78
Molekularne pod³o¿e stwardnienia guzowatego – czêœæ I
Molecular background of tuberous sclerosis complex – part I
Adres do korespondencji: Klinika Neurologii i Epileptologii II Katedry Chorób Uk³adu Nerwowego Uniwersytetu Medycznego w £odzi, ul. ¯eromskiego 113, 90-549 £ódŸ, e-mail: centurio@mp.pl
Praca finansowana ze œrodków w³asnych
K
Kaarro
oll JJaassttrrzzêêb
bsskkii,, JJaarro
oss³³aaw
w Z
Zaaggó
órrsskkii,,
W
Wiieess³³aaw
w C
Ch
hu
ud
dzziikk,, A
An
nd
drrzzeejj K
Klliim
meekk
S
Sttrreesszzcczzeen
niiee
Stwardnienie guzowate jest postêpuj¹c¹, dziedziczon¹ autosomalnie dominuj¹co chorob¹ dotycz¹c¹ w g³ów-nej mierze: skóry, oœrodkowego uk³adu nerwowego, nerek, p³uc, serca. Chorobowoœæ stwardnienia guzowa-tego w ogólnej populacji jest szacowana na 1:10 000-30 000. Kryteria diagnostyczne oparte s¹ na przeœwiad-czeniu, ¿e nie istnieje jeden patognomoniczny objaw choroby, a formalna diagnoza mo¿e zostaæ postawiona w momencie stwierdzenia dwóch tzw. du¿ych kryteriów diagnostycznych. Choroba jest zwi¹zana z mutacja-mi w dwóch antyonkogenach: TSC1 i TSC2, których produkty bia³kowe tworz¹ce kompleks hamuj¹ aktyw-noœæ szlaku sygna³owego mTOR. Gen TSC1 znajduje siê na chromosomie 9q34, zawiera 23 eksony i koduje hamartynê. Gen TSC2 znajduje siê na chromosomie 16p13, zawiera 41 eksonów i koduje tuberynê. Bia³ka te œciœle wspó³dzia³aj¹ na poziomie molekularnym, a mutacje zaburzaj¹ce te relacje powoduj¹ stwardnienie gu-zowate. TSC2 jest jedynym znanym bia³kiem wyzwalaj¹cym aktywnoœæ GTPazow¹ (GAP) homologu bia³ka RAS, obficie wystêpuj¹cego w mózgu (RHEB), dlatego w przypadku nieobecnoœci funkcjonuj¹cego komplek-su TSC1/TSC2 dochodzi do wzrostu poziomu bia³ka RHEB po³¹czonego z GTP (RHEB-GTP). Poziom bia³ka RHEB-GTP w najwiêkszym stopniu reguluje aktywnoœæ kompleksu mTOR. Zaktywowany kompleks mTOR reguluje w kolejnym etapie: rybosomalne kinazy S6 (S6K1 i S6K2) oraz bia³ko wi¹¿¹ce eukariotycz-ny czynnik inicjuj¹cy E4 (E4-BP1). Rapamycyna jest jedeukariotycz-nym ze znaeukariotycz-nych inhibitorów szlaku sygna³owego mTOR i tym samym potencjalnym lekiem.
S
S££OOWWAA KKLLUUCCZZOOWWEE:: ssttwwaarrddnniieenniiee gguuzzoowwaattee,, eeppiiddeemmiioollooggiiaa,, kkrryytteerriiaa ddiiaaggnnoossttyycczznnee,, ggeennyy TTSSCC11//22,, m
mTTOORR,, rraappaammyyccyynnaa
S
Su
um
mm
maarryy
Tuberous sclerosis complex (TSC) is a progressive, dominantly inherited disorder affecting multiple organs mainly: skin, central nervous system, kidneys, lungs, heart and eyes. The prevalance of tuberous sclerosis among general population is estimated to be one in 10,000-30,000. The diagnostic criteria for TS are based on the premise that there are probably no truly one pathognomonic clinical sign but two or more major fea-tures are required for formal diagnosis. This disease is associated with mutation in two tumour suppressor genes: TSC1 and TSC2. The main function of protein encoded by TSC1 and TSC2 genes is suppressing sig-nal in the mammalian target of rapamycin (mTOR) pathway. TSC1 is located on chromosome 9q34, the gene contains 23 exons and encodes hamartin. TSC2 is located on chromosome 16p13, the gene contains 41 exons and encodes tuberin. The proteins interact directly with one another and pathological mutations affecting either gene result in TS phenotype. TSC2 protein is the only known GTPase activating protein (GAP) for RAS homolog enriched in brain (RHEB), so that in the absence of functional TSC1/TSC2 complex,
R Reecceeiivveedd:: 14.06.2007 A Acccceepptteedd:: 14.06.2007 P Puubblliisshheedd:: 30.06.2007
ARTYKU£ REDAKCYJNY
79
D
DEEFFIINNIICCJJAA
S
twardnienie guzowate [SG, OMIM 191100; ang. ttuberous ssclerosis ccomplex, TSC – dla odró¿nienia od TTurner’s syndrome, TS; samo s³owo complex ma podkreœlaæ zmiennoœæ obrazu klinicznego; tuberose sclerosis; epiloia – po³¹czenie s³ów: epilepsy i anoia (anoia jest uwa¿ana za synonim upoœledzenia umys³o-wego)] to postêpuj¹ce schorzenie uwarunkowane ge-netycznie, zaliczane do dysplazji neuroektodermalnych o dziedziczeniu autosomalnie dominuj¹cym, z prawie ca³kowit¹ penetracj¹ i zmienn¹ ekspresj¹ fenotypow¹(1-4),nawet w obrêbie tej samej rodziny(5-7). Choroba
charak-teryzuje siê wystêpowaniem mnogich ³agodnych guzów zwanych hamartoma w wielu narz¹dach i sporadycznie nowotworów z³oœliwych.
