Walentyna BALWIERZ
Angelina MORYL-BUJAKOWSKA
Późne powikłania po leczeniu choroby
Hodgkina u dzieci i młodzieży*
v i j':?, iii: CG iiO ‘ i S »./ f 'i f Cii LC i W i i T f"; O: *G;.
Klinika Onkologii i Hematologii Dziecięcej P-A Instytutu Pediatrii Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie Kierownik Kliniki:
Dr hab. med. Walentyna Balwierz
Dodatkowe słowa kluczowe:
choroba Hodgkina późne powikłania
Additional key words:
Hodgkin's disease late effects
* Praca wykonana w ramach grantu KBN:
3 PO5E 153 22
Adres do korespondencji:
Dr hab. med. Walentyna Balwierz Klinika Onkologii i Hematologii Dziecięcej P-A Instytutu Pediatrii Collegium Medicum UJ 30-663 Kraków, ul. Wielicka 265
Tel. /Fax: 012 6580261 e-mail: balwierz@mp. pl
Na podstawie własnych obserwa
cji i dostępnego piśmiennictwa przed
stawiono różnorodne powikłania, któ
re mogą pojawić się po zakończeniu w dzieciństwie leczenia choroby Hodg
kina. Pogłębienie wiedzy na temat ry
zyka wystąpienia niepożądanych skut
ków terapii pozwoli na lepsze kontro
lowanie pacjentów po zakończeniu te
rapii. Późne powikłania mogązagrażać życiu (drugi nowotwór, ciężkie uszko
dzenie narządów) lub być przyczyną kalectwa, jak również negatywnie wpływać na jakość życia wyleczonych z nowotworu. Zmniejszenie częstości występowania niepożądanych skut
ków terapii, stwierdzanych po wyle
czeniu choroby Hodgkina i innych no
wotworów wieku dziecięcego stano
wi ważne zadanie dla onkologów dzie
cięcych.
Wprowadzenie
Dzięki modyfikowanym programom le czenia naprzestrzeniostatnich 40 lat uzy
skanoznaczną poprawę wyników terapii nowotworów u dzieci, szczególniez choro
bąHodgkina (HD). Wśród młodych osób (15-45 lat) wzrasta liczba wyleczonychw dzieciństwiez nowotworów. W 1990 r. na 1000 młodych dorosłych przypadałajedna osoba pozakończeniu w dzieciństwie te
rapii zpowodu nowotworu. Przewiduje się, że w 2010 r. wskaźnik ten będzie wynosił 250: 1 [12].
Wraz ze zwiększającą się liczbąwyle czeń i dłuższym czasem obserwacji wzra sta liczba doniesień na temat różnorodnych powikłań związanych zarównoz przebytą chorobą nowotworowąjaki zastosowanym leczeniem. Dziecko wyleczone znowotwo
ru ma przedsobą60-70lat życia iprzez długi czas jest narażone nawystąpienie różno
rodnychpóźnych powikłań[1-23]. Te niepo żądane skutki terapii mogązagrażać życiu (drugi nowotwór,ciężkie uszkodzenienarzą
dów wewnętrznych) lub byćprzyczyną ka lectwa, jak równieżnegatywnie wpływać na jakość życia wyleczonych znowotworu [2- 4,11-13, 18]. Wykazano, że wśród 288 cho rych leczonych w dzieciństwie z powodu nowotworu, u 92 (42%) wystąpiły objawo wepóźnepowikłania,w tym ciężkie i zagra
żające życiu odpowiedniou: 61 (21%) i 12 (14%) pacjentów [13]. Najczęściej stwierdza się uszkodzeniaukładu kostno-mięśniowe- go, następnie ośrodkowego układu nerwo-
Based on our center's experience and data from literature we present the late complications of treatment in pa
tients cured from Hodgkin's disease in childhood. The knowledge of the risk factors of side effects of treatment will allow to follow-up the patients effec
tively after cessation of therapy. The late complications may be life threat
ening (second cancers, severe organ damage) or be the cause of disability or impair the patient's quality of life.
Reduction of rate of late complications in persons cured from Hodgkin's dis
ease and other childhood cancers is a very important goal for pediatric oncologists.
wego (OUN), w tym upośledzenie widzenia i narządusłuchu,oraz powikłania ze strony układu hormonalnego [12, 13].Więcej powi
kłań stwierdzono u pacjentów zguzami lity mi w porównaniudochorych z białaczkami i chłoniakami oraz u osóbleczonychnapro mienianiem [5].
Odległe toksyczności, które stwierdza się u osób wyleczonych w dzieciństwie z nowotworów wywołują większy negatywny wpływnadalszeżycie, niż wczesneubocz ne skutkileczenia przeciwnowotworowego, które często sąodwracalne [18]. Dlatego dzieci i młodzieżpo zakończeniuleczenia choroby nowotworowej wymagają długo trwałej systematycznej opieki medycznej, co przedstawiono winnym opracowaniu [5, 6].
Powtarzane, wielokierunkowe badania podejmowane pozakończeniu terapii mają nacelu wczesne wykrywaniewznowypierw szego nowotworu lub niepożądanychskut
kówleczenia.Takie postępowanie pozwala na niezwłoczne wprowadzenie odpowiedniej terapiinawrotu choroby lub powikłań, a tak że na wczesnewdrożenie skutecznejreha
bilitacji.
Poniżej przedstawiono najważniejsze późnepowikłania iznane czynniki ryzyka, a także zalecanepostępowanie u pacjentów po zakończeniu leczenia HD (tabela I).
Czynniki ryzyka zdefiniowano na podstawie własnych doświadczeń i w oparciu o litera
turę.
Przegląd Lekarski 2006 /63/1 31
TabelaI
Czynnikiryzyka występowaniapóźnych powikłań i wskazaniadlaspecyficznego programu diagnostycznego [wg 18].
Risk factors of laleeffects and recommendation forspecific diagnostic program.
