lub ciąży^(21,22). Ponadto, ze specyficznością się‑

gającą 90%, obniżenie aktywności enzymu ADAMTS13

<5% odróżnia ostrą postać TTP od zespołu hemolitycz‑

no‑mocznicowego⁽²³⁾.

Coppo i wsp. wykazali, że objawy zakrzepowej plamicy małopłytkowej nie zależą od poziomu aktywności prote‑

azy ADAMTS13. Przebadali chorych z TTP, u których wystąpiły objawy neurologiczne, i nie zaobserwowali zna‑

miennej statystycznie różnicy w pojawianiu się zaburzeń neurologicznych w grupach osób ze stwierdzonym nie‑

doborem proteazy ADAMTS13 i pacjentów z prawidło‑

wą aktywnością enzymu⁽²⁴⁾. Z kolei niewydolność nerek wymagająca hemodializ jest powszechnie stwierdzana u chorych z TTP, u których nie wykrywa się deficytu ak‑

tywności ADAMTS13. Zależność ta nie może być jednak stosowana jako jedyne kryterium w odróżnianiu wrodzo‑

nej postaci TTP od nabytej⁽²⁵⁾.

PodTyPy zAkRzEPoWEJ PLAMICy MAŁOPŁyTkOWEj

wRodZonE ttP

(ZESPÓŁ uPSHawa‑ScHulMana) Wrodzona TTP jest bardzo rzadką chorobą. Na świecie opisano 100 przypadków, ale liczba ta jest prawdopodob‑

nie niedoszacowana. Przyczyną powstawania tego scho‑

rzenia jest mutacja genu ADAMTS13, zlokalizowanego Małopłytkowość Drobne wybroczyny skórne, krwawienia skórno-śluzówkowe, krwawienia z dziąseł, nosa,

dróg moczowych i dróg rodnych u kobiet, krwawienia z przewodu pokarmowego, krwawienia do siatkówki

objawy neurologiczne u 70–80% chorych Drgawki, bóle głowy, niedowłady, zaburzenia mowy, zaburzenia widzenia, encefalopatia, afazja, zmiany zachowania, śpiączka (10% chorych)

Gorączka >37,5°C

objawy niespecyficzne Bladość, żółtaczka, bóle stawowe lub mięśniowe

Żółtaczka Na skutek mikroangiopatycznej niedokrwistości hemolitycznej

niewydolność nerek Białkomocz, mikrohematuria

objawy ze strony układu krążenia Ból w klatce piersiowej, niewydolność serca, hipotensja

objawy ze strony układu pokarmowego Ból brzucha

Tabela 1. Objawy ostrej zakrzepowej plamicy małopłytkowej⁽¹⁵⁾

Rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe Niedokrwistość autoimmunologiczna (zespół Evansa) Katastrofalny zespół antyfosfolipidowy

Choroby autoimmunologiczne (toczeń trzewny) Posocznica bakteryjna

Zespół hemolityczno-mocznicowy Uogólnione zapalenie naczyń Leki (chinina, cyklosporyna, tiklopidyna)

Tabela 2. Rozpoznanie różnicowe zakrzepowej plamicy ma- łopłytkowej

(4)

326

na chromosomie 9q34. Mutacja zaburza syntezę me‑

taloproteinazy ADAMTS13, która rozkłada wiązanie Tyr842‑Met843 w domenie A₂podjednostki vWF. Cho‑

roba może ujawnić się w każdym wieku. U noworodków podejrzenie TTP nasuwają ciężka żółtaczka noworodko‑

wa oraz obserwowane w rozmazie krwi schistocyty i ani‑

zocytoza krwinek czerwonych⁽²⁶⁾. Bardzo często choro‑

ba jest rozpoznawana w wieku niemowlęcym lub u dzieci starszych. Objawia się typowo: małopłytkowością, hemo‑

lityczną niedokrwistością mikroangiopatyczną, żółtacz‑

ką i podwyższoną aktywnością LDH. U części pacjentów pediatrycznych występuje izolowana małopłytkowość.