M
MAANNIIFFEESSTTAACCJJAA K
KLLIINNIICCZZNNAA
Pierwszym opisem zmian skórnych w SG by³ najpraw-dopodobniej opis zmian na twarzy z roku 1835 wyko-nany przez francuskiego dermatologa Rayera. Pierwsz¹ informacjê o zmianach w sercu spotykamy w doniesie-niu prasowym (1862 r.) z autopsji noworodka z mnogimi nowotworami serca. Opis ten zawdziêczamy von Reck-linghausenowi, który stwierdzi³ równie¿ obecnoœæ „stward-nieñ” w mózgu, jednak nie powi¹za³ obu tych patologii. Opis zmian w oœrodkowym uk³adzie nerwowym (OUN), nerkach, manifestacjê kliniczn¹ oraz obecnie najczêœciej u¿ywan¹ nazwê tej jednostki chorobowej (fr. sclérose tubereuse) zawdziêczamy pracom francuskiego lekarza Bourneville’a z 1880 i 1881 roku. Bourneville przedsta-wi³ równie¿ patomorfologiczne ró¿nice pomiêdzy SG a stwardnieniem rozsianym. W 1905 roku Campbell
poda³ klasyczn¹ kliniczn¹ (diagnostyczn¹) triadê obja-wów: padaczka, upoœledzenie umys³owe (wówczas idio-tyzm) i naczyniakow³ókniaki twarzy (wówczas adenoma sebaceum), która pozwala³a postawiæ diagnozê bez autopsji(8). Ww. triada znana by³a w literaturze jako tzw.
„klasyczna triada Vogta”, jednak praca tego badacza zo-sta³a opublikowana 3 lata póŸniej(9)ni¿ praca
Campbel-la, z tego powodu stosowanie tego eponimu wydaje siê niew³aœciwe. Obecnie wiadomo, ¿e objawy sk³adaj¹ce siê na klasyczn¹ triadê wystêpuj¹ u oko³o 29% pa-cjentów z SG, natomiast u 6% nie stwierdza siê ¿adne-go z ww. objawów(5).
Padaczka dotyka oko³o 80-90% chorych na SG w ci¹gu ich ¿ycia, zazwyczaj w dzieciñstwie. Pierwsze napady pojawiaj¹ siê zwykle w 1. roku ¿ycia. Uwa¿a siê, ¿e u oko³o 1/3 dzieci z napadami padaczkowymi rozwinie siê zespó³ Westa(10), który mo¿e wyewoluowaæ w zespó³
Lennoxa-Gastauta(11).
Zaburzenia poznawcze oraz zachowania u pacjentów z SG mog¹ przybraæ ró¿ne formy i stanowi¹ zwykle g³ówny problem rodzin opiekuj¹cych siê chorym. Najczê-œciej wymienianymi zaburzeniami ze sfery poznawczej s¹: opóŸnienie umys³owe i problemy w nauce; z krêgu zabu-rzeñ zachowania: autyzm, zespó³ Aspergera oraz ADHD (ang. attention deficit hyperactivity disorder)(12)(tabela 1).
Uwa¿a siê, ¿e po³owa pacjentów z SG ma normalny IQ (>70), jednak w porównaniu z grup¹ zdrowego rodzeñstwa i tak ni¿szy o oko³o 12 punktów. Skrajnie niskie mo¿liwoœci intelektualne (IQ<20) stwierdza siê u 1/3 chorych(13).
Czêstoœæ wystêpowania SG w grupie osób z autyzmem szacowana jest na 1-4%, natomiast u dzieci z SG czêstoœæ wystêpowania autyzmu oceniana jest na 25-50%(14).
Wi-dzimy wiêc, ¿e autyzm zwi¹zany jest niew¹tpliwie z prze-biegiem SG, co w minionych latach by³o niedoceniane.
RHEB-GTP levels rise. RHEB-GTP levels have a major role in regulating the state of activation of the mTOR complex. Activated mTOR complex has two primary downstream targets: the ribosomal S6 kinases (S6K1 and S6K2) and the eukaryotic initiation factor E4 – binding protein 1 (E4-BP1). The rapamycin is the one of known inhibitors of mTOR and potential drug for TSC.