Narząd Późnepowikłanie Czynnik ryzyka iwskazania
dla programu diagnostycznego
Program diagnostyczny
Przysadka ipodwzgórze
niedobór hormonu wzrostu
napromienianie czaszki
> 18 Gy
znacznyniedobórwzrostu:
wiek kostny IGFBP-3 iIGF-I, test stymulacyjny hormonu wzrostu
niedobórhormonów gonadotropowych napromienianie czaszki znaczneopóźnienie dojrzewania płciowego: podstawowy poziomLH, FSH, testosteronu, estradiolu,prolaktyny, test LH RH
niedobór ACTH napromienianie czaszki > 30 Gy poziom wolnego kortyzoluw 24-godzinnej zbiórcemoczu co 6miesięcy przez 6 lat, potem 1 raz w roku
niedobórTSH napromienianie czaszki > 30 Gy fT4, TSH co 6 mieś, przez 6 lat polem 1razw roku
Tarczyca niedoczynność tarczycy, nadczynność tarczycy,raktarczycy
napromienianie tarczycy staranne badaniepalpacyjne,USG, fT4, TSH co 6 mieś, przez 6 lat potem 1raz w roku
Jajniki, jądra stałabezpłodność, hipogonadyzm frakcjonowane napromienianiegonad > 20 Gy, cyklofosfamid > 6g/m2, leczenie prokarbazyną pacjentów picimęskiej
wywiad dotyczący miesiączekz pomiarem podstawowej ciepłoty ciała lub spermiogram w wieku 18lat, w przypadku znacznego opóźnienia dojrzewania płciowego:
podstawowypoziomLH, FSH, testosteronu, estradiolu, prolaktyny i test LHRH
Serce kardiomiopatia kumulacyjnadawka antracyklin >240
mg/m2,napromienianieserca> 20 Gy lub oba te czynnikiniezależnie od dawki
ECHO z pomiarem wskaźnikafrakcji skracania, EKGzoceną skorygowanego odstępuQT co 2 lata
Płuca ostre zapaleniepłuc, ostra pooperacyjna niewydolność oddechowa, zwłóknienie płuc
frakcjonowanenapromienianie obu płuc
> 14 Gy, bleomycyna
w przypadku klinicznychobjawówchorobypłuc:RTG klatki piersiowej, testyczynnościowe płuc, zdolność dyfuzjiCO, te badaniasą równieżzalecane przed zabiegami operacyjnymi u wszystkich pacjentów leczonychuprzedniobleomycyną
Nerki uszkodzenie cewek i/lub kłębków leczenie ifosfamidem i jedno z następujących:
dawka > 50 g/m2, wiek< 4 lat, napromienianie nerek, leczenie cisplatyną, nefrektomia
ocenaprzesączaniakłębkowego (formuła Schwartza), pomiar wskaźnika frakcjonowanej reabsorpcjifosforanów, stężeniedwuwęglanów wsurowicy krwi,
osmolalność moczu we wczesnoporannej porcji co 6miesięcy przez 2lata od zakończenia leczenia
cisplatyna stężenieMg w surowicy krwi,ocenaprzesączania
kłębkowegoco 6 mieś, przez 2 lata od zakończenia leczenia
napromienianie dawką > 12 Gy badanie ogólnemoczu,osmolalność moczuwe wczesnoporannej porcji,ocena przesączania kłębkowego 1x w roku,badanie RR w czasie każdejwizyty
Funkcje neuropsychiczne
upośledzenie funkcji neuropsychicznych
guzmózgu,napromienianieczaszki, wysokie dawkiMTX,
wiek < 4 lat, aszczególnie wiek < 2 lat
ocenafunkcji neuropoznawczych 1 rok po leczeniu, następne badania według indywidualnych wskazań
Uszkodzenia tkanek miękkich i skóry
Stanowiąnajczęstsze powikłanie po ra dioterapii (RT), a zakres uszkodzenia zale
żyod wieku dziecka idawki oraz rozległo ści i miejsca napromieniania, a także od techniki i źródła RT. Uszkodzenie tkanek miękkich i skóry może przejawiać się w po
staci różnego stopnia zaników,przebarwień i zmian bliznowatych. Wśród dzieci i mło
dzieżyleczonych z powodu HD w Klinice Onkologii i Hematologii Dziecięcej CM UJ w Krakowie, w czasie 30-letniego okresu obserwacji stwierdzono zmniejszenie się częstości występowania zmiannaskórze w miejscach napromienianych. W latach 1970- 1982u ponadpołowy dzieci, któremiały RT okolic nadprzeponowych wystąpiły nasilo
ne odczyny skórne, a u większości znich pozostały znaczne zaniki tkanek miękkich i zmiany bliznowate. Wśród dzieci i młodzie ży objętych leczeniem w latach 1988-92 istotnie rzadziej stwierdzono odczyny skór ne poRT (p<0,001),jak i przetrwałe zaniki tkanek miękkich i zmiany bliznowate, niż we wcześniejszych okresach. Zaobserwowano
także znacznezmniejszenie częstości i cięż kościzależnychod RTzniekształceńw ob
rębie barków i klatkipiersiowej.Zmniejsze
nie popromiennych odczynówskórnych i ze strony tkanek miękkich orazkostnych łączy ło sięz obniżeniem dawki RT, jak i z zasto
sowaniem napromieniania w warunkach te
rapiimegawoltowej[4]. Zmiany występują
ce w obrębieskóry itkanek miękkich mogą również byćrównież spowodowaneblizna
mipo zabiegach operacyjnych oraz wyna- czynieniem cytostatyków. Należyzwracać szczególną uwagę naregionypoddane ra dioterapii, blizny po zabiegach operacyj nych, zmiany wokół naczyń oraz na znamio na barwnikowe i guzki w obrębie skóry.W przypadku utrzymujących się lub nowych zmiankoniecznajest konsultacja dermato
logicznai/lubchirurgiczna.
Powikłania ze strony układu kostno-szkieletowego
Zaburzenia wzrostu po RT częściej stwierdzane sąupacjentów poniżej13 r. ż.
Dawka RT niższa niż 25 Gy podana nakrę
gosłupnie powoduje zaburzenia wzrostu[4].
Wysoka dawka RT zastosowanau dziecina rozległepola okolic nadprzeponowych po
woduje: skrócenie obojczyków i zniekształ cenie klatki piersiowej. Obserwujesięrów
nieżmartwicze aseptyczne zapalenie kości po stosowaniu glikokortykosterydów. U wszystkich pacjentów, którzy mieli RT na okolicę kręgosłupa przed zakończeniem wzrastaniazaleca się wykonanie badań ta
kich jak: pomiar wysokości siedzeniowejco najmniej raz w roku (wwieku 9-12 lat co3- 6 miesięcy), pomiar długości obu obojczy ków, kontrolakrzywej wzrostu, wiek kostny w 9r. ż. i następnie co rok, aż do zakończe niawzrostu, zdjęcieradiologiczne kręgosłu
pa, wokresie dojrzewania badanie kręgo słupaco 6 miesięcyaż do zakończenia wzro
stu, a potem co1-2 lat.
