N
Neeu urro oeen nd do ok krryyn nn nee u uw wa arru un nk ko ow wa an niia a o
ob bjja aw wó ów w zzeessp po o³³u u k klliim ma ak ktteerryycczzn neeg go o n
na a p po od dsstta aw wiiee o occeen nyy ssttêê¿¿een niia a sseerro otto on niin nyy
ii n neeu urro op peep pttyyd du u Y Y w w ssu urro ow wiiccyy
N
Neeuurrooeennddooccrriinnee bbaacckkggrroouunndd ooff cclliim maacctteerriicc ssyynnddrroom mee oonn tthhee bbaassiiss ooff sseerruum m sseerroottoonniinn aanndd nneeuurrooppeeppttiiddee Y Y lleevveell aasssseessssm meenntt iinn ppoossttm meennooppaauussaall w woom meenn
R
Raaddooss³³aaww SS³³ooppiieeññ,, BB³³aa¿¿eejj MMêêcczzeekkaallsskkii,, AAlliinnaa WWaarreenniikk--SSzzyymmaannkkiieewwiicczz
Przedmiotem pracy by³a ocena stê¿enia serotoniny i neuropetydu Y (NPY) w surowicy krwi u kobiet po menopauzie oraz analiza zale¿noœci pomiêdzy wystêpowaniem objawów ze- spo³u klimakterycznego a stê¿eniem serotoniny i NPY w surowicy. Badaniem objêto 41 ko- biet po menopauzie, które zg³osi³y siê do Kliniki Endokrynologii Ginekologicznej Akademii Medycznej w Poznaniu, z powodu objawów zespo³u klimakterycznego. Stopieñ nasilenia ob- jawów zespo³u klimakterycznego oceniano przy u¿yciu indeksu Kuppermana a stê¿enia 17β-estradiolu, FSH, serotoniny i NPY w surowicy przy u¿yciu metody radioimmunologicz- nej. W grupie badanej przeprowadzono analizê zale¿noœci pomiêdzy wystêpowaniem obja- wów zespo³u klimakterycznego a stê¿eniem serotoniny i NPY w surowicy.
S³owa kluczowe: serotonina, neuropeptyd Y, menopauza, zespó³ klimakteryczny.
(Przegl¹d Menopauzalny 2003; 4:15–21) Etiologia uderzeñ gor¹ca, podobnie jak innych ob-
jawów naczynioruchowych zespo³u klimakterycznego, nie zosta³a jak dotychczas w pe³ni wyjaœniona. Suge- ruje siê powi¹zanie ich wystêpowania z pulsacyjnym uwalnianiem hormonów przysadkowych. Tataryn i wsp. stwierdzili, ¿e w 85% przypadków uderzenia gor¹ca pokrywaj¹ siê w czasie z wystêpowaniem pul- sów LH, nie stwierdzono natomiast zwi¹zku z pulsami FSH [1]. Przeciwko tej teorii œwiadcz¹ wyniki badañ Meldruma i wsp., którzy obserwowali wystêpowanie uderzeñ gor¹ca u kobiet po hipofizektomii, jak rów- nie¿ w niewydolnoœci przysadkowej [2] oraz Caspera
i Yena, którzy stwierdzili wystêpowanie uderzeñ gor¹- ca u kobiet po menopauzie leczonych analogami GnRH [3]. Inna teoria wi¹¿e wystêpowanie uderzeñ gor¹ca z obni¿eniem poziomu estrogenów [4, 5]. Za t¹ teori¹ przemawia wystêpowanie uderzeñ gor¹ca w okresie oko³omenopauzalnym i czêstsze wystêpo- wanie uderzeñ gor¹ca u kobiet z mniejsz¹ mas¹ cia³a.
Przeciwko przemawia fakt, ¿e uderzenia gor¹ca nie wystêpuj¹ u wszystkich pacjentek z hipoestrogeni- zmem. Sugerowano zwi¹zek miêdzy wystêpowaniem uderzeñ gor¹ca i innych naczynioruchowych objawów zespo³u klimakterycznego a wzrostem stê¿enia korty- K
Kaatteeddrraa ii KKlliinniikkaa EEnnddookkrryynnoollooggiiii GGiinneekkoollooggiicczznneejj AAkkaaddeemmiiii MMeeddyycczznneejj ww PPoozznnaanniiuu,, k
kiieerroowwnniikk:: pprrooff.. ddrr hhaabb.. mmeedd.. AAlliinnaa WWaarreenniikk--SSzzyymmaannkkiieewwiicczz
zolu i androstendionu w surowicy. Precyzyjne badania wykaza³y jednak, ¿e wzrost stê¿enia tych hormonów wystêpuje po wyst¹pieniu uderzeñ gor¹ca: kortyzolu i androstendionu po 20 min, a DHEA po 15 min i ma raczej charakter odpowiedzi na stres czy dyskomfort zwi¹zany z wystêpowaniem tych dolegliwoœci [2].