Zaburzenia neurologiczne typu hemipareza, hemiple‑

gia czy napady padaczkowy pojawiają się u 35% chorych dzieci⁽²⁷⁾. Wrodzona zakrzepowa plamica małopłytko‑

wa może ujawnić się w wieku dorosłym między 50. a 60.

rokiem życia. Wówczas czynnikiem wywołującym mogą być ciąża, z następowym obumarciem płodu, zakażenia, szczepienia oraz alkoholizm. Objawami są zwykle izolo‑

wane zdarzenia mózgowe bądź niewydolność nerek⁽²⁸⁾. Z powyższego stwierdzenia wynika, że nie wszyscy cho‑

rzy z wrodzonym niedoborem ADAMTS13 demonstrują TTP – zwykle konieczny jest czynnik inicjujący.

Rozpoznanie wrodzonej postaci zakrzepowej plami‑

cy małopłytkowej oparte jest na oznaczeniu aktywności ADAMTS13, która wynosi <5%, i obecności przeciwciał przeciwko ADAMTS13.

ZESPÓŁ HEMolitycZno‑MocZnicowy Zespół hemolityczno‑mocznicowy (haemolytic-uremic syndrome, HUS) jest ciężką niedokrwistością hemolitycz‑

ną o etiologii nieimmunologicznej, objawiającą się mikro‑

angiopatią zakrzepową, małopłytkowością i upośledzoną czynnością nerek⁽¹⁵⁾.

Przyczyną 90–95% przypadków HUS jest zakażenie Escherichia coli, szczepu 0157:H7, lub Shigella. Obie bak‑

terie wytwarzają werotoksynę lub toksynę podobną do werotoksyny, wywołujące u dzieci krwotoczne zapalenie jelit. Toksyny bakteryjne wiążą się z końcowymi cukrami Gala 1–4 Galb, znajdującymi się na Gb3 (CD77) kłębków

nerkowych oraz antygenie P na krwinkach czerwonych.

Wzrost ekspresji Gb3 regulowany jest przez TNF‑a, pro‑

dukowany w odpowiedzi na aktywację leukocytów przez bakterię⁽²⁹⁾. Dochodzi do uszkodzenia śródbłonka na‑

czyniowego nerek lub zmiany ich właściwości antyge‑

nowych, co z kolei stymuluje wytwarzanie autoprzeciw‑

ciał⁽²⁹⁾. Uszkodzenie komórek śródbłonka nerek sprzyja przedostawaniu się do krążenia nerkowego dużych multi‑

merów czynnika von Willebranda. Wiążą się one z płytka‑

mi krwi i powodują tworzenie się agregatów płytkowych w kłębkach nerkowych. Zakrzepy płytkowe są przyczyną zawałów warstwy korowej nerek, a w następstwie zabu‑

rzeń funkcji nerek⁽²⁹⁾.

W ostatnich latach opisano przypadki HUS (zwane aty‑

powym zespołem hemolityczno‑mocznicowym), których przyczyną jest aberracja alternatywnej drogi aktywacji dopełniacza, będąca skutkiem niedoboru czynnika H lub MCP – regulatorów aktywacji – wynikającego z mutacji na chromosomie 1q32⁽³⁰⁾.

Zespół hemolityczno‑mocznicowy z reguły jest poprze‑

dzony biegunką krwotoczną, wywołaną zakażeniem bak‑

terią wytwarzającą werotoksynę, oraz infekcją skóry lub dróg moczowych. Występuje średnio po 3–7 dniach od ekspozycji na toksynę. Często biegunka poprzedzona jest silnym bólem okolicy brzusznej, na ogół bez gorącz‑

ki. W obrazie klinicznym dominuje niewydolność nerek, w wielu przypadkach z nadciśnieniem tętniczym⁽²⁹⁾. Le‑

czenia hemodializami wymaga 60% chorych. Małopłyt‑

kowość jest słabiej wyrażona niż w zakrzepowej plamicy małopłytkowej.

