Acquired von Willebrand’s disease in the course of severe primary hypothyroidism in a patient with autoimmune polyglandular syndrome type 3

34

O

/C

Endokrynologia Polska/Polish Journal of Endocrinology Tom/Volume 59; Numer/Number 1/2008 ISSN 0423–104X

Lek. Monika Łubińska, dr hab. med. Krzysztof Sworczak , Klinika Endokrynologii i Chorób Wewnętrznych, Akademii Medycznej w Gdańsku, ul. Dębinki 7, 80–211 Gdańsk, tel.: 058 349 28 40, faks: 058 349 28 41, e-mail: m.lubinska@wp.pl, ksworczak@poczta.onet.pl

Zespół nabytego niedoboru czynnika von Willebranda w przebiegu głębokiej pierwotnej niedoczynności

tarczycy u chorej z autoimmunologicznym zespołem niedoczynności wielogruczołowej typu III

Acquired von Willebrand’s disease in the course of severe primary

hypothyroidism in a patient with autoimmune polyglandular syndrome type 3

Monika Łubińska, Renata Świątkowska-Stodulska, Ewa Kazimierska, Krzysztof Sworczak Klinika Endokrynologii i Chorób Wewnętrznych, Akademia Medyczna, Gdańsk

Streszczenie

W niniejszej pracy przedstawiono przypadek 20-letniej chorej, obserwowanej w kierunku choroby von Willebranda (vWD, von Willebrand disease) z powodu obfitych i przedłużających się miesiączek, krwawień po zabiegach stomatologicznych oraz obniżonej aktywności czyn- nika von Willebranda (vWF, von Willebrand factor). Ze względu na kliniczne cechy niedoczynności tarczycy wykonano diagnostykę w kierunku tej choroby, rozpoznając głęboką niedoczynność tego gruczołu na podłożu choroby Hashimoto. Po wyrównaniu czynności tarczycy uzyskano normalizację aktywności vWF oraz ustąpienie objawów vWD. W związku z tym rozpoznano zespół nabytego niedo- boru czynnika von Willebranda (AvWS, acquired von Willebrand syndrome). Ostatecznie, po pojawieniu się kolejnych objawów chorobo- wych typowych dla miastenii uogólnionej, rozpoznano autoimmunologiczny zespół niedoczynności wielogruczołowej (APS, autoimmune polyglandular syndrome) typu III z nużliwością mięśni i bielactwem. (Endokrynol Pol 2008; 59 (1): 34–37)

Słowa kluczowe: niedoczynność tarczycy, czynnik von Willebranda, autoimmunologiczny zespół niedoczynności wielogruczołowej

Abstract

The case of a 20-year old female, who had been followed because of von Willebrand disease (vWD) was presented in this paper . She had a past history of menorrhagia and bleeding after dental procedures and the activity of von Willebrand factor (vWF) was decreased.

Because of suggestive clinical features, the workup for hypothyroidism was performed and the patient was found to have severe hypothy- roidism due to Hashimoto thyroiditis. After the institution of replacement therapy with levothyroxine, von Willebrand factor activity returned to normal range and symptoms of von Willebrand disease disappeared. Based on these findings, the diagnosis of acquired von Willebrand syndrome (AvWS) due to hypothyroidism was made. The development of myasthenia led to the final diagnosis of autoimmu- ne polyglandular syndrome type 3 (APS) with myasthenia gravis and vitiligo. (Pol J Endocrinol 2008; 59 (1): 34–37)

Key words: hypothyroidism, von Willebrand factor, autoimmune polyglandular syndrome

Wstęp

Choroba von Willebranda (vWD, von Willebrand dise- ase) jest jedną z najczęściej występujących skaz krwo- tocznych. U jej podłoża leży niedobór adhezyjnej gli- koproteiny osocza zwanej czynnikiem von Willebran- da (vWF, von Willebrand factor). Czynnik ten odgrywa bardzo istotną rolę w utrzymaniu hemostazy, posiada on dwukierunkowy wpływ na procesy krzepnięcia

— wiążąc się z glikoproteinami błon powierzchniowych płytek krwi pośredniczy w ich agregacji oraz w adhezji do środbłonka ściany naczyń krwionośnych, a także

tworząc kompleks z VIII czynnikiem krzepnięcia ochra- nia go przed proteolizą [1].