K
KEEYY WWOORRDDSS:: ttuubbeerroouuss sscclleerroossiiss,, eeppiiddeemmiioollooggyy,, ddiiaaggnnoossttiicc ccrriitteerriiaa,, ggeenneess TTSSCC11//22,, mmTTOORR,, rraappaammyycciinn
Tabela 1. Problemy poznawcze i w zachowaniu chorych z SG wg de Vries(12)
Funkcje poznawcze:
Uogólniony deficyt funkcji poznawczych (upoœledzenie umys³owe, trudnoœci w nauce) Specyficzne deficyty funkcji poznawczych
Trudnoœci w nawi¹zywaniu kontaktów spo³ecznych Trudnoœci jêzykowe
Trudnoœci w skupieniu uwagi Zaburzenia funkcji wykonawczych Deficyty poszczególnych rodzajów pamiêci Zaburzenia zdolnoœci ruchowych
Zachowanie:
Autyzm, zespó³ Aspergera i inne zaburzenia ze spektrum autyzmu ADHD
Agresja
Negatywizm, czyli czasowa niechêæ do zmian Labilnoœæ emocjonalna
Zespó³ depresyjny Zespó³ lêkowy Zaburzenia snu
80
Z tzw. „klasycznej triady” objawów w aktualnych kryte-riach diagnostycznych (tabela 4) utrzyma³y siê jedynie zmiany dotycz¹ce skóry twarzy (naczyniakow³ókniaki). Padaczkê i upoœledzenie umys³owe uwa¿a siê za wy-k³adnik zmian patologicznych w OUN, a jednoczesne stwierdzenie zmian na skórze twarzy, padaczki wraz z upoœledzeniem umys³owym wcale nie przes¹dza o roz-poznaniu i powinno sk³oniæ do wykonania badañ obra-zowych celem potwierdzenia diagnozy.
Najczêœciej spotykane morfologiczne wyk³adniki SG w OUN to: guzy korowe (ang. cortical tubers or focal dysplasias)(3,15), guzki podwyœció³kowe (ang. subependymal
nodules or subependymal glial nodules), które makrosko-powo na powierzchni komór bocznych wygl¹daj¹ jak za-styg³y wosk z kapi¹cej œwiecy (ang. candle drippings)(15)
i jako defekt komórek progenitorowych uwa¿ane s¹ za zmiany prekursorowe dla gwiaŸdziaka podwyœcio³kowe-go olbrzymiokomórkowepodwyœcio³kowe-go (ang. subependymal giant cell astrocytoma)(3,16), pozosta³oœci migracji neuronalnej
w istocie bia³ej mózgu widoczne tylko w badaniu za po-moc¹ RM, w co najmniej 1,5 T polu magnetycznym(17)
oraz inne zmiany wymienione w tabeli 2.
U chorych z SG stwierdza siê równie¿ zmiany dotycz¹-ce skóry (zostan¹ one wymienione w kolejnoœci, zaczy-naj¹c od najczêœciej spotykanych wg JóŸwiaka i wsp.(2)):
co najmniej trzy znamiona bezbarwne (ang. hypomelan-otic macules), naczyniakow³ókniaki twarzy, dawniej nie-s³usznie zwane gruczolakami ³ojowymi (³ac. adenoma sebaceum), ogniska skóry szagrynowej (ang. shagreen path), zmiany typu café-au-lait, uszypu³owane w³óknia-ki karku (ang. molluscum fibrosum pendulum), p³asw³óknia-kie w³ókniaki czo³a (ang. forehead fibrous plaque), nieura-zowe w³ókniaki oko³opaznokciowe (ang. periungual fibromas) zwane guzkami Koenena, zmiany skórne typu confetti (ang. confetti-like lesions) (tabela 3).
Przy¿yciowo zmiany w nerkach stwierdza siê u oko³o 50% chorych(18)na SG. W jednym z badañ
wielooœrod-kowych takie zmiany stwierdzono u 57,5% pacjentów, wœród których naczyniakomiêœniakot³uszczaki (ang. angiomyolipoma, AML) stwierdzono u 85,4%, torbiele u 44,8% i raka nerki (ang. renal cell carcinoma, RCC) u 4,2%(19). Naczyniakomiêœniakot³uszczaki wystêpuj¹
obustronnie i zazwyczaj jest ich tak wiele, ¿e trudno je policzyæ, w odró¿nieniu od torbieli nerek, które s¹ mniej liczne (zazwyczaj mniej ni¿ piêæ), jednak maj¹ tenden-cje do powiêkszania siê w czasie ¿ycia patenden-cjenta(20).
Naj-czêœciej opisywan¹ zmian¹ p³ucn¹ jest limfangioleio-miomatoza (ang. lymphangioleiomyomatosis, LAM), dotykaj¹ca oko³o 4,6% kobiet z SG i zawsze prowadz¹-ca do œmierci(21,22). Inn¹, opisywan¹ w ostatnim czasie
zmian¹ przypisywan¹ stwardnieniu guzowatemu jest wieloogniskowy przerost mikrogrudkowy pneumocytów (ang. multifocal micronodular pneumocyte hyperplasia, MMPH)(23,24). Interesuj¹cy wydaje siê fakt, ¿e AML i LAM
zaliczane s¹ do „nowej” grupy nowotworów wywodz¹-cych siê z oko³onaczyniowych komórek nab³onkowa-tych (ang. perivascular epitheloid cells, PEC), których wspóln¹ cech¹ immunohistochemiczn¹ jest pozytyw-na reakcja z markerem melanosomów HMB-45(25).
No-menklatura tej grupy nowotworów („PEComa”) jest nadal kwesti¹ sporn¹(26).