W przypadku stwierdzenia nieprawidło wego wzrostu konieczna jest konsultacja endokrynologiczna. Jeżeli stwierdzi się ja kiekolwiek skrzywienie kręgosłupa (skolio
za, lordoza, kyfoza) należy skierować pa
cjenta do ortopedy.
32 Przegląd Lekarski 2006 /63/1 W. Balwierz i wsp.
Zakażenia
Pacjenci po intensywnej chemio- i/lub radioterapii mają często przejściowe niedo boryodporności, szczególnie nasilone w pierwszymroku pozakończeniu leczenia.
Charakterystycznajest również słaba od
powiedźimmunologiczna na szczepienia.
Wystąpienie zakażeń bakteryjnych zależy od intensywnościleczeniai od tego, czy była wykonana splenektomialub napromienia nie śledziony. Stosowanie odpowiednich szczepień przedwykonaniem tegozabiegu orazprofilaktyczne stosowanie pozabiegu antybiotyków z grupy penicylin zmniejszyło istotnieczęstość występowaniategopowi kłania. Jednakże wskazania do splenekto- miipowinnybyćograniczone dowybranych sytuacji [4]. Zalecanajest konsultacja im
munologiczna orazwpunkciekonsultacyj
nym szczepień.
Uszkodzenie tarczycy
Po RTgłowy i/lubszyi mogą wystąpić następujące powikłania zestrony gruczołu tarczowego: wyrównana i niewyrównana kli nicznie niewydolność, nadczynność oraz łagodnei złośliweguzki tarczycy [3, 4,12].
Skompensowana niedoczynność tarczycy po RT szyi występuje u 14-80%pacjentów zHD,auwiększościz nich ujawniasię w okresie do 5 lat od zakończenia leczenia.
Stopień uszkodzenia tarczycyzależy przede wszystkim od dawki RT. Liczbaprzypadków z podwyższonym poziomem TSHbyła więk sza wśród pacjentów napromienianych daw kąwyższą od 25 Gy, niż uchorych, którzy otrzymali niższą dawkę [3].
Rak tarczycy był stwierdzony u około 1, 7% pacjentów po 9-19 (mediana - 13) la tachod RT okolicy szyi lub głowy. Stanowi ło to 24-krotny wzrost zachorowania raka tarczycy wporównaniu z częstością ocze kiwaną [13]. Istnieją szanse na spontanicz
ne cofnięcie się dysfunkcji tarczycy, co może występowaću27% dzieciz HD i niedoczyn
nością tarczycy po RT. Każdy pacjent po napromienianiu szyi,niezależnie odzasto
sowanejdawki, przez 6 lat powinien podle gać co 6 miesięcy skaningowej kontroli funk cji tarczycyi wkierunku raka tarczycyprzez:
dokładne badaniepalpacyjne, USG i bada nie poziomufT4iTSH,a potem co najmniej
¡eden raz w roku. Substytucyjne podawa
nie tyreoidyny pacjentom z wyrównaną nie
doczynnością tarczycy zapobiega nie tylko klinicznej niedoczynności, ale przede wszystkim chroni przed rozwinięciem się raka tarczycy[3, 13]. W przypadku stwier
dzonej nadczynności tarczycy konieczne
¡estprowadzenie leczeniaustalonegoprzez endokrynologa. Szczegółowe zalecenia do
tyczące postępowania uosób, które miały napromienianie głowy lub szyi przedstawio no wcześniej [3].
Uszkodzenie gonad
Uszkodzenie gonad, zarównou chłop ców, jak i u dziewcząt stanowi ważnypro bierń pozakończeniu leczenia nowotworu.
Niewydolność jajników. Napromienia
niewęzłówchłonnych miednicy łączysię z Jużym ryzykiem znacznego uszkodzenia ajników.Dlatego przed planowaną RTjamy brzusznej zaleca się ich przemieszczenie.
Jtrzymanie funkcji jajników zależy od daw
ki RTiwieku pacjentki.Wśród 11 dziewcząt z HD, które miały napromienionąjamę brzuszną dawką 30 Gy, w 7 przypadkach wystąpiły zaburzenia miesiączkowania lub brakmiesiączki. Pacjentki pozostawały pod opieką Poradni Ginekologicznej. Jedna ztych dziewcząturodziłazdrowe bliźnięta [4, 5].
Frakcjonowana RT okolicy jajników daw
ką niewyższą niż 1,5 Gy nie powoduje uszkodzenia jajników uwiększości młodych dziewcząt [13]. Natomiastpo napromienie
niuokolicy jajników ukobietwwieku 15-40 latw dawce 5-6 Gy i 20Gy dochodziło do trwałej bezpłodności, odpowiedniow: 60% i 95%[13].
U kobietstarszych stwierdzonorównież większy niekorzystny wpływ chemioterapii na czynność jajników, którew okresieprzed- pokwitaniowymsąmniej wrażliwe na uszka dzające działanie leków alkilujących, niż gonady po okresie dojrzewania [13].
Niewydolność jajnikówmożeprzejawiać się: opóźnionym pokwitaniem lub jegoza trzymaniem, pierwotnym brakiemmiesiączki (niepokojące po16 r.ż.), wtórnym brakiem miesiączki (dodatkowo występują objawy przekwitania), nieprawidłowym miesiączko
waniem, zmniejszonymlibido lub niepłodno
ścią.W przypadkupierwotnego lub wtórne go braku miesiączki należy: ocenić drugo- rzędowe cechy płciowe (skala Tannera), kontrolować wzrost,przeprowadzić wywiad dotyczącywzrostu, ciężaru ciała orazwie
ku osiągnięcia dojrzałości płciowej przez rodziców, a takżedotyczący miesiączek, ciąż, poronień w czasie każdej wizytypa
cjentek powyżej 13 r. ż.,określić wiek kost
ny, wykonać USG jajników(określenie wiel
kości, morfologii, obecności pęcherzyków Graafa iewentualnych cyst), oznaczyć po
ziom w surowicy m.in.: fT4,TSH,testoste ronu, prolaktyny,FSH, LH, estradiolu.
W każdym przypadku podejrzenia lub wystąpieniaobjawów uszkodzenia jajników konieczne jest skierowanie pacjentki do po
radni specjalistycznej celem ustalenia od
powiedniegoleczeniahormonalnego.