Wrodzona postać vWD jest zdecydowanie częściej występującym zaburzeniem krzepnięcia, chociaż naby- ta postać tej choroby stanowi także istotny problem kli- niczny, mimo że istnieje możliwość jej wyleczenia. Jako przyczyny nabytego niedoboru vWF wymienia się róż- ne jednostki chorobowe, w przebiegu których docho- dzi bądź do zaburzenia jego syntezy, bądź do wzmo- żonej degradacji. Do takich jednostek chorobowych zalicza się między innymi niedoczynność tarczycy oraz choroby autoimmunologiczne [2, 3].

35

Endokrynologia Polska/Polish Journal of Endocrinology 2008; 59 (1)

OPIS PRZYPADKU

Przewlekłe autoimmunologiczne zapalenie tarczy- cy (choroba Hashimoto) to najczęstsza postać zapale- nia i przyczyna niedoczynności tego gruczołu. Wystę- puje w każdej grupie wiekowej, z częstością do 2%

w całej populacji, zdecydowanie częściej u kobiet. Cho- roba ta charakteryzuje się infiltracją tarczycy przez lim- focyty oraz obecnością krążących w surowicy autoprze- ciwciał przeciwko tyreoperoksydazie (TPOAb, anti-thy- roid peroxidase antibodies) i/lub przeciwko tyreoglobuli- ne (TgAb, anti-thyroglobulin antibody). U podłoża zmian prowadzących do rozwoju choroby Hashimoto leżą zaburzenia odpowiedzi immunologicznej zależne od limfocytów Th1. Szczególną rolę przypisuje się aktyw- ności cytotoksycznych limfocytów T, które odpowia- dają za niszczenie komórek pęcherzykowych tarczycy.

Ich aktywacja zależy między innymi od antygenu CTLA-4 (CD152), który odgrywa rolę jej inhibitora.

Opisano silny związek między występowaniem poli- morfizmu genu CTLA-4 (49 A/G, –318 C/T) oraz wystę- powaniem autoimmunologicznego zapalenia tarczycy o typie Hashimoto [4].

Konsekwencją kliniczną zaburzeń zachodzących w chorobie Hashimoto mogą być stan eutyreozy oraz subkliniczna i jawna niedoczynność tarczycy. Wyróż- nia się postać z obecnością wola lub z tarczycą zanikową.

Zdarza się także, że jednocześnie występuje zapalenie tarczycy typu Hashimoto z pozatarczycowymi objawa- mi nadczynności tego gruczołu (Hashitoxicosis) [5].

Często choroba ta współwystępuje z innymi jednost- kami chorobowymi, również o autoimmunologicznym podłożu. Wśród wielu z nich wymienia się między in- nymi: autoimmunologiczne zespoły niedoczynności wielogruczołowej, bielactwo czy miastenię [6–8].

Opis przypadku

Pacjentkę w wieku 20 lat przyjęto do Kliniki z powodu niedokrwistości sideropenicznej oraz w celu ponownej diagnostyki w kierunku vWD. Chorą obserwowano w Poradni Hematologicznej z powodu obniżonej ak- tywności vWF, przedłużających się, obfitych miesiączek oraz niedokrwistości sideropenicznej.

W momencie przyjęcia do Kliniki chora zgłaszała typowe objawy niedokrwistości, takie jak: osłabienie znacznego stopnia, złą tolerancję wysiłku, trudności w koncentracji, ponadto przedłużające się i obfite mie- siączki (konsultacja ginekologiczna — nie stwierdzo- no ginekologicznego podłoża objawów), osłabienie mięśniowe oraz zwiększenie masy ciała. W badaniu przedmiotowym z odchyleń stwierdzono: znaczne spowolnienie ruchowe, apatię, nadwagę — wskaźnik masy ciała (BMI, body mass index) 26,9 kg/m², bladą, chłodną, suchą i łuszczącą się skórę, ciche tony serca oraz bielactwo.

Na podstawie badań laboratoryjnych wykazano:

niedokrwistość sideropeniczną (Hb — 9,4 g/dl; MCV

— 78,7 fl; Hct 29%; Fe — 38 mg/dl); hipercholesterole- mię z hipertriglicerydemią; obniżoną aktywność vWF w kilkakrotnych pomiarach, oscylującą w granicach 40–55% (N 50–150); nieznacznie wydłużony czas czę- ściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT, activated partial thromboplastin time) — 37–40 s (N 28–36), ujemne badanie w kierunku przeciwciał przeciw czynnikom krzepnięcia, upośledzoną agregację płytek: po kolage- nie — 47,3% (N 77–87), po adenozynodifosforanie (ADP, adenozyno-5'-difosforan) — 51,5 (N 80–92), po epinefry- nie — 53,5% (N 82–90), spontaniczną 5,7% (N 8–11) oraz graniczny czas krwawienia 8 minut (N < 8).