Molnar wykaza³ mo¿liwoœæ indukowania uderzeñ go- r¹ca przez du¿e dawki TSH [6], a uwa¿a siê, ¿e pew- n¹ rolê w ich etiologii mo¿e odgrywaæ te¿ podwy¿szo- ny poziom kortykoliberyny. Stwierdzono, ¿e β-endor- fina zwiêksza czêstoœæ wystêpowania objawów naczy- nioruchowych, a podanie naloksonu zmniejsza ich na- silenie. Uwa¿a siê, ¿e β-endorfina nasila hydroksyla- cjê estrogenów do katecholoestrogenów, które konku- ruj¹ o miejsca receptorowe w podwzgórzu [4]. Uwa¿a siê, ¿e za wystêpowanie objawów wypadowych s¹ od- powiedzialne zmiany w poziomie neuroprzekaŸników, takich jak adrenalina, dopamina, serotonina, opioidy i prostaglandyny, dzia³aj¹cych lokalnie na poziomie ró¿nych oœrodków mózgu. Podczas gdy w okresie re- produkcyjnym interakcje miêdzy neurotransmiterami, neuropeptydami i hormonami produkowanymi w go- nadach moduluj¹ czynnoœæ jajnika przez wp³yw na wydzielanie GnRH, w okresie oko³omenoapauzalnym spadek poziomu hormonów p³ciowych jest odpowie- dzialny za zmiany w uk³adach neuroprzekaŸniko- wych, które powoduj¹ wystêpowanie objawów zespo-
³u klimakterycznego. Uderzenia gor¹ca, pocenie siê, oty³oœæ i nadciœnienie s¹ nastêpstwem zmian neuroen- dokrynnych na poziomie podwzgórza, a zmiany na- stroju, niepokój, depresja, bezsennoœæ, bóle g³owy, za- burzenia czynnoœci poznawczych – zmian na pozio- mie uk³adu limbicznego [7]. Badania ostatnich lat wy- kaza³y, ¿e wystêpowanie objawów naczyniorucho- wych nie powinno byæ traktowane jedynie w katego- riach obni¿onego komfortu ¿ycia. Wykazano, ¿e wy- stêpowanie uderzeñ gor¹ca powoduje obumieranie dendrytów komórek nerwowych, co upoœledza ich funkcje. Z tym zwi¹zana wysumiêto hipotezê, ¿e wy- stêpowanie uderzeñ gor¹ca zwiêksza prawdopodo- bieñstwo wyst¹pienia choroby Alzheimera [8].
Serotonina (5-hydroksytryptamina) jest jednym z najwa¿niejszych neurotransmiterów w oœrodkowym uk³adzie nerwowym (OUN). Uk³ad serotoninergiczny wywiera wp³yw hamuj¹cy na szereg uk³adów neuro- przekaŸnikowych w obrêbie mózgu, co powoduje pod- wy¿szenie nastroju, hamowanie zachowania agresyw- nego i impulsywnego. Uk³ad serotoninergiczny jest sil- nie zwi¹zany z czynnoœci¹ kory mózgowej, a serotoni- na reguluje wiele podstawowych procesów ¿yciowych, takich jak sen, percepcja bólu, procesy termoregulacji, ciœnienie krwi, g³ód i sytoœæ, zachowania seksualne i wydzielanie hormonów.
Serotonina pobudza wydzielanie gonadoliberyny (GnRH), a prawdopodobnie tak¿e syntezê i wydziela- nie gonadotropin [9]. Wywiera tak¿e wp³yw na wy-
dzielanie innych hormonów podwzgórzowych. Seroto- nina zwiêksza wydzielanie prolaktyny. Farmakologicz- ne blokowanie uk³adu serotonergicznego powoduje za- nik popo³udniowego wzrostu wydzielania prolaktyny.
Serotonina zwiêksza wydzielanie prolaktyny poprzez wzrost wydzielania tyreoliberyny (TRH). W tym pro- cesie bior¹ udzia³ neurony uk³adu serotoninergicznego w obrêbie j¹der szwu i podwzgórza [10]. Serotonina reguluje równie¿ wydzielanie hormonu wzrostu przez stymulacjê uwalniania somatoliberyny w obrêbie pod- wzgórza [11]. Serotonina zwiêksza te¿ wydzielanie kortykoliberyny, a poœrednio ACTH i kortyzolu [12].
Wystêpowanie obni¿enia nastroju i innych obja- wów psychicznych jest wynikiem wp³ywu niedoboru hormonów p³ciowych na uk³ad serotoninergiczny, a w szczególnoœci na aktywnoœæ enzymów odpowie- dzialnych za rozk³ad serotoniny: monoaminooksydazy (MAO) i metylotransferazy katecholowej (COMT).