Uszkodzenie jąder. Napromienianie miednicy wysokimi dawkami u pacjentów płci męskiej może wiązaćsięzoligospermią lub azoospernią, ale z możliwością powrotudo prawidłowej funkcji jąder.Po frakcjonowa nym napromienianiu jąder dawką poniżej 2 Gy przejściowa azoospermia może być ob
serwowana przez 30 miesięcy. Podawce3- 4Gyfunkcja jąderniewracała wciągu 40 miesięcyobserwacji. Dawka 12 Gypowo
duje podwyższeniepoziomuFSHi LH. Po ziomy osoczowe testosteronu są niskie i le czenie substytucyjnemoże być potrzebne dla spowodowania dojrzewania płciowego [13].WczasieRT miednicy konieczne jest stosowanieodpowiednich osłon na gonady.
Stopień uszkodzenia nabłonka germinal- nego i komórek Leydiga po chemioterapiii powrót prawidłowych czynności zależy od dawki kumulacyjnej takich leków jak: nitro- granulogen, cyklofosfamid i prokarbazyna.
Powrót czynności jąder(mediana40 mies, od zakończenia leczenia) obserwowano po przeprowadzeniu nie więcej niż 4 cykli che mioterapii MOPP (nitrogranulogen, winkry- styna,prokarbazyna, prednizon) [3].
U pacjentów płci męskiej z zespołem nerczycowym,dawka kumulacyjnacyklofos
famidu wynosiła 3, 1-6 g/m2 i nie zmieniała funkcji gonad, podczas gdy dawka 10, 5 g/
m2 powodowała bezpłodność u dorosłych mężczyzn. Spośród13 pacjentówleczonych wdzieciństwie z powoduguzów litych sko- jarzonąchemioterapiązawierającą cyklofos
famid wdawce wyższej niż 9 g/m2, tylko 2 miało prawidłową funkcję jąder [13].
Po podaniu prokarbazyny w całkowitej dawce 3g i 11, 4 g,podstawowy poziom FSH umłodych mężczyzn był podwyższonyod
powiednio w: 29%i 69%. Większośćtych pacjentów miała oligospermię lubazoosper- mię. Czas do powrotu prawidłowej sperma
togenezywynosił2-7lat [13].
Objawy uszkodzenia komórek rozrod
czych mogą przejawiać się zanikiem jąder i ograniczeniem płodności.W przypadku na
promienienia jąder, leczenia cyklofosfami- dem (dawką całkowitą powyżej6 g/m2) i pro- karbazynąoraz stwierdzenia objawów uszkodzenia komórek rozrodczych zaleca się: ocenę drugorzędowych cech płciowych (skala Tannera),oznaczenie poziomu LH, FSH, testosteronu, poziomu inhibiny wprzy padkuniewystąpienia dojrzewaniapłciowe
go,poukończeniu okresu dojrzewania lub przy brakupotomstwa (powtarzaćco 3 lata wobec możliwości poprawy), test HCG, ba
danie spermypoosiągnięciu dojrzałości lub przy braku potomstwa. Badania powinno się powtarzać co 3-5 lat, istnieje bowiem możliwość powrotu prawidłowej funkcji ją
der [5, 13].
Uszkodzenie komórekLeydiga (niedo
bór testosteronu) może przejawiaćsięopóź
nionymdojrzewaniem płciowym (brak dru gorzędowych cech płciowych do14 r.ż. ) lub jegozatrzymaniem.
Wtakiej sytuacji zaleca się: przeprowa dzenie wywiadudotyczącegowzrostu,cię żaru ciała i wieku osiągnięcia dojrzałości płciowej przez rodziców, krzywą wzrostu pacjenta,ocenę wieku kostnego, oznacze nie:LH, testosteronuwwieku >10 lat, przy braku dojrzewania płciowego, poosiągnię
ciu dojrzałości płciowej przy zmianachlibi do lub zachowańseksualnych[13].
W każdym przypadku podejrzenia lub wystąpienia objawów uszkodzenia komórek rozrodczych i/lub komórek Leydiga należy pacjentów kierować do poradni specjali stycznych celemzastosowaniaodpowied
niego leczenia. Uzasadnione jestpoucze nieookresowej samokontroli jąder.
Ciąża i potomstwo
Ciąże u kobiet leczonychw dzieciństwie zpowodu nowotworów mająz reguły pra widłowy przebieg. Nie ma większej liczby samoistnych poronień i ciążobumarłych w porównaniu z ogólną populacją. Potomstwo osób leczonych uprzednio z powodu nowo
tworów nie wykazuje większej częstości wad rozwojowych,ani większego ryzyka wystę
powania nowotworów [3]. Jednakże u ko biet, które miały napromienianą jamę brzuszną z powodu guza Wilmsa, stwier
dzono zwiększone ryzyko śmierci noworod
kóww okresieokołoporodowym. W tej gru
piepacjentek stwierdzonorównieżwiększe ryzyko urodzeniadziecizniską masą ciała [13]. Wśród 1481 dzieci pacjentów leczo
nych w dzieciństwie z powodunowotworu, odsetek poważnychwad wrodzonych niebył
•rzcgląd Lekarski 2006 /63/1 33
podwyższony [13].
Nie ma obecnie dowodów, że istnieje zwiększonyodsetek nowotworów u potom ków pacjentów leczonychw dzieciństwie lub młodości z powodu nowotworów, zwyjąt
kiem wrodzonego siatkówczaka iobustron nego guza Wilmsa lub rodzinz zespołem Li Fraumeni [13].
Kardiotoksyczność
Antracykliny i napromienianie sądwo ma głównymi czynnikami ryzyka występo
wania późnych powikłań kardiologicznych [1, 5,13, 22]. Dokładny mechanizm działania kardiomiopatycznegodoksorubicynynie jest znany, chociaż wielewskazuje na udział wolnych rodników [13]. Późnepowikłania ze stronyserca mogą ujawnić się w czasie kil
ku miesięcy, a nawet wielu lat po leczeniu antracyklinami i/lubnapromienianiem. Sto pień uszkodzenia serca zależy od dawki kumulacyjnej antracyklini sposobuich sto sowania (bolus, wlew ciągły). Napromienie nie śródpiersia, stosowanieinnych leków, jak cyklofosfamid i ifosfamid może zwięk
szać kardiotoksycznedziałanieantracyklin.
Badania Steinhenz i wsp. wykazały, że dzie
ci,które otrzymały doksorubicynęw dawce przekraczającej 200 mg/m2,lub jakąkolwiek dawkętego leku i RT śródpiersia, sąszcze gólnie narażonena występowaniepóźnych powikłań ze strony serca i wymagają dłu gichobserwacji oraz powtarzanychbadań funkcjiserca [5, 13].