W związku z klinicznymi cechami niedoczynności tarczycy wykonano badania określające jej czynność.

Stwierdzono (kilkakrotnie) bardzo wysokie stężenie tyreotropiny (TSH, thyroid stimulating hormone) — 438 mU/l (N: 0,34–4,94), nieoznaczalne wartości wolnej tyroksyny (fT4, free thyroxin) — poniżej 5 pmol/l (N: 9,01–19,05), niskie wolnej trijodotyroniny (fT3, free tri-iodothyronine) — 1,68 pmol/l (N: 2,63—5,7) oraz obec- ność przeciwciał przeciwtarczycowych przeciwko ty- reoperoksydazie (TPOAb) — 640 IU/ml (N < 50). W wy- konanym USG tarczycy stwierdzono obraz typowy jak dla przewlekłego procesu zapalnego — tarczycę o ma- łej objętości, hipoechogenną i niejednorodną; prawy płat — 10 × 9 × 28 mm, lewy płat — 9 × 7 × 32 mm.

W EKG stwierdzono bradykardię zatokową 56–60/

/min i niski woltaż zespołów komorowych. W badaniu ECHO stwierdzono płyn w worku osierdziowym (do 8 mm) oraz nieco upośledzoną kurczliwość całego serca, bez innych nieprawidłowości. W badaniu endo- skopowym górnego odcinka przewodu pokarmowego stwierdzono zapalenie błony śluzowej żołądka z infekcją Helicobacter pylori oraz chorobę wrzodową dwunastnicy.

W pozostałych badaniach laboratoryjnych (m.in. stęże- nie erytropoetyny, witaminy B₁₂, kwasu foliowego, po- zostałych czynników krzepnięcia), w badaniu szpiku, RTG klatki piersiowej oraz w badaniu USG jamy brzusz- nej nie stwierdzono odchyleń od normy.

Rozpoznano głęboką pierwotną niedoczynność tarczy- cy na podłożu choroby Hashimoto, niedokrwistość side- ropeniczną, zapalenie błony śluzowej żołądka z infekcją Helicobacter pylori, chorobę wrzodową dwunastnicy oraz zaburzenia miesiączkowania z podejrzeniem vWD.

U chorej włączono suplementację L-tyroksyną, po- czątkowo zaczynając od dawki 12,5 mg/d. i stopniowo ją zwiększając, oraz leczenie eradykacyjne Helicobacter pylori. Po 4 miesiącach terapii uzyskano normalizację TSH (1,01 mU/l) i fT4 (16,5 pmol/l). Jednocześnie obniże- niu uległ BMI — 22,4 kg/m², nastąpiła wyraźna poprawa samopoczucia, zauważalna zarówno subiektywnie, jak i przez członków rodziny chorej oraz unormowały się

36

Zespół nabytego niedoboru czynnika von Willebranda Monika Łubińska i wsp.

OPIS PRZYPADKU

miesiączki. W pozostałych badaniach laboratoryjnych stwierdzono prawidłowe parametry morfologii krwi:

Hb — 12,3 g/dl; MCV — 86,2 fl; Hct — 36,9%, prawidło- we stężenie żelaza (Fe) — 79 mg/dl; 2-krotnie kontrolo- wana aktywność vWF wynosiła 80–110% oraz prawi- dłowy był profil lipidowy (tab. I). W kontrolnej gastro- skopii obraz był prawidłowy.

Pacjentka przez 5 kolejnych miesięcy czuła się bar- dzo dobrze. Po tym okresie wystąpiły nowe objawy, takie jak: opadanie lewej powieki, zaburzenia połyka- nia oraz oddychania. Stan chorej był powodem hospi- talizacji na Oddziale Neurologii. Na podstawie dalsze- go postępowania diagnostycznego (m.in.: obecności przeciwciał przeciwko receptorom dla acetylocholiny

— miano 2,2 nmol/l przy normie < 0,25 nmol/l i wyniku dodatnim > 0,4 nmol/l) rozpoznano u chorej miastenię uogólnioną, a następnie rozpoczęto leczenie pirydostyg- miną i prednizonem. Ze względu na stwierdzoną w ba- daniu tomografii komputerowej (CT, computed tomogra- phy) przetrwałą grasicę chorą zakwalifikowano do le- czenia operacyjnego i usunięcia tego organu. Chora pozostaje pod opieką Poradni Endokrynologicznej

i Neurologicznej. Istotne dla dalszej dyskusji jest, że nie stwierdzono u pacjentki zaburzeń czynności kory nad- nerczy.