Sercowa manifestacja SG zale¿y od iloœci, wielkoœci i umiejscowienia miêœniaka pr¹¿kowanokomórkowego (ang. rhabdomyoma). Najczêœciej wymienia siê: szmer sercowy, kardiomegaliê, arytmie komorowe i nadkomo-rowe oraz hemodynamiczne zaburzenia, prowadz¹ce w niektórych przypadkach do zgonu. Te ³agodne guzy serca zazwyczaj ulegaj¹ spontanicznej regresji i, jeœli nie powoduj¹ istotnych zaburzeñ hemodynamicznych, nie wymagaj¹ interwencji kardiochirurgicznej(27-29).
Zmiany, jakie stwierdza siê w narz¹dzie wzroku w przy-padku SG, dzielone s¹ tradycyjnie na zmiany siatków-kowe i niesiatkówsiatków-kowe. Do siatkówkowych, hamarto-matycznych zalicza siê tzw. zmiany typu 1., czyli szare,
Tabela 2. Nadnamiotowe i podnamiotowe zmiany patologiczne obecne w SG wg DiMario(17)
Nadnamiotowa prezentacja Guzy korowe Guzki podwyœció³kowe
GwiaŸdziak olbrzymiokomórkowy podwyœció³kowy Pozosta³oœci migracji neuronalnej w istocie bia³ej mózgu Agenezja/dysplazja cia³a modzelowatego
Przezp³aszczowa dysplazja kory zwi¹zana z:
hemimegaencefali¹ schizencefali¹
têtniakami naczyñ wewn¹trzczaszkowych
angiopati¹ typu moya-moya, u podstawy której le¿¹ zmiany w têtnicach szyjnych wewnêtrznych Podnamiotowa prezentacja
Linijne b¹dŸ w kszta³cie zakrêtów zwapnienia w mó¿d¿ku Zwapnienia w obrêbie istoty bia³ej mó¿d¿ku
Agenezja/hipoplazja pó³kuli b¹dŸ robaka mó¿d¿ku Powiêkszenie pó³kuli mó¿d¿ku
81
przejrzyste, p³askie, g³adkie bez cech uwapnienia, oraztypu 2. – nieprzejrzyste, wyniesione, wieloguzkowe, jed-noczeœnie uwapnione zmiany przypominaj¹ce owoc morwy, a tak¿e zmiany typu 3., tzw. zmiany przejœciowe, bêd¹ce mieszanin¹ cech wymienionych wczeœniej. Do niesiatkówkowych manifestacji zalicza siê naczyniakow-³ókniaki powiek, szczelinê (coloboma) têczówki, soczew-ki i naczyniówsoczew-ki, zeza, bia³e zabarwienie rzês (poliosis), obrzêk tarczy nerwu wzrokowego (papilloedema) i sek-torow¹ depigmentacjê têczówki(30). Uwidocznienie zmian
typu 1. za pomoc¹ samej tylko fundoskopii bywa czasa-mi trudne, jednak ich obecnoœæ mo¿e byæ ³atwo wykry-ta przy u¿yciu angiografii fluoresceinowej(31).
E
EPPIIDDEEMMIIOOLLOOGGIIAA
Przeprowadzono kilka du¿ych badañ epidemiologicz-nych dotycz¹cych SG i tak w badaniach szwedzkich w przedziale wiekowym 0-20 lat chorobowoœæ (ang. prevalence) wynosi³a 1:12 900, najwiêkszy szczyt przypa-da³ w przedziale wiekowym 11-15 lat (1:6800), a wspó³-czynnik liczby mê¿czyzn do kobiet wynosi³ 0,8:1(32). W
re-jonie Oksfordu (UK) chorobowoœæ wynosi³a 1:29 900 u osób poni¿ej 65. roku ¿ycia, a u osób poni¿ej 30. ro-ku ¿ycia – 1:21 500, gdy u dzieci poni¿ej 5. roro-ku ¿ycia
– 1:15 400(33). Odmienne wartoœci stwierdzono w innych
czêœciach UK: w Szkocji ogólna chorobowoœæ wynosi³a 1:27 000(34), natomiast w Irlandii Pó³nocnej – 1:24 956(35).
W badaniu w rejonie San-in w Japonii chorobowoœæ wynosi³a 1:31 000(36). Jak do tej pory nie
przeprowadzo-no tego rodzaju badañ statystycznych na terenie Polski, nale¿y siê jednak spodziewaæ, ¿e chorobowoœæ u osób poni¿ej 20.-30. roku ¿ycia powinna siê mieœciæ w prze-dziale 1:10 000-1:30 000. Warto równie¿ nadmieniæ, ¿e nie istnieje jedna prawdziwie patognomoniczna cecha, która pozwala³aby ustaliæ prawid³owe rozpoznanie, co tym samym utrudnia przeprowadzenie dok³adnych ba-dañ. Sama metodyka badañ epidemiologicznych wi¹¿e siê z mo¿liwoœci¹ pope³nienia b³êdów, co mo¿e skutko-waæ, jak w przypadku SG na terenie UK, niedoszaco-waniem populacji chorych(37,38).