Histopatologiczne badania wykazują utratę miofibryli i wakuolizację. Degenera cje miokardium związane z antracyklinami występowały u niemal wszystkich pacjen
tów leczonych dawkami większyminiż 240 mg/m2. Najniższadawkaantracyklin zwią zana z obecnościązmian degeneracyjnych wynosiła 180mg/m2 [13]. Po dawcedokso rubicyny 228-360mg/m2 opisano podwyż szone obciążenienastępowe lub obniżoną kurczliwośćmięśniasercowego u 56% pa
cjentów. Nadal otwarte pozostaje pytanie, czy istniejebezpieczna dawka kumulacyj na antracyklin.
Wśród 6493 dzieci, leczonych antracy klinami kardiotoksyczność rozpoznano u 106 dzieci (1, 6%); w 89, 5% przypadków kardiotoksycznośćwystąpiła w ciągu lecze nia lub w ciągupierwszego roku odzakoń
czenialeczenia. Objawy niewydolności ser
ca mogą ujawnić się dopieropo rozpoczę
ciu ćwiczeń izometrycznych lub w okresie okołoporodowym [13].
Uszkodzenie serca po RT zależy od łącznej dawki,jednorazowej frakcji i rozle głości napromienianego obszaru. Może manifestować się zapaleniem wysiękowym osierdzia (13% przypadków) z lub bez uszkodzenia mięśnia sercowego. Chorobę naczyń wieńcowychw wyniku ich zwłóknie
niapo RT stwierdzano rzadko (poniżej 1%
chorych). Zastosowanieosłon przedserco- wych i ulepszonych technik napromieniania znacznie zmniejszyło ryzyko uszkodzenia serca po napromienianiu.
Wśród objawówuszkodzeniaserca wy stępują:zmęczenie, kaszel, duszność wy siłkowa, omdlenia, arytmia, obrzęki obwo
dowe, nadciśnienie, przyspieszone tętno i liczba oddechów, powiększenie wątroby orazkardiomegalia [13]. Po RT stwierdza
siętakiecharakterystyczne zmiany histopa tologiczne, jak zwłóknienieinterstitium z nor
malnie wyglądającymi miocytami i zwęże
niem włośniczek itętnic. Ścienne osierdzie jest najczęściejuszkodzoną strukturą [13].
Obecnie wydaje się, że uszkodzenie serca jest bardzo rzadkie po napromienianiu ser
ca dawkąniższąniż 25 Gy. Jednakże po
trzebna jest dłuższaobserwacja.
U pacjentów, którzy otrzymali dawkę kumulacyjnąantracyklin powyżej 240 mg/
m2, napromienianie na sercepowyżej 20 Gy lub obie dawki niezależnie, zaleca się wy konanie: zdjęcia radiologicznego klatkipier
siowej, ECHO(ocena stanu po zakończe niu leczenia,a następnie co 1-2 latw zależ ności od czynników ryzyka i długościczasu od zakończonego leczenia), EKG (z oceną skorygowanego odstępu QT co 2 lata) oraz badanie metodąHoltera. Badaniatepowin ny byćrównież prowadzone przed i wcza sie ciąży. Próbę wysiłkowązaleca się w wypadku wystąpienia objawówuszkodzenia serca (przedłużenieQTc, dysfunkcja komo- rowa),po podaniuwysokiej dawki antracy klin (u dzieci powyżej 200mg/m2) orazpo napromienianiu śródpiersia.
Pacjenci ze stwierdzoną jakąkolwiek dysfunkcją serca oraz z grupy ryzyka po
winni być skierowani do poradni kardiolo
gicznej,a także pouczeni co do ryzyka wy konywania ćwiczeń izometrycznych, spoży
wania alkoholu, palenia papierosów, zajścia w ciążę, przebiegu porodu, gwałtownego odchudzania, znieczulania orazstosowania hormonu wzrostu. Zagrożenia te są zwłasz
cza częste i niebezpieczne w wieku mło dzieńczym, co należy zawsze uwzględniać w działaniach profilaktycznych i leczniczych.
Uszkodzenie płuc
Stopień uszkodzenia układu oddecho
wego zależy od dawki napromienienia, dziennej frakcji irozległościRT. Uszkodze
nie płuc może być również spowodowane chemioterapią. Stopień zwłóknienia płuc zależy m.in. od dawkikumulacyjnej bleomy- cyny.
Wśród 144dzieci z HD skutecznie le czonych wlatach 1969-92 w naszej Klinice, w żadnym przypadku nie stwierdzono kli nicznie, aniradiologicznie cech uszkodzeń płuc. Natomiast w czasie leczenia nawro
tów dwojedzieci zmarło z powodu śródmiąż
szowego zapaleniapłuc, przed uzyskaniem drugiej remisji [4].
RT podana na całe obydwa płuca do dawki 14Gy w sposób tradycyjnie frakcjo nowany jest ogólnie uważana za bezpiecz ną chociaż może spowodowaćzmniejsze nie czynności płuc. Pofrakcjonowanejdaw ce 20Gy na całe polapłucne, średniapo
jemność płuc i zdolność dyfuzyjna tlenku węgla były zredukowane do 60% wartości należnych [13]. Ostrezapaleniepłuc z kasz
lem i dusznością może się rozwinąć 3-6 mieś, po RT. Dobrze znane jest również zagrożenie pooperacyjnąniewydolnością oddechową u pacjentów, którzy wcześniej otrzymali bleomycynę. Wszyscy opisywani pacjenci mielipewienstopień restrykcyjnej choroby płuciobniżoną zdolnośćdyfuzyjną tlenku węgla.Wydajesięrównież prawdo podobne, że późne powikłania poNeomy
cyniemoże wystąpićw czasie zabieguope
racyjnego, pomimo braku klinicznych i ra diologicznych objawów w badaniu przedope- racyjnym [13].
Objawy uszkodzeniapłuc mogą przeja wić się m.in.: zmęczeniem, kaszlem, utrudnionymwydechem, ortopnoe, sinicą, zmniejszeniem tolerancjiwysiłku, wystąpie niempalców pałeczkowatych,zaostrzonym szmerem pęcherzykowym, sercem płuc
nym.