ZaKRZEPowa PlaMica MaŁoPŁytKowa w ciĄŻy

Ciąża może być czynnikiem inicjującym zakrzepową pla‑

micę małopłytkową w 5–25% przypadków TTP⁽¹⁶⁾. Zakrzepowa plamica małopłytkowa w ciąży występuje przed 24. tygodniem jej trwania, z reguły u kobiet z wy‑

sokim ciśnieniem lub rzucawką. Konieczne jest różni‑

cowanie z zespołem hemolityczno‑mocznicowym – jest ono trudne, szczególnie wtedy, gdy choroba ujawnia się

rodzaj badania wynik

Badanie morfologiczne krwi z rozmazem Niedokrwistość, małopłytkowość, w rozmazie schistocyty

Oznaczenie liczby retikulocytów Podwyższone

Stężenie haptoglobiny Obniżone

Koagulogram z fibrynogenem Prawidłowe

Stężenie kreatyniny, mocznika Podwyższone

Aktywność dehydrogenazy mleczanowej (LDH) Wysoka

Bezpośredni test antyglobulinowy (BTA) Ujemny

Badanie moczu Krwiomocz, białkomocz

Aktywność ADAMTS13 Dodatnie/ujemne

Oznaczenie przeciwciał przeciw ADAMTS13 (Nie czekać na wynik z rozpoczęciem leczenia)

Tabela 3. Rodzaj badań laboratoryjnych i ich wyniki w diagnostyce zakrzepowej plamicy małopłytkowej (próbki krwi do badań należy pobrać przed rozpoczęciem leczenia)

(5)

327

po porodzie. Ponadto TTP w ciąży należy różnicować z HELLP (haemolysis, elevated enzymes, low platelets – hemoliza, podwyższona aktywność enzymów wątrobo‑

wych, małopłytkowość). U ciężarnych może też wystąpić hemoliza o niewyjaśnionym mechanizmie, która cechu‑

je się: głęboką niedokrwistością w ostatnim trymestrze ciąży, ustępowaniem po porodzie, ograniczoną skutecz‑

nością glikokortykosteroidów i przemijającą niedokrwi‑

stością hemolityczną u noworodków⁽¹⁵⁾. Różnicowanie zakrzepowej plamicy małopłytkowej przedstawia tabela 4.

ZaKRZEPowa PlaMica MaŁoPŁytKowa ZalEŻna od lEKÓw

Leki są odpowiedzialne za <15% przypadków TTP⁽¹⁶⁾. Chinina może powodować powstanie autoprzeciwciał, szczególnie u kobiet. Opisano przypadki zakrzepowej pla‑

micy małopłytkowej u chorych leczonych tiklopidyną i klo‑

pidogrelem oraz statynami i pegylowanym interferonem, stosowanym w terapii zapalenia wątroby typu C^(14,16,31).

LECzENIE

Wskaźnik śmiertelności nieleczonej zakrzepowej plami‑

cy małopłytkowej sięga 90%. Leczenie polega na wcze‑

snym wykonaniu plazmaferezy, która redukuje umieral‑

ność do 25% i powinna zostać przeprowadzona nawet wtedy, gdy rozpoznanie jest niepewne. Zabiegi usuwa‑

ją multimery czynnika von Willebranda i nabyte prze‑

ciwciała skierowane przeciwko ADAMTS13. Należy je wykonywać codziennie, wymieniając 1–1,5 objętości osocza (40–60 ml/kg mc.) na płyn uzupełniający w po‑

staci osocza świeżo mrożonego. Czas przeprowadzania tej metody terapii do uzyskania remisji wynosi zwykle 7–20 dni⁽²⁴⁾. Efekt leczenia oceniany jest na podsta‑