K
KRRYYTTEERRIIAA RROOZZPPOOZZNNAANNIIAA
Jak wczeœniej zaznaczono, symptomatologia SG jest wieloraka i niejednoczasowa, co oznacza trudnoœci dia-gnostyczne nawet po wielu latach przebiegu choroby. Opracowano zatem kryteria diagnostyczne, które ostatni raz by³y rewidowane w 1998 roku na konferencji w Anna-polis (Maryland, USA)(4)i opieraj¹ siê na wynikach
ba-Tabela 4. Kryteria diagnostyczne SG wg Roach(39)
I. DU¯E KRYTERIA DIAGNOSTYCZNE
1. Angiofibroma twarzy lub p³askie w³ókniaki czo³a 2. Atraumatyczne w³ókniaki oko³opaznokciowe 3. Znamiona bezbarwne (co najmniej trzy) 4. Ogniska skóry szagrynowej
5. Guzy korowe mózgu* 6. Guzki podwyœció³kowe mózgu 7. Mnogie hamartomy siatkówki
8. Podwyœció³kowy gwiaŸdziak olbrzymiokomórkowy
9. Miêœniaki pr¹¿kowanokomórkowe serca (pojedyncze lub mnogie) 10. Limfangioleiomiomatoza p³uc (LAM)**
11. Naczyniakomiêœniakot³uszczaki nerek/nerki (AML)**
II. MA£E KRYTERIA DIAGNOSTYCZNE 1. Mnogie ubytki szkliwa 2. Polipy odbytu 3. Torbiele koœci
4. Pozosta³oœci migracji neuronalnej w istocie bia³ej mózgu 5. W³ókniaki dzi¹se³
6. Hamartomy o pozanerkowej lokalizacji 7. Nieupigmentowane plamy na siatkówce oka 8. Plamy na skórze typu confetti
9. Mnogie torbiele nerek
Tabela 3. Zmiany skórne stwierdzane u 106 dzieci z SG wg JóŸwiaka(2)
Rodzaj zmiany skórnej %
Znamiona bezbarwne 97,2
Naczyniakow³ókniaki twarzy 74,5
Ogniska skóry szagrynowej 48,1
Zmiany typu café-au-lait 28,3
W³ókniaki uszypu³owane karku 22,6
P³askie w³ókniaki czo³a 18,9
W³ókniaki oko³opaznokciowe 15,1
Zmiany skórne typu confetti 2,8
* Jeœli korowa dysplazja stwierdzana jest jednoczeœnie z ogniskami migracji neuronalnej w istocie bia³ej mózgu, to obie zmiany powinny byæ liczone jako jedna cecha/kryterium diagnostyczne SG.
** Jeœli LAM i AML stwierdzane s¹ jednoczeœnie, konieczne jest stwierdzenie innej cechy/innych cech SG przed ustaleniem ostatecznego rozpoznania. Rozpoznanie pewne – dwa du¿e lub jedno du¿e i dwa ma³e kryteria diagnostyczne
Rozpoznanie prawdopodobne – jedno du¿e i jedno ma³e kryterium diagnostyczne Podejrzenie SG – jedno du¿e lub wiêcej ni¿ dwa ma³e kryteria diagnostyczne
82
dania klinicznego oraz radiologicznego. Badania ge-netyczne nie s¹ wymagane do ustalenia rozpoznania, jednak staj¹ siê u¿yteczne przy rozstrzyganiu przypad-ków niepewnych i w poradnictwie genetycznym. Aby postawiæ formaln¹ diagnozê pewnego stwardnienia guzowatego, nale¿y stwierdziæ zmiany przypisywane tej jednostce chorobowej w dwóch ró¿nych narz¹dach lub w ostatecznoœci dwie ró¿ne zmiany w tym samym na-rz¹dzie(39-41), co przek³ada siê na stwierdzenie dwóch
du¿ych kryteriów diagnostycznych lub jednego du¿ego i dwóch ma³ych (tabela 4).
S
SPPOOSSÓÓBB DDZZIIEEDDZZIICCZZEENNIIAA O
ORRAAZZ KKOORREELLAACCJJAA GGEENNOOTTYYPP –– FFEENNOOTTYYPP
Pierwsze przes³anki na temat dziedzicznego pod³o¿a SG pojawi³y siê dopiero dziesiêæ lat po „ponownym odkry-ciu” praw Mendla, to jest w 1910 roku, kiedy to Kirpicz-nik opisa³ chorych bliŸniaków oraz trójpokoleniow¹ ro-dzinê z SG, jednak dopiero Berg w 1913 roku uzna³, ¿e SG jest schorzeniem dziedzicznym na podstawie ob-serwacji dwupokoleniowej rodziny. W 1935 roku Gun-ther i Penrose zwrócili uwagê na autosomalnie dominu-j¹cy charakter dziedziczenia SG i ocenili, ¿e oko³o 50% przypadków choroby przypada na postaæ sporadyczn¹, pozosta³a czêœæ – na postacie rodzinne(42). Obecnie
ogól-nie jest przyjête, ¿e 2/3 przypadków to mutacje de novo(41,53).