Dyskusja

Zespół nabytego niedoboru czynnika von Willebranda (AvWS, acquired von Willebrand’s syndrome) jest rzadką postacią skazy krwotocznej i dotychczas niewiele do- niesień na ten temat pojawiło się w piśmiennictwie.

Typowymi, różnie nasilonymi objawami, podobnie jak w postaci wrodzonej, są: krwawienia z nosa, skłonność do siniaczenia, przedłużone krwawienia po skalecze- niach, zabiegach stomatologicznych, chirurgicznych oraz obfite i przedłużone miesiączki, często prowadzą- ce do niedokrwistości. Wyniki badań laboratoryjnych pozwalające rozpoznać AvWS to obniżona aktywność i/lub obniżenie stężenia vWF. Czasy: APTT oraz krwa- wienia najczęściej także są nieprawidłowe (wydłużone).

Zespół nabytego niedoboru czynnika von Willebranda może wystąpić w przebiegu wielu schorzeń, takich jak:

niedoczynność tarczycy, choroby autoimmunologicz- ne, gammapatie monoklonalne, chłoniaki złośliwe, cho- roby mieloproliferacyjne, choroby infekcyjne, guzy lite, choroby metaboliczne, zdekompensowana marskość wątroby, czy też wrodzone wady zastawkowe serca [2, 3, 9]. Mechanizmami prowadzącymi do obniżenia aktywności vWF są: zaburzenia występujące w prze- biegu schorzeń autoimmunologicznych — obecność specyficznych i niespecyficznych autoprzeciwciał for- mujących kompleksy immunologiczne z vWF, wzmo- żona enzymatyczna proteoliza vWF lub też wiązanie się vWF z komórkami nowotworowymi [2, 3, 9–12]. W przy- padku niedoczynności tarczycy, obniżoną aktywność vWF tłumaczy się hamującym wpływem niedoboru ty- roksyny na syntezę białek [2, 3, 9, 10, 13, 14].

Leczenie chorób, które prowadzą do powstania AvWS, stwarza możliwość wyeliminowania zarówno klinicznych cech skazy krwotocznej, jak również jej la- boratoryjnych wykładników. Tym ważnym aspektem różni się nabyta postać vWD od postaci wrodzonej.

W opisywanym przypadku autorzy niniejszej pra- cy stwierdzili niedoczynność tarczycy dużego stopnia na podłożu autoimmunologicznego zapalenia tego gru- czołu, nabyty niedobór vWF, niedokrwistość siderope- niczną, zapalenie błony śluzowej żołądka, chorobę wrzodową, infekcję Helicobacter pylori oraz zaburzenia miesiączkowania jako wynik AvWS i hipotyreozy. Nie- dokrwistość stanowi częsty objaw występujący w nie- doczynności tarczycy i wiąże się z upośledzoną syntezą hemoglobiny, upośledzonym wchłanianiem żelaza w przewodzie pokarmowym, jak również nadmierną utratą żelaza wskutek obfitych miesiączek. W wyżej opisanym przypadku wystąpiły dodatkowe czynniki, Tabela I. Wyniki badań laboratoryjnych chorej z niedoczynnością

tarczycy i nabytym zespołem von Willebranda — najważniejsze nieprawidłowości

Table I. Results of laboratory investigations in a patient with hypothyroidism and acquired von Willebrand syndrome

— main abnormalities

Wartości referencyjne Przed leczeniem Po leczeniu

L–T4 L–T4

vWF: Ac (50–150%) 49 111

vWF (vWF: Ag) (50–200%) 56 118

VIIIF (50–200%) 65 128

APTT (28–36 s) 37; 40 26

Czas krwawienia (< 8 min) 8 NB

TSH (0,34–4,9 mIU/l) 438; 409 1,01

fT3 (2,2–5,5 pmol/l) 1,68 NB

fT4 (9–24 pmol/l) < 5,1 16,5

Anti-TPO (< 50 IU/ml) 640 NB

Hb (12–16 g/dl) 9,4 12,3

MCV (79–95 fl) 78,7 86,2

Fe (37–145 mg/dl) 38 79

APTT (activated partial thromboplastin time) — czas częściowej tromboplastyny po aktywacji; anti-TPO (antibodies against thyroid peroxidase) — przeciwciała przeciwko tyreoperoksydazie; Fe — żelazo;

fT3 (free tri-iodothyronine) — wolna trijodotyronina; fT4 (free thyroxin)