wie unormowania się aktywności LDH oraz ustąpienia zmian neurologicznych i małopłytkowości, definiowanej jako normalizacja liczby płytek krwi (>150 × 10⁹/l)⁽¹⁶⁾. Zaburzenia neurologiczne i wzrost aktywności LDH z reguły ustępują przed małopłytkowością, natomiast obecność schistocytów może utrzymywać się przez dni lub tygodnie po remisji klinicznej⁽³²⁾. Poprawa funkcji nerek nie jest wiarygodnym kryterium oceny skutecz‑

ności leczenia, ponieważ około 25% chorych jest nara‑

żonych na wystąpienie przewlekłej niewydolności tego narządu⁽³³⁾. Plazmaferezy mogą być mało skuteczne w przypadku TTP spowodowanego mitomycyną, tocz‑

niem trzewnym układowym oraz przeszczepianiem ko‑

mórek krwiotwórczych.

Powikłania leczenia plazmaferezami i osoczem obserwo‑

wane są u około 30% pacjentów. Najczęściej powodowane są reakcjami immunologicznymi związanymi z przetacza‑

niem osocza. Występują również powikłania naczyniowe na skutek stosowania wkłuć do żył centralnych⁽¹⁵⁾. Glikokortykosteroidy są często stosowane jako część po‑

czątkowej terapii lub u chorych, u których odpowiedź na leczenie plazmaferezami jest niedostateczna. Retrospek‑

tywne badania sugerują niewielką skuteczność glikokor‑

tykosteroidów w leczeniu TTP, chociaż w przypadku im‑

munologicznej postaci choroby podawanie tych leków wydaje się logicznym postępowaniem ze względu na ich przeciwzapalne i immunosupresyjne działanie⁽¹⁾. Eksperci zalecają stosowanie glikokortykosteroidów u pacjentów, u których przeprowadza się zabiegi plazmaferezy, w celu zwiększenia jej efektywności^(11,15).

W leczeniu zakrzepowej plamicy małopłytkowej moż‑

na podawać rytuksymab, lek zawierający przeciwciała monoklonalne skierowane przeciwko CD20 na limfocy‑

tach B. Może on powodować zmniejszenie miana inhi‑

bitora ADAMTS13 i wzrost aktywności proteazy. Za‑

lecany jest głównie u chorych nieodpowiadających na leczenie plazmaferezami. Jednak w piśmiennictwie bra‑

kuje wyników prospektywnych, kontrolowanych badań jednoznacznie wskazujących na skuteczność rytuksyma‑

bu u tych pacjentów⁽³⁴⁾.

Metodą leczenia, która przed wprowadzeniem do tera‑

pii TTP plazmaferez była postępowaniem z wyboru, jest splenektomia. Obecnie rezerwuje się ją tylko dla chorych opornych na terapię wymianami osocza i rytuksymabem.

Może ona eliminować komórki B, produkujące przeciw‑

ciała skierowane przeciwko ADAMTS13⁽¹⁵⁾. StoSowaniE SKŁadniKÓw KRwi Osocze świeżo mrożone stosuje się jako płyn uzupełnia‑

jący w czasie zabiegów plazmaferezy. Przetoczenia oso‑

cza są skuteczne zwłaszcza we wrodzonej postaci TTP, a mniej efektywne w nabytej. Zapobiegają one nawro‑

tom choroby. W tym kontekście zabiegi te wykonywane są co 1–3 tygodnie w dawce 10 ml/kg mc.⁽¹⁵⁾

Stosowanie koncentratu krwinek płytkowych jest prze‑

ciwwskazane ze względu na ryzyko nasilenia zakrzepicy.

Wskazaniem do przetoczenia składnika jest zagrażają‑

ce życiu krwawienie i konieczność przeprowadzenia nie‑

zbędnego zabiegu chirurgicznego.