Stwierdzenie, ¿e choroba ta jest uwarunkowana gene-tycznie, przynios³o owoce w 1993 roku w postaci ziden-tyfikowania locus (16p13.3) i produktu bia³kowego genu TSC2 – tuberyny (ang. tuberin)(43). W roku 1997 zbadano
kolejne locus (9q34) i zidentyfikowano zwi¹zany z nim gen TSC1. Jego produkt bia³kowy nazwano hamartyn¹ (ang. hamartin)(44). W zwi¹zku z tym, ¿e SG jest
zwi¹za-ne z licznymi zmianami typu hamartoma, podejrzewa-no, ¿e geny TSC1 i TSC2 s¹ supresorami nowotworów (ang. tumour suppressor genes, antioncogens). Oznacza to, ¿e do wyst¹pienia nieprawid³owego fenotypu komór-ki musi zaistnieæ mutacja „wy³¹czaj¹ca” drugi prawi-d³owy allel (tzw. utrata heterozygotycznoœci, ang. lost of heterozygosity, LOH), a zatem na poziomie molekular-nym musi zdarzyæ siê sytuacja, jak¹ spotyka siê przy dziedziczeniu cechy autosomalnie recesywnej, co zgod-ne jest z teori¹ „dwóch uderzeñ” Knudsona. Obecnie oba geny zaliczane s¹ powszechnie do genów supreso-rowych nowotworów (antyonkogenów)(45). Wyj¹tkiem
od tej zasady mog¹ byæ zmiany stwierdzane w OUN, np. guzy korowe(46-47), co mo¿e mieæ znaczenie kliniczne.
W póŸniejszych latach okaza³o siê, ¿e ww. bia³ka two-rz¹ kompleks i wspó³dzia³aj¹ razem na poziomie mole-kularnym(48), a wystêpuj¹ce mutacje zaburzaj¹ ich
wza-jemne interakcje(49). U oko³o 15% pacjentów z pewnym
rozpoznaniem SG nie uda³o siê jednak zidentyfikowaæ mutacji w obrêbie genów TSC1 i TSC2 pomimo stoso-wania wielu technik badawczych jednoczeœnie. Uwa¿a siê, ¿e czêœæ przypadków mo¿na przypisaæ mutacjom
w jeszcze nieznanych miejscach regulatorowych dla ww. genów oraz tzw. mozaicyzmowi (ang. mosaicism)(50).
Stwierdzono, ¿e w grupie niespokrewnionych rodzin ze znan¹ mutacj¹ mozaicyzm wystêpuje u oko³o 10% ro-dzin (6/62) i prawdopodobnie odsetek ten jest wiêkszy, gdy¿ nie wszyscy rodzice wyrazili zgodê na badanie(51).
Wystêpowanie mozaicyzmu mo¿e dotyczyæ wybiórczo linii komórek rozrodczych(51,52). W przytoczonym
bada-niu Verhoefa i wsp.(51)okaza³o siê równie¿, ¿e osoby
bê-d¹ce mozaikami nie cierpia³y na padaczkê i posiada³y normaln¹ inteligencjê oraz ¿e w niektórych przypadkach spe³nia³y kryteria SG dopiero po wykonaniu szczegó³o-wych badañ obrazoszczegó³o-wych. Ryzyko posiadania chorego potomstwa zale¿y w przypadku mozaik od proporcji komórek rozrodczych posiadaj¹cych/nieposiadaj¹cych patologicznej mutacji, co tym samym utrudnia porad-nictwo genetyczne(51).
Ekspresja fenotypu wœród chorych jest osobniczo zmien-na, do tej pory uda³o siê ustaliæ, ¿e u osób ze sporadycz-nym SG posiadaj¹cych mutacje w genie TSC1 rzadziej wystêpuj¹: padaczka, ciê¿kie upoœledzenie umys³owe, jest mniejsza liczba guzków podwyœció³kowych i guzów korowych, rzadziej s¹ zajête nerki i nie stwierdza siê za-jêcia siatkówki, a naczyniakow³ókniaki twarzy s¹ s³abiej wyra¿one(53). Padaczka, upoœledzenie umys³owe i guzki
podwyœció³kowe zdarzaj¹ siê czêœciej u osób posiada-j¹cych mutacje genu TSC2 w rejonie odpowiedzialnym za kodowanie domeny GAP (ang. GTPase activating pro-tein)(50), w którym to regionie stwierdza siê g³ównie
mu-tacje typu „zmiana sensu” (ang. missense mutation)(54).
Mutacje te zaburzaj¹ g³ówn¹ fizjologiczn¹ rolê kom-pleksu TSC1-TSC2, polegaj¹c¹ na wyzwoleniu aktyw-noœci GTPazowej bia³ka Rheb (ang. Ras homologue enriched in brain) po³¹czonego z GTP(55).
W czêœci pierwszej artyku³u autorzy skupili siê na pre-zentacji wyk³adników klinicznych tej wielouk³adowej choroby, co niew¹tpliwie pozwoli lepiej zrozumieæ mo-lekularne podstawy rz¹dz¹ce przebiegiem procesu pa-tologicznego, ale i potencjalnego leczenia.
PIŒMIENNICTWO: BIBLIOGRAPHY: 1
1.. Gold A.P.: Stwardnienie guzowate. W: Rowland L.P. (red.): Neurologia Merritta. Urban & Partner, Wroc³aw 2004: 596-601.
2
2.. JóŸwiak S., Schwartz R.A., Janniger C.K. i wsp.: Skin lesions in children with tuberous sclerosis complex: their prevalence, natural course, and diagnostic significance. Int. J. Dermatol. 1998; 37: 911-917.
3
3.. Biernat W.: Zespo³y rodzinnego rozwoju nowotworów OUN. W: Liberski P.P., Papierz W. (red.): Neuropatologia Mossakowskiego. Czelej, Lublin 2005: 831-842. 4
4.. Roach E.S., Gomez M.R., Northrup H.: Tuberous sclero-sis complex consensus conference: revised clinical diag-nostic criteria. J. Child Neurol. 1998; 13: 624-628.