— wolna tyroksyna; Hb (haemoglobin) — hemoglobina; MCV (mean corpuscular volume) — średnia objętość erytrocyta; ND (not done)

— nie badano; TSH (thyroid-stimulating hormone) — tyreotropina; vWF:

Ac (von Willebrand factor ristocetin co-factor activity) — aktywność czynnika von Willebranda /kofaktora rystocetyny/; vWF (vWF: Ag) (von Willebrand factor antigen) — antygen czynnika von Willebranda;

VIIIF — czynnik VIII krzepnięcia.

37

Endokrynologia Polska/Polish Journal of Endocrinology 2008; 59 (1)

OPIS PRZYPADKU

takie jak zapalenie błony śluzowej żołądka z owrzodze- niem dwunastnicy, które potencjalnie mogłyby być źró- dłem przewlekłego krwawienia z przewodu pokarmo- wego oraz infekcja Helicobacter pylori [15, 16]. Wspomnia- ne, obfite i przedłużone miesiączki miały związek z obniżeniem aktywności vWF, którego synteza praw- dopodobnie została zmniejszona w związku z głębo- kim niedoborem tyroksyny. Zależność tę potwierdzo- no efektami leczenia substytucyjnego L-tyroksyną

— normalizacja miesiączek oraz prawidłowe kontrol- ne oznaczenia aktywności vWF. Choroba Hashimoto, którą rozpoznano, to obecnie najczęstsza postać niedo- czynności tego gruczołu. Często także współwystępuje z innymi schorzeniami o autoimmunologicznym podło- żu. Wymienia się między innymi autoimmunologiczną chorobę wątroby, autoimmunologiczne zespoły niedo- czynności wielogruczołowej, bielactwo, chorobę Leśniowskiego-Crohna, chorobę trzewną, miastenię, idiopatyczną plamicę małopłytkową, łysienie placko- wate, mieszaną chorobę tkanki łącznej, toczeń trzewny oraz pierwotną marskość żółciową wątroby. Często współwystępuje z zespołem Downa i Turnera [5, 7, 17].

Grupy chorób o podłożu autoimmunologicznym, charakteryzujące się niedoczynnością kilku gruczołów wydzielania wewnętrznego nazwano autoimmunolo- gicznymi zespołami niedoczynności wielogruczołowej (APS, autoimmune polyglandular syndrome). Wyróżnia się trzy jego typy. W typie pierwszym (APS I) najczęściej występuje niedoczynność przytarczyc i kory nadner- czy, drożdżyca i dystrofia ektodermalna [6, 7, 18].

W typie drugim (APS II) występuje pierwotna niedo- czynność kory nadnerczy i autoimmunologiczna cho- roba tarczycy, najczęściej choroba Hashimoto (zespół Schmidta) oraz cukrzyca typu 1 (zespół Carpentera) [6, 7, 19]. W typie trzecim (APS III) nie stwierdza się zaburzeń czynności kory nadnerczy. Rozpoznaje się ten zespół, jeżeli u chorego wystąpią 2 z 4 chorób autoimmu- nologicznych, takie jak: niedoczynność tarczycy, cukrzy- ca typu 1, niedokrwistość złośliwa, bielactwo/łysienie.

W zależności od kombinacji jednostek chorobowych do- datkowo wyróżnia się trzy podtypy: APS IIIa — gdy występuje autoimmunologiczne zapalenie tarczycy z cukrzycą typu 1, APS IIIb — autoimmunologiczne za- palenie tarczycy z niedokrwistością złośliwą i APS IIIc

— autoimmunologiczne zapalenie tarczycy z bielac- twem lub łysieniem, lub innymi chorobami autoimmu- nologicznymi narządowoswoistymi, jak: miastenia czy choroba trzewna [6, 7, 20].

W wyżej opisywanym przypadku chorej, u której stwierdzono autoimmunologiczną chorobę tarczycy,

bielactwo oraz miastenię uogólnioną, rozpoznano APS typ IIIc.