Wskazania do przetoczenia koncentratu krwinek czerwo‑

nych są ograniczone do zagrażającej życiu niedokrwi‑

stości.

zespół Hemoliza Małopłytkowość niewydolność nerek objawy z oun okres ciąży

HELLP + +++ + +/– III trymestr

HUS + + +++ +/– Głównie po porodzie

TTP +++ +++ +/– +++ II trymestr

Tabela 4. Różnicowanie zakrzepowej plamicy małopłytkowej

(6)

328

PEdiatr mEd rodZ vol 9 numer 4, p. 323–330 StoSowaniE lEKÓw

PRZEciwZaKRZEPowycH

Heparyny powinno się stosować u chorych unierucho‑

mionych i z innymi czynnikami ryzyka zakrzepu, ale dopiero wówczas, gdy zmniejszy się ryzyko krwawie‑

nia. Leki antyagregacyjne można podawać, gdy liczba płytek krwi na skutek prowadzonego leczenia wyniesie

>50 × 10⁹/l⁽¹⁵⁾.

lEcZEniE PRZyPadKÓw oPoRnycH na StoSowanĄ tERaPiĘ luB nawRotowycH Nawroty TTP występują u około 30% pacjentów po ostrym rzucie choroby, głównie u osób z głębokim niedo‑

borem ADAMTS13. Oporność na terapię zwykle stwier‑

dza się w przypadku braku odpowiedzi na leczenie pla‑

zmaferezami po 3–7 dniach od ich przeprowadzania.

Leczenie zakrzepowej plamicy małopłytkowej opornej na terapię lub nawrotowej polega na stosowaniu plazmafe‑

rez o wymianie wynoszącej 1,5–2 objętości osocza albo przeprowadzanych dwa razy dziennie w połączeniu z gli‑

kokortykosteroidami, a także świeżo mrożonego osocza oraz leków immunosupresyjnych^(2,15).

PIŚMIENNICTWO:

BIBLIOGRAPHY:

1. Moake J.: Thrombotic thrombocytopenia purpura (TTP) and other thrombotic microangiopathies. Best Pract. Res. Clin.

Haematol. 2009; 22: 567–576.

2. Hoffman R., Benz E.J., Shattil S.J. i wsp. (red.): Haematolo‑

gy: Basic Principles and Practice. Elsevier, Philadelphia 2013:

1925–1939.

3. Miller D.P., Kaye J.A., Shea K. i wsp.: Incidence of thrombot‑

ic thrombocytopenic purpura/haemolytic uremic syndrome.

Epidemiology 2004; 15: 208–215.

4. Terrell D.R., Williams L.A., Vesely S.K. i wsp.: The incidence of thrombotic thrombocytopenic purpura‑haemolytic uremic syndrome: all patients, idiopathic patients, and patients with severe ADAMTS‑13 deficiency. J. Thromb. Haemost. 2005; 3:

1432–1436.

5. Fujikawa K., Suzuki H., McMullen B., Chung D.: Purification of human von Willebrand factor‑cleaving protease and its identification as a new member of the metalloproteinase fam‑

ily. Blood 2001; 98: 1662–1666.

6. Levy G.G., Nichols W.C., Lian E.C. i wsp.: Mutations in a member of the ADAMTS gene family cause thrombotic thrombocytopenic purpura. Nature 2001; 413: 488–494.

7. Zheng X.L., Sadler J.E.: Pathogenesis of thrombotic microan‑

giopathies. Annu. Rev. Pathol. 2008; 3: 249–277.

8. Peyvandi F., Ferrari S., Lavoretano S. i wsp.: Von Willebrand factor cleaving protease (ADAMTS‑13) and ADAMTS‑13 neu‑

tralizing autoantibodies in 100 patients with thrombotic throm‑

bocytopenic purpura. Br. J. Haematol. 2004; 127: 433–439.