83
55.. JóŸwiak S., Micha³owicz R.: Sk¹poobjawowe wystêpowa-nie stwardwystêpowa-nienia guzowatego w dwóch rodowodach. Neu-rol. Neurochir. Pol. 1996; 30: 917-923.
6
6.. Osborne J.P., Jones A.C., Burley M.W. i wsp.: Non-pene-trance in tuberous sclerosis. Lancet 2000; 335: 1698. 7
7.. Humphrey A., Higgins J.N., Yates J.R., Bolton P.F.: Monozygotic twins with tuberous sclerosis discordant for the severity of developmental deficits. Neurology 2004; 62: 795-798.
8
8.. Morse R.P.: Tuberous sclerosis. Arch. Neurol. 1998; 55: 1257-1258.
9
9.. Vogt H.: Zur Diagnostik der Tuberösen Sklerose. Erforsch. Behandl. Jugend. Schwachsinns 1908; 2: 1-16.
1
100.. Thiele E.A.: Managing epilepsy in tuberous sclerosis com-plex. J. Child Neurol. 2004; 19: 680-686.
1
111.. Ohtsuka Y., Ohmori I., Oka E.: Long-term follow-up of childhood epilepsy associated with tuberous sclerosis. Epi-lepsia 1998; 39: 1158-1163.
1
122.. de Vries P., Humphrey A., McCartney D. i wsp.: Consen-sus clinical guidelines for the assessment of cognitive and behavioral problems in tuberous sclerosis. Eur. Child Adolesc. Psychiatry 2005; 14: 183-190.
1
133.. Prather P., de Vries P.J.: Behavioral and cognitive aspects of tuberous sclerosis complex. J. Child Neurol. 2004; 19: 666-674.
1
144.. Wiznitzer M.: Autism and tuberous sclerosis. J. Child Neurol. 2004; 19: 675-679.
1
155.. Walsh C.A.: Genetic malformations of the human cere-bral cortex. Neuron 1999; 23: 19-29.
1
166.. Ess K.C., Kamp C.A., Tu B.P., Gutmann D.H.: Develop-mental origin of subependymal giant cell astrocytoma in tuberous sclerosis complex. Neurology 2005; 64: 1446-1449. 1
177.. DiMario F.J. Jr: Brain abnormalities in tuberous sclerosis complex. J. Child Neurol. 2004; 19: 650-657.
1
188.. Ma³kiewicz B., Dembowski J., Wróbel M. i wsp.: Angiomy-olipoma nerek w zespole Bourneville’a-Pringle’a. Urol. Pol. 2005; 58: 1.
1
199.. Rakowski S.K., Winterkorn E.B., Paul E. i wsp.: Renal manifestations of tuberous sclerosis complex: incidence, prognosis and predictive factors. Kidney Int. 2006; 70: 1777-1782.
2
200.. Casper K.A., Donnelly L.F., Chen B., Bissler J.J.: Tuberous sclerosis complex: renal imaging findings. Radiology 2002; 225: 451-456.
2
211.. Carsillo T., Astrinidis A., Henske E.P.: Mutations in the tuberous sclerosis complex gene TSC2 are a cause of spo-radic pulmonary lymphangioleiomyomatosis. Proc. Natl Acad. Sci. USA 2000; 97: 6085-6090.
2
222.. Sato T., Seyama K., Kumasaka T. i wsp.: A patient with TSC1 germline mutation whose clinical phenotype was limited to lymphangioleiomyomatosis. J. Intern. Med. 2004; 256: 166-173.
2
233.. Maruyama H., Ohbayashi C., Hino O. i wsp.: Pathogen-esis of multifocal micronodular pneumocyte hyperplasia and lymphangioleiomyomatosis in tuberous sclerosis and association with tuberous sclerosis genes TSC1 and TSC2. Pathol. Int. 2001; 51: 585-594.
2
244.. Fujitaka K., Isobe T., Oguri T. i wsp.: A case of micron-odular pneumocyte hyperplasia diagnosed through lung biopsy using thoracoscopy. Respiration 2002; 69: 277-279. 2
255.. Khan M.S., Iram S., O’Brien T.S., Dasgupta P.: Renal ‘perivascular epitheloid cell-omas’. BJU Int. 2006; 89: 1146-1147.
2
266.. Letters to the Editor. Mod. Pathol. 2002; 15: 87-90. 2
277.. JóŸwiak S., Kotulska K., Kasprzyk-Obara J. i wsp.: Clini-cal and genotype studies of cardiac tumors in 154 patients with tuberous sclerosis complex. Pediatrics 2006; 118: 1146-1151.
2
288.. Quek S.C., Yip W., Quek S.T. i wsp.: Cardiac manifesta-tions in tuberous sclerosis: a 10-year review. J. Paediatr. Child Health 1998; 34: 283-287.
2
299.. DiMario F.J. Jr, Diana D., Leopold H., Chameides L.: Evolution of cardiac rhabdomyoma in tuberous sclerosis complex. Clin. Pediatr. 1996; 35: 615-619.
3
300.. Rowley S.A., O’Callaghan F.J., Osborne J.P.: Ophthalmic manifestations of tuberous sclerosis: a population based study. Br. J. Ophthalmol. 2001; 85: 420-423.