Wrazie obecności przewlekłego kasz
lu,z gorączkąlub bez,skrócenia oddechu lub klinicznychobjawów choroby płuc,a tak
że uwszystkichchorych leczonychNeomy
cynąkonieczne jest wykonanie zdjęcia ra
diologicznego klatki piersiowej, równowagi kwasowo-zasadowej, badań czynnościo
wychpłuc oraz wskazane jest skontrolowa nie zdolności dyfuzyjnej tlenku węgla.
Czynnikiem, który wydaje się zmniejszać ryzyko pooperacyjnych powikłań płucnych postosowaniu bleomycynyjest redukcja stę
żenia tlenu podawanegow czasie operacji oraz bezpośrednio pozabiegu. Stężenietle nu we wdychanympowietrzupowinno wy nosić poniżej 40% lub, jeśli to możliwepo
niżej 25%.Powinno się też staranniemoni torować podaż płynów [13].
W każdym przypadku wystąpienia ob
jawów uszkodzenia płuc pacjenta należy kie rować doPoradni Pulmologicznej, aponadto powinienbyć onpoinformowany okoniecz
ności zaniechania palenia papierosów, uni kania infekcji,jak również powinno sięzale
cać szczepienia ochronne(przeciw grypie, pneumovax).
Uszkodzenie układu moczowego Od wczesnych lat 80.ifosfamid jest skła
dowąwieluprogramów chemioterapiipierw szejlinii guzówlitych u dzieci, aw przypad
ku HD chemioterapiiocalających. Nefrotok- syczne działanie tego leku obejmuje uszko dzeniezarówno kłębków jakicewek.Wyra zem tego może być bezobjawowa fosfatu- ria i/lub glikozuria lub w ciężkich przypad kach nabyty zespół Fanconiego zpoliuriąi polidypsją, zahamowanie przyrostu masy ciała,krzywica i złamania patologiczne ko
ści [13]. Do czynników ryzyka rozwoju ne- frotoksycznościpoifosfamidzie zaliczasię całkowitądawkęifosfamidu większą niż 50 g/m2, wiek poniżej 4 lat, napromienianie nerki, zastosowaniecisplatyny inefrektomię.
Najdłuższy czas pomiędzy zakończeniem leczenia i rozpoznaniem zespołu Fanconie
go wynosił 12 miesięcy [13].
Cisplatyna, wchodząca w składchemio terapii ocalających stosowanych w HD, może spowodować zależne od dawki zre dukowanie współczynnika przesączania kłębkowego. Popojedynczej dawce 100 mg/
m2,średniaredukcja współczynnika filtracji kłębkowej wynosiła 8%. Następstwem le czenia cisplatyną może być takżehipoma- gnezemia. U osób z przewlekłym popro miennymzapaleniem nerek średni bezob- jawowy okres do wystąpienia niewydolno
ści nerek wynosił 7-10 lat [13].
W przypadku zastosowania dawki ifo- fosfamiduwiększej niż50 g/m2 lub tegoleku w jakiejkolwiek dawce wzestawieniu z jed nym z w/w czynników ryzyka, zaleca się ocenę współczynnikaprzesączeniakłębko wego poprzez zastosowanie formuły
34 Przegląd Lekarski 2006 /63/1 W. Balwierz i wsp.
Schwartza co 6 miesięcy i określenie frak
cjonowanej reabsorpcji fosforanów, stęże
nia HCO3 w surowicy krwi i oznaczenie osmolarności moczuwe wczesnej porannej porcji, zgodnie z systemem stopniowania nefrotoksyczności po ifosfamidzie [13]. Te badaniamożna zakończyćdwalata poza
kończeniu leczenia.Po leczeniucisplatyną zaleca się ocenę stężeniamagnezu wsu rowicy krwi i ocenę przesączaniakłębkowe go tego jonu co6miesięcy przez 2 lata. Po napromienianiu dawką 12Gy lub większą, badanie ogólne moczu,pomiar osmolarno ści moczu we wczesnoporannej porcji i oce na przesączania kłębkowego są zalecane jeden raz wroku. Ciśnienietętnicze krwi po
winno być badanewczasie każdej kontroli.
Powikłania wątrobowe
Mogą być związane z chemioterapią i z przebytymi zakażeniami wirusowymi. W zależności odrodzaju i zaawansowania po
wikłań wątrobowych występują: świąd, żół
taczka, pajączkina skórze, siniaczenie,ob
jawy nadciśnienia żyły wrotnej(hemoroidy, żylaki przełyku, krwawienie zprzewodu po
karmowego,objawy encefalopatii) [4,13]. W przypadku podejrzenia lub wystąpienia ob
jawów klinicznychuszkodzeniawątroby na
leży kontrolować: poziom bilirubiny, trans- aminaz, fosfatazyalkalicznej, LDH, GGPT, cholinesterazy,ferrytyny, białka całkowite
go,protrombiny, fibrynogenu. Należy także wykonanać: elektroforezę białek, badania serologicznychmarkerów wirusowych zapa leń wątroby(WZW), badania obrazujące, a w raziekonieczności biopsjęwątroby. Pa cjent, u którego występująobjawy uszkodze nia wątroby lub stwierdzono serologiczne markery WZW wymaga skierowania do po
radnihepatologicznej w celu ustalenia od
powiedniego postępowania.
Powikłania stomatologiczne
Mogąwystąpićzarównopo leczeniuwin- krystyną jak i napromienianiu. Wśród po
wikłań stomatologicznychw zależności od wieku obserwuje się: zbyt małe zęby, szkli wo obiaławym zabarwieniu, nieprawidłowo ści zgryzu,a nawet brak zębów. DawkaRT powyżej 10 Gy może zniszczyć zawiązki zębów. Badanie stomatologiczne powinno być wykonywaneco 6 miesięcy, a w razie potrzeby częściej. Wskazanejest wykona
nie zdjęcia panoramicznego zębów u wszystkichpacjentów,którzy mieli RT oko
licy twarzoczaszki.Zaleca się prowadzenie profilaktykipróchnicy (fluoryzacja). Koniecz nejest staranne leczenie zmian próchni
czych orazchorób przyzębiaidziąseł, a tak że prowadzenie leczenia ortodoncyjnego [4].
Powikłania ze strony obwodowego układu nerwowego
Polineuropatiaobwodowajest typowym cowiklaniem leczenia winkrystyną.Objawia się najczęściej przejściowym uogólnionym ubregionalnym osłabieniemmięśniowym, oarestezjami (mrowienia, cierpnięcia) w za
kresiekończyn. Ostatnio przeprowadzone oadania wskazują na to, że dyskretne obja
wy polineuropatii obwodowejutrzymują się lawet wiele lat po zakończeniu leczenia irzeciwnowotworowego [17, 21]. Zaleca się ichronę uszkodzonego rejonu przedekspo
zycjąna wysokiei niskietemperatury, odpo wiednią rehabilitację i terapię zajęciową zgodnie ze wskazaniamineurologa.