9. George J.N., Li X., McMinn J.R. i wsp.: Thrombotic throm‑

bocytopenic purpura‑haemolytic uremic syndrome following allogeneic HPC transplantation: a diagnostic dilemma. Trans‑

fusion 2004; 44: 294–304.

10. Fontana S., Gerritsen H.E., Kremer Hovinga J. i wsp.: Micro‑

angiopathic haemolytic anaemia in metastasizing malignant tumours is not associated with a severe deficiency of the

von Willebrand factor‑cleaving protease. Br. J. Haematol.

2001; 113: 100–102.

11. Galbusera M., Noris M., Remuzzi G.: Thrombotic thrombo‑

cytopenic purpura – then and now. Semin. Thromb. Hemost.

2006; 32: 81–89.

12. Kwaan H.C., Gordon L.I.: Thrombotic microangiopathy in the cancer patient. Acta Hematol. 2001; 106: 52–56.

13. Werner T.L., Agarwal N., Carney H.M., Rodgers G.M.: Man‑

agement of cancer‑associated thrombotic microangiopathy:

what is the right approach? Am. J. Hematol. 2007; 82: 295–298.

14. Zakarija A., Kwaan H.C., Moake J.L. i wsp.: Ticlopidine‑ and clopidogrel‑associated thrombotic thrombocytopenic purpu‑

ra (TTP): review of clinical, laboratory, epidemiological, and pharmacovigilance findings (1989–2008). Kidney Int. Suppl.

2009; 112: 20–24.

15. Scully M., Hunt B.J., Benjamin S. i wsp.: Guidelines on the diagnosis and management of thrombotic thrombocytopenic purpura and other thrombotic microangiopathies. Br. J. Hae‑

matol. 2012; 158: 323–335.

16. Scully M., Yarranton H., Liesner R. i wsp.: Regional UK TTP registry: correlation with laboratory ADAMTS 13 analysis and clinical features. Br. J. Haematol. 2008; 142: 819–826.

17. Tuncer H.H., Oster R.A., Huang S.T., Marques M.B.: Predic‑

tors of response and relapse in a cohort of adults with throm‑

botic thrombocytopenic purpura‑haemolytic uremic syn‑

drome: a single‑institution experience. Transfusion 2007; 47:

107–114.

18. Cataland S.R., Wu H.M.: Atypical hemolytic uremic syndrome and thrombotic thrombocytopenic purpura: clinically differ‑

entiating the thrombotic microangiopathies. Eur. J. Intern.

Med. 2013; 24: 486–491.

19. Coppo P., Wolf M., Veyradier A. i wsp.: Prognostic value of inhibitory anti‑ADAMTS13 antibodies in adult‑acquired thrombotic thrombocytopenic purpura. Br. J. Haematol. 2006;

132: 66–74.

20. Ferrari S., Scheiflinger F., Rieger M. i wsp.: Prognostic value of anti‑ADAMTS 13 antibody features (Ig isotype, titer, and inhibitory effect) in a cohort of 35 adult French patients under‑

going a first episode of thrombotic microangiopathy with unde‑

tectable ADAMTS 13 activity. Blood 2007; 109: 2815–2822.

21. Loof A.H., van Vliet H.H., Kappers‑Klunne M.C.: Low activ‑

ity of von Willebrand factor‑cleaving protease is not restricted to patients suffering from thrombotic thrombocytopenic pur‑

pura. Br. J. Haematol. 2001; 112: 1087–1088.

22. Moore J.C., Hayward C.P., Warkentin T.E., Kelton J.G.:

Decreased von Willebrand factor protease activity associated with thrombocytopenic disorders. Blood 2001; 98: 1842–1846.

23. Bianchi V., Robles R., Alberio L. i wsp.: Von Willebrand fac‑

tor‑cleaving protease (ADAMTS13) in thrombocytopenic dis‑

orders: a severely deficient activity is specific for thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood 2002; 100: 710–713.