Aktywnoœæ tych enzymów w mózgu szczura zmniejsza siê pod wp³ywem estradiolu, a zwiêksza siê pod wp³y- wem progesteronu. U regularnie miesi¹czkuj¹cych ko- biet aktywnoœæ MAO w p³ytkach krwi, która odzwier- ciedla aktywnoœæ MAO w mózgu, zmienia siê cyklicz- nie. Najni¿sza aktywnoœæ przypada na owulacjê, a naj- wy¿sza wystêpuje 5–11 dni póŸniej. W czasie stosowa- nia sekwencyjnej HTZ wystêpuj¹ cykliczne zmiany na- stroju, z jego pogorszeniem siê pod koniec cyklu lecze- nia, w odró¿nieniu stosowania tylko estrogenów bez wstawki gestagennej. Niekorzystne zmiany w nastroju pojawiaj¹ siê wkrótce po rozpoczêciu podawania ge- stagenu i ustêpuj¹ po 2–3 dniach od ukoñczenia jego podawania, a ich nasilenie wykazuje korelacjê z wiel- koœci¹ dawki gestagenu. Wp³yw na uk³ad serotoniner- giczny wywieraj¹ równie¿ androgeny. Wykazano obec- noœæ receptorów dla testosteronu w obrêbie uk³adu lim- bicznego w bezpoœrednim s¹siedztwie zakoñczeñ uk³a- du serotoninergicznego. Poprzez te receptory androge- ny wywieraj¹ wp³yw na popêd p³ciowy i emocje. Uwa-
¿a siê bowiem, ¿e prawid³owy poziom libido jest wa- runkowany przez równowagê hormonaln¹ miêdzy po- ziomem estrogenów i androgenów. U kobiet stosuj¹- cych doustn¹ antykoncepcjê stwierdzono obni¿enie po- ziomu libido w œrodku cyklu, w zwi¹zku ze zmniejsze- niem wydzielania testosteronu w nastêpstwie braku owulacji. U kobiet po menopauzie zainteresowanie seksem i czêstoœæ podejmowania wspó³¿ycia wykazuje korelacjê ze stê¿eniem testosteronu, a nie estradiolu czy estronu.
Neuropeptyd Y (NPY) jest jednym z g³ównych neuropeptydów w obrêbie mózgu, gdzie bierze udzia³ w regulacji wielu procesów ¿yciowych. Jest produko- wany g³ównie w obrêbie j¹dra ³ukowatego podwzgó- rza, ale tak¿e w innych obszarach mózgu, m.in. w ob- rêbie pnia mózgu [13]. NPY bierze udzia³ w wielu pro- cesach regulacyjnych, zachodz¹cych na poziomie oœrodkowego uk³adu nerwowego, takich jak pobudza-
nie przyjmowania po¿ywienia, regulacja syntezy i dzia³ania hormonów p³ciowych, dzia³anie anksoli- tyczne, procesy pamiêci, regulacja ciœnienia krwi i temperatury cia³a [14]. W zakresie regulacji wydzie- lania hormonów p³ciowych NPY wywiera wp³yw na wydzielanie gonadoliberyny (GnRH) na poziomie pod- wzgórza, zwiêkszaj¹c równoczeœnie indukowane przez GnRH wydzielanie hormonu luteotropowego (LH) na poziomie przysadki [15]. Efekt dzia³ania NPY na po- ziomie podwzgórza i przysadki zale¿y od poziomu hor- monów p³ciowych. U szczurów po kastracji podanie NPY zmniejsza wydzielanie LH [16], podczas gdy po- danie NPY tym samym szczurom po uprzednim poda- niu steroidów p³ciowych zwiêksza wydzielanie LH, za- równo poprzez stymulacjê uwalniania GnRH, jak rów- nie¿ poprzez zwiêkszanie stymuluj¹cego wydzielanie przysadkowe dzia³ania GnRH [17].
Wczeœniejsze publikacje wykaza³y zale¿noœæ po- miêdzy czynnoœci¹ jajników a stê¿eniem NPY w suro- wicy [18, 19]. Istniej¹ tak¿e doniesienia dotycz¹ce mo¿liwego zwi¹zku pomiêdzy wystêpowaniem ude- rzeñ gor¹ca u kobiet po menopauzie a zwiêkszonym stê¿eniem NPY w surowicy [20, 21]. Estrogeny zwiêk- szaj¹ syntezê i uwalnianie NPY w obrêbie j¹dra ³uko- watego podwzgórza i wynios³oœci przyœrodkowej po- przez wp³yw na ekspresjê genu dla NPY. U szczurów po kastracji poziom NPY ulega obni¿eniu. Sugeruje siê, ¿e hormony p³ciowe wywieraj¹ wp³yw na NPY za poœrednictwem β-endorfiny.
Celem tego badania by³a ocena stê¿enia serotoniny i NPY w surowicy krwi u kobiet po menopauzie oraz ocena zale¿noœci pomiêdzy stê¿eniem serotoniny i NPY w surowicy a wystêpowaniem objawów zespo-
³u klimakterycznego.
M
Ma atteerriia a³³ ii m meetto od dyy
Badaniem objêto kobiety po menopauzie, które zg³osi³y siê do Kliniki Endokrynologii Ginekologicz- nej Akademii Medycznej w Poznaniu z powodu obja- wów zespo³u klimakterycznego.
Stê¿enie serotoniny w surowicy by³o oceniane u 39 kobiet; œrednia wieku 52,7 lat (odchylenie standardo- we, SD±6,4 lat), najm³odsza mia³a 41 lat, a najstarsza 63 lata; czas jaki up³yn¹³ od ostatniej miesi¹czki wyno- si³ w tej grupie œrednio 5,7 lat (SD±3,9 lat) i mieœci³ siê w przedziale od 1 roku do 15 lat. Stê¿enie NPY w su- rowicy by³o oceniane u 41 kobiet; œrednia wieku 54 la- ta (SD±3,5 lat), najm³odsza mia³a 41 lat, a najstarsza 58 lat; czas jaki up³yn¹³ od ostatniej miesi¹czki wyno- si³ w tej grupie œrednio 7 lat (SD±4,1 lat) i mieœci³ siê w przedziale od 1 roku do 15 lat.