Drugie nowotwory
Wciąguostatnich30latwraz z poprawą rokowaniaHD obserwuje się wzrost wystę
powania drugich i kolejnych nowotworów stwierdzanychupacjentów pozakończeniu leczenia w dzieciństwie[4,5,8, 9,11-15]. Oce
nianeryzyko występowania wtórnych nowo
tworów 15, 20 i 25 lat po rozpoznaniu, wy nosiło odpowiednio: 7%, 7, 6% i 21, 9% [4, 8,13]. Częstośćdrugich nowotworów łączy ła się z rodzajem pierwszego nowotworu, sposobem leczeniaoraz z wiekiem dziecka w chwili rozpoczęcia leczenia. Rakpiersi był najczęstszym guzem litym ze względnym ryzykiemwystępowania około35 u kobiet w wieku 40lat. Starszywiek w czasie leczenia (10-16 lat vs. poniżej 10 lat) oraz wyższe dawki radioterapii(20-40 Gy vs. poniżej 20 Gy)były związane z wyższym ryzykiem raka piersi [8,13]. Ryzyko wystąpienia białaczki jako drugiego nowotworu było największe w pierwszych 5 latach od rozpoczęcia lecze nia HD i spadało wrazz dalszym przedłuże niem obserwacji[8,13]. Upacjentówpoza
kończeniuleczeniaHD, opróczdokładnego badania fizykalnego, morfologia krwi z ob
razem powinna stanowićczęść badań kon trolnych. Badanie USG szyijestzalecane po napromienianiu szyi, jak to przedstawiono wcześniej. Zaleca sięczęste badanie piersi u wszystkich pacjentek, u których przepro wadzono napromienianie okolicy piersi, a wykonywanie mammografii co 2 lata u ko
biet powyżej25 lat [13]. U osób z podwyż szonym ryzykiemrakajelitagrubego(poRT jamy brzusznej) należyod 25 r.ż.lubpo10 latachod zakończenia terapii badać stolec na krew utajoną(jeden raz w roku), okreso wo wykonywaćsigmoidoskopię, zdjęcie ra diologiczne jelita grubegoz podwójnymkon trastem lubkolonoskopię.
Funkcje neuropsychologiczne U dzieciimłodzieży pozakończeniucho- roby nowotworowej obserwuje sięróżnorod ne problemy związanez funkcjonowaniem psychosocjalnym, szczególnie uchłopców.
Wykazano, że 27% chłopcówwwieku 8-12 lat wyleczonychz nowotworów miałopoważ ne problemy przystosowawcze,w porówna
niu z 10% zdrowych rówieśników. Wśród dziewcząt nie stwierdzono znamiennego wzrostu tych nieprawidłowości [13].U dzieci imłodzieży po zakończeniu terapii przeciw- nowotworowejkonieczna jestocenaintelek tualnychmożliwości izdolności przyswaja nia wiedzy, a także stopniaopóźnieniaumy słowego orazzmian osobowych. Ważne jest, aby pacjencii nauczyciele bylipoinformowani o tym, że mogą wystąpićkłopoty znauką.
Konieczna może być wczesna odpowiednia rehabilitacja. Z drugiej zaśstrony powinno sięzapobiegać przesadnym żądaniom ulg w szkole ze strony wyleczonychosób z no
wotworu i ich opiekunów. Należyutrzymać stały kontaktz pedagogiem w szkole dziec ka, aby w raziepotrzeby wprowadzić uza sadnione zmiany programu nauczania i ewentualne dodatkowe lekcjedostosowane domożliwości intelektualnych osoby wyle czonej z nowotworu.
Jakość życia
Konsekwencje przebycia choroby no
wotworowej i jejleczeniasą złożone, aich oddziaływanienie ustaje zchwilązakończe- nia terapii. Przedstawione powyżej powikła nia leczeniachoroby nowotworowejmogą istotnie wpływaćna jakość życiawyleczo nych. Niepełnosprawnośćlub kalectwo,gor szewyniki w nauce, trudnościw znalezie niu pracy, problemy zzałożeniem rodziny, gorsze warunki ubezpieczeń, społeczne od
rzucenie i niezrozumienie powodująodczu cieinności,okaleczenia i niesprawiedliwo
ści. Dlatego osobom leczonym zpowodu nowotworu potrzebna jest pomoc psycho
logiczna, rozpoznaniewarunków socjalno- ekonomicznych,wsparciefinansowe (zasił
ki pielęgnacyjne i rentowe) i zabezpiecze
nie możliwości realizacjiprogramu kontroli po zakończeniu terapii oraz leczenia roz poznanychpowikłań [15,18-20, 23].
Badania dzieci imłodocianych wyleczo
nych z nowotworów wykazują,że palą oni takdużo papierosów jakich rówieśnicy, któ
rzy niebyli leczeni z powodu nowotworu.
Niekorzystne efekty palenia tytoniu mogą być potęgowaneprzez wcześniejzastoso
wane leczenie [13,15].Dlatego należywdro żyćodpowiednią edukację ipomoc klinicz- nądla palaczy - uprzednio leczonych z po
wodu nowotworu w dzieciństwie. Zalecenia dotycząceograniczeniaekspozycji na słoń
ce, używania alkoholu, odpowiedniejdiety są również głęboko uzasadnione.Ponadto wyleczeniznowotworu powinni być zwol nieni z jakiejkolwiek służbywojskowej.Waż ną sprawę stanowitakże to, w jakim stop
niu wyleczonypamiętachorobę. Zalecane grupowe spotkaniapozwalają na dzielenie się przykrymidoświadczeniami i umożliwia jąuwolnieniesięzobciążeń z przeszłości.
Dziękipracyw grupach zauważanokorzyst ne zmianyosobowości [15]. Często tym młodym ludziomkonieczna jest pomoc w celu umożliwienia imwejściaw życiew do
rosłej społeczności, któraciągle jeszcze nie jest wolna od uprzedzenia wobec osób z
nowotworami.