24. Coppo P., Schwarzinger M., Buffet M. i wsp.: Predictive fea‑

tures of severe acquired ADAMTS13 deficiency in idiopathic thrombotic microangiopathies: the French TMA reference center experience. PLoS One 2010; 5: e10208.

25. Kremer Hovinga J.A., Vesely S.K., Terrell D.R. i wsp.: Surviv‑

al and relapse in patients with thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood 2010; 115: 1500–1511.

26. Scully M., Gattens M., Khair K., Liesner R.: The use of inter‑

mediate purity factor VIII concentrate BPL 8Y as prophylax‑

is and treatment in congenital thrombotic thrombocytopenic purpura. Br. J. Heamatol. 2006; 135: 101–104.

27. Loirat C., Veyradier A., Girma J.P. i wsp.: Thrombotic throm‑

bocytopenic purpura associated with von Willebrand factor‑

cleaving protease (ADAMTS13) deficiency in children. Semin.

Thromb. Hemost. 2006; 32: 90–97.

28. Fujimura Y., Matsumoto M., Isonishi A. i wsp.: Natural histo‑

ry of Upshaw–Schulman syndrome based on ADAMTS13 gene analysis in Japan. J. Thromb. Haemost. 2011; 9 (suppl. 1):

283–301.

Czy czujesz, że Twoje stawy i kręgosłup są obolałe i narażone na przeciążenie z powodu:

• siedzącego trybu życia, nadwagi?

• przetrenowania?

• procesów starzenia?

poSTAW na zdrowe STAWY!

Kompleks podstawowych składników budulcowych chrząstki i mazi stawowej O Twoje stawy* kompleksowo zadba preparat Doppelherz^® aktiv Na stawy Complex o unikalnym składzie:

• oryginalny kompleks lipidowy z nowozelandzkich małży

• glukozamina i chondroityna

• kolagen i kwas hialuronowy

• dobrany zestaw witamin i minerałów. Preparat dostępny w aptece

** Wytwarzanie wg standardu WHO.

**

* Witamina C wspomaga wytwarzanie kolagenu, miedź i mangan przyczyniają się do prawidłowego funkcjonowania tkanek łącznych(w tym tkanki chrzęstnej).

(7)

329

PEdiatr mEd rodZ vol 9 numer 4, p. 323–330

29. Karpman D., Sartz L., Johnson S. i wsp.: Pathophysiology of typical hemolytic uremic syndrome. Semin. Thromb.

Hemost. 2010; 36: 575–585.

30. Kerr H., Richards A.: Complement‑mediated injury and pro‑

tection of endothelium: lessons from atypical haemolytic urae‑

mic syndrome. Immunobiology 2012; 217: 195–203.

31. Serrano A., Xicoy B., Grifols J.R., Ribera J.M.: [Thrombotic thrombocytopenic purpura during treatment with interpher‑

on]. Med. Clin. (Barc.) 2007; 128: 276–277.

32. Zheng X.L., Kaufman R.M., Goodnough L.T., Sadler J.E.:

Effect of plasma exchange on plasma ADAMTS13 metallo‑

protease activity, inhibitor level, and clinical outcome

in patients with idiopathic and nonidiopathic thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood 2004; 103: 4043–4049.

33. Zuber J., Fakhouri F., Roumenina L.T. i wsp.; French Study Group for a HCG: Use of eculizumab for atypical haemolyt‑

ic uraemic syndrome and C3 glomerulopathies. Nat. Rev.

Nephrol. 2012; 8: 643–657.

34. Froissart A., Buffet M., Veyradier A. i wsp.: Efficacy and safe‑

ty of first‑line rituximab in severe, acquired thrombotic throm‑

bocytopenic purpura with a suboptimal response to plasma exchange. Experience of the French Thrombotic Microangiop‑

athies Reference Center. Crit. Care Med. 2012; 40: 104–111.