Wszystkie badane mia³y wskaŸnik masy cia³a w za- kresie normy (19–25 kg/m2). Kryteria kwalifikacji obejmowa³y niestosowanie ¿adnych leków, jak rów-
nie¿ niewystêpowanie chorób, które mog³yby mieæ wp³yw na wyniki badania. Warunkiem udzia³u w bada- niu by³o równie¿ niestosowanie hormonalnej terapii zastêpczej (HTZ) w ci¹gu 6 mies. przed rozpoczêciem badania.
W grupie badanej stopieñ nasilenia objawów ze- spo³u klimakterycznego by³ oceniany przy u¿yciu in- deksu Kuppermana, a stê¿enia 17β-estradiolu, hor- monu folikulotropowego (FSH), serotoniny i NPY w surowicy przy u¿yciu metody radioimmunologicz- nej. Analiza statystyczna uzyskanych wyników zo- sta³a przeprowadzona z wykorzystaniem testu t-St- udenta. Wszystkie wyniki przedstawiono w postaci wartoœci œredniej ± odchylenie standardowe (SD).
Wartoœæ p ni¿sza ni¿ 0,05 zosta³a przyjêta za znacz¹- c¹ statystycznie.
W Wyyn niik kii
W odniesieniu do grupy kobiet, u których ocenia- no stê¿enie serotoniny w surowicy œrednia wartoœæ in- deksu Kuppermana wynosi³a 24,5 pkt (SD±8,8 pkt):
u 8 kobiet rozpoznano zespó³ klimakteryczny o ³agod- nym nasileniu (wartoœæ indeksu Kuppermana ≤20 pkt), a u 31 innych zespó³ klimakteryczny o œrednim lub ciê¿kim nasileniu. Najczêstszymi objawami ze- spo³u klimakterycznego w grupie badanej by³y ner- wowoœæ (89,7%), zaburzenia snu (84,6%) i os³abienie (82,1%). Stê¿enie 17β-estradiolu w surowicy by³o ni¿sze ni¿ 0,014 ng/ml u 33 kobiet, a u pozosta³ych wynosi³o œrednio 0,03 ng/ml (SD±0,02 ng/ml). Œred- nie stê¿enie FSH w surowicy w grupie badanej wyno- si³o 76,6 Ul/l (SD±41,8 IU/l). Œrednie stê¿enie seroto- niny w surowicy u kobiet z ³agodnym zespo³em kli- makterycznym wynosi³o 97,7 ng/ml (SD±16,6 ng/ml), a u kobiet ze œrednio nasilonym lub ciê¿kim zespo³em klimakterycznym 36,2 ng/ml (SD±24,1 ng/ml). Ró¿nica ta by³a znamienna statystyczna (test Manna-Whitneya: p<0,05) (ryc. 1.).
W odniesieniu do grupy kobiet, u których ocenia- no stê¿enie NPY w surowicy œrednia wartoœæ indek- su Kuppermana wynosi³a 23,4 pkt (SD±10,4 pkt):
u 20 kobiet z grupy badanej rozpoznano zespó³ kli- makteryczny o ³agodnym nasileniu (wartoœæ indeksu Kuppermana ≤20 pkt), a u 21 innych zespó³ klimak- teryczny o œrednim lub ciê¿kim nasileniu. Najczêst- szymi objawami zespo³u klimakterycznego by³y ner- wowoœæ (90,2%), obni¿enie nastroju (90,2%) i os³a- bienie (85,4%). Stê¿enie 17β-estradiolu w surowicy by³o ni¿sze ni¿ 0,014 ng/ml u 30 kobiet, a u pozosta-
³ych wynosi³o œrednio 0,023 ng/ml (SD±0,03 ng/ml).
Œrednie stê¿enie FSH w surowicy wynosi³o 98,2 Ul/l (SD±41,8 IU/l). Œrednie stê¿enie NPY w surowicy w grupie badanej wynosi³o 18,4 ng/ml (SD±8,3 ng/ml).
Œrednie stê¿enie NPY w surowicy u kobiet z ³agodnym zespo³em klimakterycznym wynosi³o 16,9 ng/ml (SD±4,1 ng/ml), a w grupie ze œrednio nasilonym lub ciê¿kim zespo³em klimakterycznym wynosi³o 19,9 ng/ml (SD±11,1 ng/ml). Ró¿nica pomiêdzy tymi dwie- ma grupami nie by³a znacz¹ca statystycznie (test t-Studenta: p >0,05).