Niniejszy przypadek opisano w celu zwrócenia uwagi na możliwość rozwoju nabytej postaci vWD w przebiegu różnych schorzeń, między innymi pier- wotnej niedoczynności tarczycy. Znaczenie problemu podnosi fakt, że vWD — jej genetycznie uwarunkowa- na postać — jest najczęstszą wrodzoną skazą krwo- toczną i wymaga szczególnego postępowania z chorym, odpowiedniego zabezpieczenia hemostazy przed zabie- gami oraz konieczność leczenia niedokrwistości. Pamię- tając o występowaniu postaci nabytej, przed rozpozna- niem wrodzonej vWD, należy więc wykluczyć ewen- tualne zaburzenia (w tym niedoczynność tarczycy) pro- wadzące do rozwoju AvWS i zastosować w takim przypadku leczenie przyczynowe.

Piśmiennictwo

1. Łopaciuk S. Choroba von Willebranda u kobiet. Pol Arch Med Wewn 2000; CIII Suplement: 11–15.

2. Dalton RG, Savidge GF, Matthews KB. Hypothyreoidism as a cause of acquired von Willebrand’s disease. Lancet 1987; 1: 1007–1009.

3. Michiels JJ, Budde U, van der Planken M i wsp. Acquired von Willebrand syndromes: clinical features, aetiology, pathophysiology, classification and management. Best Pract Res Clin Haematol 2001; 14: 401–436.

4. Zaletel K, Krhin B, Gaberscek S i wsp. Thyroid autoantibody production is influenced by exon 1 and promoter CTLA-4 polymorphisms in patients with Hashimoto thyroiditis. Int J Immunogenet 2006; 33: 87–91.

5. Szczeklik A. Choroby wewnętrzne 2005; t 1: 1069–1070.

6. Szczeklik A. Choroby wewnętrzne 2005; t 1: 1171–1174.

7. Dittmar M, Kahaly GJ. Polyglandular autoimmune syndromes: immu- nogenetics and long-term follow-up. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88:

2983–2992.

8. Tsao CY, Mendell JR, Lo WD i wsp. Myasthenia gravis and associated autoimmune diseases in children. J Child Neurol 2000; 15: 767–769.

9. Galli-Tsinopoulou A, Stylianou C, Papaioannou G i wsp. Acquired von Willebrand’s syndrome resulting from untreated hypothyroidism in two prepubertal girls. Haemophilia 2006; 12: 687–689.

10. Will A. Paediatric acquired von Willebrand syndrome. Haemophilia 2006;

12: 287–288.

11. Pareti FI, Lattuada A, Bressi C i wsp. Proteolysis of von Willebrand factor and shear stress-induced platelet aggregation in patients with aortic ste- nosis. Circulation 2000; 102: 1290–1295.

12. Mohri H, Motomura S, Kanamori H i wsp. Clinical significance of inhibi- tors in acquired von Willebrand syndrome. Blood 1998; 91: 3623–3629.

13. Blesing NE, Hambley H, Mc Donald GA. Acquired von Willebrand’s di- sease and hypothyroidism: report of a case presenting with menorrha- gia. Postgrad Med J 1990; 60: 474–476.

14. Concha NR, Borzone VMA, Castillo NM i wsp. Acquired von Willebrand disease as an unusual manifestation of primary hypothyroidism: Report of two cases. Rev Med Chil 2005; 133: 813–816.

15. Dubois S, Kearney DJ. Iron deficiency anemia and Helicobacter pylori in- fection: a review of the evidence. Am J Gastroenterol 2005; 100: 453–459.

16. Kazimierska E, Podlaska M. Niedokrwistość w niedoczynności tarczycy.

Pol Arch Med. Wewn 2002; CVI: 6, 575–579.

17. Eisenbarth GS, Gottlieb PA. Autoimmune Polyendocrine Syndromes.

N Engl J Med 2004; 350, 20: 2068–2079.

18. Perheentupa J. Autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectoder- mal dystrophy. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 2843––2850.

19. Betterle C, Lazzarotto F, Presotto F. Autoimmune polyglandular syndro- me Type 2: the tip of an iceberg? Clin Exp Immunol 2004; 137: 225–233.

20. Papi G, Salvatori R, Ferretti G i wsp. Thyroid hemiagenesis and autoim- mune polyglandular syndrome type III. J Endocrinol Invest 2003; 26:

1160–1161.