Zmniejszenieczęstości występowania niepożądanych skutków terapii,stwierdza
nychpowyleczeniunowotworów umłodych dorosłychstanowi obecnie ważne przedsię
wzięcie dla onkologów dziecięcych. Powta
rzanie kompleksowych badań oceniających stan zdrowia i jakośćżycia pozakończeniu leczenianowotworu w dzieciństwie pozwo
li wwiększym zakresie spełnić tezadania.
Ocena powikłań była, jest i będzie przed
miotem dalszych, bardziej szczegółowych badań prowadzonych wKlinice Onkologii i HematologiiDziecięcej P-A IP CMUJ oraz w ośrodkach Polskiej PediatrycznejGrupy ds. Leczenia Białaczeki Chłoniaków[2-7,
17, 19, 21, 23].
Opiekanad wyleczonymi powinna być sprawowana zarówno przez onkologów dziecięcych, jakrównieżpouzyskaniudo
rosłości - przez onkologów dla dorosłych, a także przez specjalistów różnych dziedzin medycyny oraz lekarzypodstawowej opie
ki zdrowotnej.
Piśmiennictwo
1. Adams M. J., Lipsitz S. R., Colan S.D. et al.:Car diovascular status in long-termsurvivors on Hodg
'rzeglqd Lekarski 2006 /63/1 35
kin'sdisease treated withchest radiotherapy. J. Clin.
Oncol.2004, 22, 3139.
2. ArmataJ., BalwierzW.: Późne powikłania u pacjentów wyleczonych w dzieciństwie znowo
tworów. Przegl. Lek. 1992,49,69.
3. Balwierz W., ArmataJ., Sztefko K., Szafran Z.:
Ocena czynności tarczycy udzieci leczonychz powodu ostrej białaczkilimfoblastycznej i choroby Hodgkina. Klinika 1993, 2, 31.
4. Balwierz W.: Program postępowania terapeuty cznegow chorobie Hodgkina u dzieci. Rozprawa habilitacyjna. CM UJ Kraków 1997.
5. Balwierz W.:Późne powikłania uosóbw wieku młodzieńczym iu dorosłych po leczeniu choroby nowotworowej w dzieciństwie.[W: ] Medycyna wieku młodzieńczego. Klinikai postępowanie w chorobach przewlekłych, (red.M. Rybak). Wydawnictwo Me dyczne, Kraków2001, 123.
6. Balwierz W., Moryl-Bujakowska A., Skoczeń S.:
Programopiekinad dziećmi i młodzieżą po zakoń czeniuleczenia nowotworu. Przegl. Lek. 2005. W druku.
7. Balwierz W., Moryl-Bujakowska A., Kaczmarek- Kanold M. i wsp.: Ocenastanu zdrowia osóbz zakończonymw dzieciństwie leczeniem choroby Hodgkina. Raport Polskiej Pediatrycznej Grupy ds.
Leczenia Białaczek i Chloniaków. Przegl.Lek.2005.
W druku.
8. BhatiaS.,Yasui Y., Robison L. L. et al.: Highrisk of
subsequent neoplasms continueswith extend follow
upof childhood Hodgkin'sdisease: report from the Late EffectsStudyGroup. J. Clin. Oncol. 2003, 21, 4386.
9. Behringer K., Josting A., Schiller P. et al.: Solid lumorinpatientstreated for Hodgkin's disease:a report from the German Hodgkin Lymphoma Study Group. J. Clin. Oncol. 2005, 23,197.
10. Depowska I, Moryl-Bujakowska A., Armata J. i wsp.: Potomstwo osób leczonych w dzieciństwie z powodu nowotworów krwi. Nowotwory 1992, 42,24.
11. DonaldsonS.S.,Hancock S. L.,Hoppe R.T.: Hodg
kin's disease - finding thebalancebetween cureand lateeffects.Cancer J.Sc. Am.1999, 5, 325.
12. Dreyer Z.E., BlattJ., BleyerA.: Late effectsof child
hood cancer and itstreatment. [W: ]Principlesand practice of pediatric oncology, (red. A. Pizzo,D. G.
Poplack), LippincottWilliams and Wilkins, Philadel phia 2002, 1431.
13. Duffner U., NiemeyerC. M.,Brandis M.: Late ef fects after therapy of childhoodcancer. Oncologie 2000, 23, 112.
14. Glubout C., Adjadj E., Rubino C. etal.: Malignant breast cancer after radiotherapy for afirst cancer during childhood. J. Clin. Oncol.2005, 23, 197.
15. Jereb B.: Model for long-termfollow-up of survivorsof childhood cancer.Med. Pediat. Oncol. 2000, 34, 256.
16. Korholz D., Claviez A., Hasenclever D. et al.: The concept ofthe GPOH-HD 2003 therapystudy for
pediatric Hodgkin's disease:evolution in thetradi
tion ofthe DAL/GPOHstudies.Klin.Padiatr. 2004, 216, 150.
17. Kroczka S., Kaciński M., SkoczeńS. i wsp.:
Następstwa elektroneurofizjologicznei kliniczne leczenia ostrej białaczki limfoblaslycznej udzieci.
Przegl.Lek. 2003, 60,(Supl. 1), 108.
18. Langer T,HenzeG., Beck J. D. et al.: Basic meth ods andthe developingstructureof aLate Effects Surveillance System(LESS) in the long-term follow up of pediatriccancer patients inGermany. Med. / Pedialr. Oncol. 2000, 34, 348.
19. Oettinger K. C.,Eshelman D.A., Tomlinson G.E., Buchanan G. R.: Programfor adult survivors ofchild hood cancer. J. Clin. Oncol.1998, 16, 2864.
20. Samardakiewicz M., KowalczykJ. R.: Rekomenda cjedotyczące opieki psychospołecznej nad dziećmi z chorobaminowotworowymi. Ped. Pol. 2000, 75, 729.
21. Skoczeń S.,Balwierz W.,KroczkaS. i wsp.: Późne powikłania neurologicznepozakończeniu leczenia ostrej białaczki limfoblaslycznej u dzieci.Przegl. Lek.
2004, 61, (Supl. 2), 76.
22. Vegh J., VadaszG., MiltenyiZ. et al.: Incidence of valvulopathyin Hodgkin's diseasepatients in long term complete remission.Magy Oncol.2002, 46,357.
23. ZdebskaS., Balwierz W., ArmataJ.: Losy dzieci z wieloletnią remisją wnowotworach układu limfaty- cznego. Obserwacja 6-15 lat. Ped. Pol. 1985,60, 361.
36 Przegląd Lekarski 2006 /63/1 W. Balwierz i wsp.