Czêstoœæ wystêpowania objawów zespo³u klimak- terycznego w obu grupach badanych zosta³a przedsta- wiona w tab. I. Zale¿noœæ pomiêdzy wystêpowaniem poszczególnych objawów zespo³u klimakterycznego a stê¿eniem serotoniny i NPY w surowicy przedsta- wiono w tab. II i III. Ró¿nica pomiêdzy stê¿eniem se- rotoniny i NPY w surowicy pomiêdzy kobietami, u których wystêpowa³ dany objaw zespo³u klimakte-
Tab. I. Czêstoœæ wystêpowania poszczególnych objawów zespo³u klimakterycznego w grupie, w której oceniano stê¿enie serotoniny (grupa A) i w grupie w której oceniano stê¿enie NPY (grupa B)
Objaw zespo³u klimakterycznego Grupa A: liczba kobiet (%) Grupa B: liczba kobiet (%) uderzenia gor¹ca
pocenie siê zaburzenia snu nerwowoœæ obni¿enie nastroju zawroty g³owy os³abienie bóle stawów bóle g³owy ko³atanie serca parestezje
29 (74,4%) 23 (60%) 33 (84,6%) 35 (89,7%) 31 (79,5%) 26 (66,7%) 32 (82,1%) 29 (74,4%) 28 (72%) 26 (66,7%) 17 (43,6%)
32 (78%) 22 (53,7%) 35 (85,4%) 37 (90,2%) 37 (90,2%) 26 (63,4%) 35 (85,4%) 33 (80,5%) 33 (80,5%) 28 (68,3%) 15 (36,9%)
Tab. II. Stê¿enie serotoniny w surowicy w zale¿noœci od wystêpowania poszczególnych objawów zespo³u klimakterycznego
Objaw zespo³u Œrednie stê¿enie serotoniny u kobiet, Œrednie stê¿enie NPY u kobiet,
klimakterycznego u których dany objaw u których dany objaw
nie by³ obecny (ng/ml) by³ obecny (ng/ml)
uderzenia gor¹ca 36,6±20,9 42,2±23,1
pocenie siê 40,2±23,7 33,4±15,9
zaburzenia snu 36,5±19,1 44±33,3
nerwowoœæ 38,6±21 17,2±2,5
obni¿enie nastroju 37,6±21,7 36,3±16,1
zawroty g³owy 39,7±23,4 32,1±12,8
os³abienie 39,1±21,9 26,7±10,1
bóle stawów 37,6±22,4 36,9±14,8
bóle g³owy 37,8±21,8 36,1±18,7
ko³atanie serca 40,3±22,4 28,4±13,1
parestezje 38,2±25,5 36,9±16,7
Ryc. 1. Stê¿enie serotoniny w surowicy u kobiet z ³agod- nym zespo³em klimakterycznym oraz zespo³em klimak- terycznym o œrednim lub ciê¿kim nasileniu (p<0,05)
serotonina ng/ml
140 120 100 80 60 40 20 0
³agodny zespó³ klimakteryczny
zespó³ klimakteryczny o œrednim lub ciê¿kim
nasileniu
Tab. III. Stê¿enie NPY w surowicy w zale¿noœci od wystêpowania poszczególnych objawów zespo³u klimakterycznego
Objaw zespo³u Œrednie stê¿enie NPY u kobiet,Œrednie stê¿enie NPY u kobiet,
klimakterycznego u których dany objaw u których dany objaw
nie by³ obecny (ng/ml) by³ obecny (ng/ml) uderzenia gor¹ca
pocenie siê zaburzenia snu nerwowoœæ obni¿enie nastroju zawroty g³owy os³abienie bóle stawów bóle g³owy ko³atanie serca parestezje
20,2±8,1 20,6±9,9 17,2±3,4 19,7±5,2 16,1±4,1 14,4±3,8 18,4±4,9 14,5±3,8 17,2±2,3 15,9±3,8 18,6±8,3
18,2±8,7 16,6±6,5 18,9±9,0 18,6±8,8 18,9±8,8 21,3±9,5 18,6±8,9 19,6±8,9 19,0±9,3 20,1±9,8 18,7±11,6
rycznego a pacjentkami, u których ten objaw nie wy- stêpowa³ nie by³a znacz¹ca statystycznie dla ¿adnego z objawów zespo³u klimakterycznego (test Manna Whitneya i t-Studenta: p >0,05).
D
Dyyssk ku ussjja a
G³ównym czynnikiem le¿¹cym u pod³o¿a wystê- powania objawów zespo³u klimakterycznego jest ob- serwowany po menopauzie spadek poziomu 17β-es- tradiolu. Nastêpstwem tego spadku s¹ zmiany w za- kresie neuroprzekaŸników i neuropeptydów, które w dalszej kolejnoœci prowadz¹ do wystêpowania ob- jawów zespo³u klimakterycznego.
Œrednie stê¿enie serotoniny w surowicy u kobiet z ³agodnym zespo³em klimakterycznym by³o wy¿sze ni¿ u kobiet ze œrednio nasilonym i ciê¿kim zespo³em klimakterycznym. Te dane sugeruj¹ wystêpowanie zale¿noœci pomiêdzy wystêpowaniem objawów ze- spo³u klimakterycznego a stê¿eniem serotoniny w su- rowicy. Analiza ró¿nic w zakresie stê¿enia serotoniny w odniesieniu do ka¿dego z osobna objawu zespo³u klimakterycznego nie potwierdzi³a tej zale¿noœci w stosunku do ¿adnego z badanych objawów.
Wystêpowanie korelacji pomiêdzy poziomem es- tradiolu a stê¿eniem serotoniny zosta³o potwierdzone w pracach licznych autorów. Gennazzani i wsp. [22]
stwierdzili, ¿e stê¿enie serotoniny w surowicy roœnie w nastêpstwie podawania estrogenów. Inni autorzy wykazali wy¿sze stê¿enie serotoniny w surowicy w fazie oko³owoulacyjnej w stosunku do wczesnej fazy folikularnej. W zaburzeniach miesi¹czkowania pochodzenia podwzgórzowego stê¿enie serotoniny w surowicy jest ni¿sze ni¿ u regularnie miesi¹czkuj¹- cych kobiet [23]. Oprócz wspomnianego wczeœniej wp³ywu na enzymy bior¹ce udzia³ w metabolizmie serotoniny estrogeny zwiêkszaj¹ ekspresjê receptora
serotoninergicznego 5HT2, który jest odpowiedzial- ny za dzia³anie antydepresyjne serotoniny [24]. Sher- win [25] wykaza³ istnienie korelacji pomiêdzy niskim poziomem estradiolu a obni¿onym nastrojem u kobiet po chirurgicznej menopauzie. Potwierdzeniem roli niedoboru estrogenów w etiologii depresji klimakte- rycznej jest korzystny efekt terapii estrogenami u tych chorych [26]. Podawanie skoniugowanych es- trogenów w dawce 1,25 mg/dobê by³o zwi¹zane ze znacz¹c¹ popraw¹ kliniczn¹ u 9 na 10 kobiet po me- nopauzie z depresj¹ o niewielkim nasileniu [24].
W innym badaniu wykazano poprawê wskaŸników depresji u kobiet po menopauzie, otrzymuj¹cych sko- niugowane estrogeny w dawce 1,25 lub 0,625 mg dziennie [27]. Klaiber i wspó³. [28] badali efekt do- ustnego podawania estrogenów w du¿ych dawkach (5–25 mg/dzieñ) u kobiet z ciê¿k¹ depresj¹, które nie odpowiada³y na konwencjonalne metody terapii, ta- kie jak leki przeciwdepresyjne, psychoterapia i elek- trowstrz¹sy. W badanej grupie stwierdzono znacz¹c¹ poprawê kliniczn¹, badanie nie doczeka³o siê jednak dalszych implikacji ze wzglêdu na obawy dotycz¹ce stosowania tak du¿ych dawek estrogenów.
Wystêpowanie korelacji pomiêdzy stê¿eniem 17β-estradiolu a stê¿eniem NPY zosta³o potwierdzo- ne w licznych badaniach [18, 19]. Genazzani i wsp.
[19] podaj¹ istnienie zale¿noœci pomiêdzy stê¿eniem steroidów p³ciowych a stê¿eniem NPY. Inni autorzy wykazali spadek stê¿enia NPY w surowicy w czasie stosowania HTZ [18].
Ró¿nica w zakresie stê¿enia NPY w surowicy po- miêdzy kobietami z ³agodnym zespo³em klimakte- rycznym a œrednio nasilonym i ciê¿kim zespo³em kli- makterycznym nie by³a znacz¹ca statystycznie, po- dobnie jak ró¿nice w zakresie stê¿enia NPY w odnie- sieniu do poszczególnych objawów zespo³u klimak- terycznego. Te wyniki nie potwierdzaj¹ wyników
uzyskanych przez innych autorów, dotycz¹cych roli NPY w etiologii objawów zespo³u klimakterycznego [20, 21, 29]. Naszym zdaniem wystêpowanie obja- wów zespo³u klimakterycznego mo¿e zale¿eæ raczej od zmian poziomu NPY w poszczególnych obszarach mózgu.
Za udzia³em NPY w etiologii objawów zespo³u klimakterycznego przemawiaj¹ prace, dotycz¹ce dzia³ania NPY na poziomie neuronów noradrener- gicznych uk³adu wspó³czulnego. Wykazano, ¿e œród- skórne podanie NPY prowadzi do rozszerzenia na- czyñ obwodowych, a tym samym mo¿e prowadziæ do wystêpowania uderzeñ gor¹ca [20]. Stwierdzono równie¿, ¿e w czasie uderzeñ gor¹ca stê¿enie NPY w surowicy ulega podwy¿szeniu [21]. Za mo¿liwym udzia³em NPY w etiologii innego objawu zespo³u kli- makterycznego, jakim jest nadmierne pocenie siê przemawiaj¹ wyniki badañ, w których stwierdzono zwiêkszon¹ aktywnoœæ neuronów NPY przy zwiêk- szonym poceniu siê. Badania wykaza³y obecnoœæ neuronów NPY w bezpoœrednim s¹siedztwie gruczo-
³ów potowych w g³êbszych warstwach skóry [20].
Zaburzenia snu u kobiet po menopauzie mog¹ rów- nie¿ byæ zwi¹zane ze zmianami w zakresie wydziela- nia NPY. Wykazano, ¿e NPY ma dzia³anie sedatyw- ne, g³ównie poprzez hamowanie wydzielania korty- koliberyny (CRH). Zwiêkszone wydzielanie CRH odgrywa istotn¹ rolê w patofizjologii zespo³ów de- presyjnych, charakteryzuj¹cych siê wystêpowaniem zaburzeñ snu, leku i braku ³aknienia [30]. Zale¿noœæ pomiêdzy stê¿eniem NPY a wystêpowaniem obja-
wów depresji zosta³a potwierdzona te¿ w innych ba- daniach [31]. Zmiany w zakresie poziomu NPY w ob- rêbie mózgu s¹ zwi¹zane z wystêpowaniem objawów depresji i zaburzonej odpowiedzi na stres [32]. Wy- kazano, ¿e NPY hamuje uwalnianie serotoniny w mó- zgu szczura poprzez presynaptyczne receptory NPY [24]. Dzia³anie antydepresyjne NPY zale¿y od recep- torów NPY Y1 [33]. Wystêpowanie nerwowoœci u kobiet po menopauzie mo¿e byæ zwi¹zane z udzia-
³em NPY w modulowaniu odpowiedzi lêkowej. NPY dzia³a na poziomie uk³adu limbicznego, hamuj¹c za- chowania lêkowe [34] i zmniejszaj¹c pobudliwoœæ neuronaln¹ w sytuacjach zwi¹zanych z podnieceniem i lêkiem [7]. W modulowaniu odpowiedzi lêkowej bior¹ udzia³ receptory NPY Y2 [35]. Bóle g³owy po menopauzie mog¹ byæ zwi¹zane z dzia³aniem NPY na poziomie kr¹¿enia mózgowego. Wykazano, ¿e NPY powoduje obkurczanie siê naczyñ mózgowych poprzez bogat¹ sieæ w³ókien nerwowych otaczaj¹- cych têtnice, têtniczki i ¿y³y w obrêbie oœrodkowego uk³adu nerwowego [36]. Ostatnie badania wykaza³y,
¿e NPY mo¿e zwiêkszaæ nasilenie objawów zespo³u klimakterycznego poprzez hamowanie syntezy sulfo- nowanych neurosterydów w podwzgórzu, co odbywa siê za poœrednictwem receptorów NPY Y1 [29].
W Wn niio ossk kii
Stê¿enie serotoniny w surowicy koreluje ze stop- niem nasilenia objawów zespo³u klimakterycznego.
Summary
The aim of this study was to determine serum levels of serotonin and neuropeptide Y (NPY) in postmenopausal women with climacteric symptoms and to assess the relationship between serum levels of serotonin and NPY and the presence of climacteric symptoms.
We studied 41 postmenopausal patients attending the Clinic of Gynecological Endocri- nology, University of Medical Sciences, Poznañ because of climacteric complaints. In the study group the severity of climacteric symptoms was assessed using the Kupperman index.
Serum 17β-estradiol, follicle stimulating hormone (FSH), serotonin and NPY concentrations were measured by radioimmunoassay. The mean serum serotonin concentration in the gro- up of patient with mild climacteric syndrome was 97.7 ng/ml (SD±16.6 ng/ml), and in the group of patients with moderate and severe climacteric syndrome was 36.2 ng/ml (SD±24.1 ng/ml). The difference between two groups was statistically relevant (Mann Whitney test:
p<0.05). The mean serum NPY concentration in the group of patient with mild climacteric syndrome was 16.9 ng/ml (SD±4.1 ng/ml), and in the group of patients with moderate and severe climacteric syndrome was 19.9 ng/ml (SD±11.1 ng/ml). The difference between two groups was not statistically relevant (t-Test: p<0.05). The difference in serum serotonin and NPY concentration between patients with a climacteric symptom and without such a symp- tom was not statistically relevant for any of the symptoms (Mann-Whitney test and t-test p<0.05). We concluded that serum serotonin concentration in postmenopausal women is re- lated to severity of climacteric syndrome.
Key words: serotonin, neuropeptide Y, menopause, climacteric syndrome
P
Piiœœmmiieennnniiccttwwoo
1. Tataryn IV, Meldrum DR, Lu JKH, et al. LH, FSH and skin temperature during the menopausal hot flash. J Clin Endocrinol Metab 1979; 49:
152-4.
2. Meldrum DR, Erlik Y, Lu JKH, et al. Objectively recorded hot flashes in patients with pituitary insufficiency. J Clin Endocrinol Metab 1981;
52, 684-7.
3. Casper RF, Yen SCC. Menopausal flushes: effect of pituitary gonadotro- pin desentization by a potent luteinizing hormone – releasing factor ago- nist. J Clin Endocrinol Metab 1981; 53: 1056-8.
4. Lu JKH, Judd HL. The neuroendocrine aspects of menopausal hot flush.
Prog Basic Clin Pharmacol. 1991; 6: 83-99.
5. Speroff L, Glass RH, Kase NH. Neuroendocrinology. In: Clinical gyne- cological endocrinology and infertility. Baltimore: Sans Tache Wiliams
& Wilkins 1995.
6. Molnar GW. Thyreotropin-releasing hormone in the menopausal hot flush. Maturitas 1981; 3: 117.
7. Genazzani AR, Stomati M, Spinetti A, et al. Neurondocrine aspects of menopause and hormonal replacement therapy. J Cardiovascular Pharm 1996; 28 (Suppl. 5): 58-60.
8. Tang MX, Jacobs D, Stern Y, et al. Effect of oestrogen during menopau- se on the risk and age at onset of Alzheimer disease. Lancet 1996; 348:
429-32.
9. Stanley M, Mann JJ. Increased serotonin binding sites in frontal cortex of suicide victims. Lancet 1983; 1: 214-6.
10. Lopez-Ibor Jr JJ. The involvement of serotonin in psychiatric disorders and behavior. Br J Psychiatry 1988; 153 Suppl: 23-39.
11. Rydin E, Schalling D, Asberg M. Rorschach ratings in depressed and suicidal patients with low levels of HIAA in CSF. Psychiatry Res 1982; 7:
229-43.
12. Palinkas LA, Barrett-Conner E. Estrogen use and depressive symptoms in postmenopausal women Obstet Gynecol 1992; 80: 200-15.
13. Rohner-Jeanrenaud F, Jeanrenaud B. Central nervous system and bo- dy weight regulation. Ann d’Endocrinol 1997; 58: 137-42.
14. Mutt V, Hokfelt T, Lundberg JM. Neuropeptide Y. Eds Raven Press New York 1989.
15. McDonald JK, Koenig JI. Neuropeptide Y action on reproductive and en- docrine functions. In: Colmers WF, Wahlestedt C (eds.). The biology of neuropeptide Y and related peptides (Totowa, NJ: Humana Press Inc).
16. Mcdonald JK, Lumpkin MD, DePaolo LV. Neuropeptide Y suppresses pulsatile secretion of luteinizing hormone in ovariectomized rats: possible site of action. Endocrinology 1989; 125: 186-91.
17. Crowley WR, Tessel RE, O’Donohue TT, et al. Effects of ovarian hor- mones on the concentrations of immunoreactive neuropeptide Y in discrete brain regions of the female rat: correlation with serum luteinizing hormone (LH) and median eminence LH releasing hormone. Endocrinology 1985:
117, 1151-5.
18. Baranowska B, Radzikowska M, Wasilewska-Dziubiñska E, et al Effects of hormonal replacement therapy on leptin, NPY and galanin in postmenopausal women. J Endocrinol 1999; 50: 13-21.
19. Genazzani AR, Petraglia F, Purdy RH. The brain: source and target for sex steroid hormones. Eds. The Parthenon Publishing Group, Caster- ton Hall 1996.
20. Wallengren J. Vasoactive peptides in the skin. J Invest Dermatol Symp Proc 1997; 2: 49-55.
21. Wyon YA, Spetz AE. Theodorsson GE, et al. Concentrations of calci- tonin gene-related peptide and neuropeptide Y in plasma increase during flushes in posmenopausal women. Menopause 2000; 7: 25-30.
22. Gennazzani AR, Petraglia F, Mercuri N, et al. Effect of steroid hormo- nes and antihormones on hypothalamic beta-endorphin concentrations in intact and castrated female rats. J Endocrinol Invest 1990; 13: 90-6.
23. Dorner R. Sex hormone dependent brain organisation, sexual behaviour and ovarian function. In: Neuroendocrinology of sex steroids. Rossmanith WG, Scherbaum WA ed. Berlin: Walter de Gruyter 1992: 67-76.
24. Schneider MA, Brotherton PL, Hailes J. The effect of exogenous oestrogens on depression in menopausal women. Med J Aust, 1977, 2, 162-3.
25. Sherwin BB. The impact of the different doses of estrogen and progestin on mood and sexual behaviour in postmenopausal women. J Clin Endo- crinol Metab 1991; 72: 56-67.
26. Saletu B, Brandstatter N, Metka M. Hormonal, syndromal amd EEG mapping studies in menopausal syndrome patients with and without de- pression as compared with controls. Maturitas 1995: 254-60.
27. Ditkoff EC, Crary WG, Cristo M. Estrogen improves psychological func- tioning in asymptomatic postmenopausal women. Obstet Gynecol 1991;
78: 46-50.
28. Klaiber EL, Broverman DM, Vogel W. Estrogen therapy for severe per- sistent depression in women. Arch Gen Psychiatry 1979; 36: 123-33.
29. Beaujean D, Do-Rego JL, Galas L, et al. Neuropeptide Y inhibits the biosynthesis of sulfated neurosteroids in the hypothalamus through activa- tion of Y1 receptors. Endocrinology 2002; 143: 1950-63.
30. Antonijevic IA, Murck H, Bohlhalter S, et al. Neuropeptide Y promo- tes sleep and inhibits ACTH and cortisol release in young men. Neuro- pharmacology 2000; 39: 1474-81.
31. Redrobe J, Dumont Y, Quirion R. Neuropeptide Y (NPY) and depres- sion: From animal studies to the human condition. Life Sci 2002; 71:
2921-9.
32. Rutkoski N, Lerant A, Nolte C, et al. Regulation of neuropeptide Y in the rat amygdala following unilateral olfactory bulbectomy. Brain Res 2002; 9: 51: 69.
33. Redrobe JP, Dumont Y, Fournier A, et al. The neuropeptide Y (NPY) Y1 receptor subtype mediates NPY-induced antidepressant-like activity in the mouse forced swimming test. Neuropsychopharmacology 2002;
26: 615-24.
34. Miller C, Holmes P, Edwards G. Area postrema lesions elevate NPY le- vels and decrease anxiety-related behavior in rats. Physiol Behav 2002;
77: 135-42.
35. Sajdyk TJ, Schober DA, Smiley DL, et al. Neuropeptide Y-Y2 receptors mediate anxiety in the amygdala. Pharmacol Biochem Behav 2002;
71: 419-23.
36. Edvinsson L, Goadsby PJ. Neuropeptides in migraine and cluster he- adache. Cephalalgia 1994; 14: 320-7.
A
Addrreess ddoo kkoorreessppoonnddeennccjjii
Klinika Endokrynologii Ginekologicznej Akademii Medycznej w Poznaniu ul. Polna 33
60-535 Poznañ