3
311.. Mennel S., Meyer C., Eggarter F.I., Peter S.: Autofluores-cence and angiographic findings of retinal astrocytic hamar-tomas in tuberous sclerosis. Ophthalmologica 2005; 219: 350-356.
3
322.. Ahlsén G., Gillberg I.C., Lindblom R., Gillberg C.: Tuber-ous sclerosis in Western Sweden. A population study of cases with early childhood onset. Arch. Neurol. 1994; 51: 76-81.
3
333.. Hunt A., Lindenbaum R.H.: Tuberous sclerosis: a new estimate of prevalence within the Oxford region. J. Med. Genet. 1984; 21: 272-277.
3
344.. Sampson J.R., Scahill S.J., Stephenson J.B. i wsp.: Genet-ic aspects of tuberous sclerosis in the west of Scotland J. Med. Genet. 1989; 26: 28-31.
3
355.. Devlin L.A., Shepherd C.H., Crawford H., Morrison P.J.: Tuberous sclerosis complex: clinical features, diagnosis and prevalence within Northern Ireland. Dev. Med. Child Neu-rol. 2006; 48: 495-499.
3
366.. Ohno K., Takeshita K., Arima M.: Frequency of tuberous sclerosis in San-in district (Japan) and birth weight of patients with tuberous sclerosis. Brain Dev. 1981; 3: 57-64. 3
377.. O’Callaghan F.J.K.: Tuberous sclerosis. BMJ 1999; 318: 1019-1020.
3
388.. O’Callaghan F.J., Shiell A.W., Osborne J.P., Martyn C.N.: Prevalence of tuberous sclerosis estimated by capture-recapture analysis. Lancet 1998; 351: 1490.
3
399.. Roach E.S., Sparagana S.P.: Diagnosis of tuberous scle-rosis complex. J. Child Neurol. 2004; 19: 643-649. 4
400.. Hyman M.H., Whittemore V.H.: National Institutes of Health consensus conference: tuberous sclerosis complex. Arch. Neurol. 2000; 57: 662-665.
4
411.. Yates J.R.: Tuberous sclerosis. Eur. J. Hum. Genet. 2006; 14: 1065-1073.
4
422.. Au K.S., Williams A.T., Gambello M.J., Northrup H.: Molecular genetic basis of tuberous sclerosis complex: from bench to bedside. J. Child Neurol. 2004; 19: 699-709. 4
433.. Nellist M., Ward C.J., Roelfsema J.H. i wsp.: Identifica-tion and characterizaIdentifica-tion of the tuberous sclerosis gene on chromosome 16. Cell 1993; 75: 1305-1315. 4
444.. van Slegtenhorst M., de Hoogt R., Hermans C. i wsp.: Identification of the tuberous sclerosis gene TSC1 on chromosome 9q34. Science 1997; 277: 805-808. 4
455.. Sherr C.J.: Principles of tumor suppression. Cell 2004; 116: 235-246.
4
466.. Niida Y., Stemmer-Rachamimov A.O., Logrip M. i wsp.: Survey of somatic mutations in tuberous sclerosis com-plex (TSC) hamartomas suggests different genetic mech-anism for pathogenesis of TSC lesions. Am. J. Hum. Genet. 2001; 69: 493-503.
4
477.. Crino P.B.: Molecular pathogenesis of tuber formation in tuberous sclerosis complex. J. Child Neurol. 2004; 19: 716-725.
4
488.. van Slegtenhorst M., Nellist M., Nagelkerken B. i wsp.: Interaction between hamartin and tuberin, the TSC1 and TSC2 gene products. Hum. Mol. Genet. 1998; 7: 1053-1057. 4
499.. Hodges A.K., Li S., Maynard J. i wsp.: Pathological muta-tions in TSC1 and TSC2 disrupt the interaction between hamartin and tuberin. Hum. Mol. Genet. 2001; 10: 2899-2905.
84
5500.. Sancak O., Nellist M., Goedbloed M. i wsp.: Mutational analysis of the TSC1 and TSC2 genes in a diagnostic set-ting: genotype-phenotype correlations and comparison of diagnostic DNA techniques in tuberous sclerosis com-plex. Eur. J. Hum. Genet. 2005; 13: 731-741.
5
511.. Verhoef S., Bakker L., Tempelaars A.M.P. i wsp.: High rate of mosaicism in tuberous sclerosis complex. Am. J. Hum. Genet. 1999; 64: 1632-1637.
5
522.. Yates J.R., van Bakel I., Sepp T. i wsp.: Female germline mosaicism in tuberous sclerosis confirmed by molecular genetic analysis. Hum. Mol. Genet. 1997; 6: 2265-2269. 5
533.. Dabora S.L., JóŸwiak S., Franz D.N. i wsp.: Mutational analysis in cohort of 224 tuberous sclerosis patients
indi-cates increased severity of TSC2, compared with TSC1, disease in multiple organs. Am. J. Hum. Genet. 2001; 68: 64-80.
5
544.. Maheshwar M.M., Cheadle J.P., Jones A.C. i wsp.: The GAP-related domain of tuberin, the product of the TSC2 gene, is a target for missense mutations in tuberous scle-rosis. Hum. Mol. Genet. 1997; 6: 1991-1996.
5
555.. Kwiatkowski D.J., Manning B.D.: Tuberous sclerosis: a GAP at the crossroads of multiple signaling pathways. Hum. Mol. Genet. 2005; 14: R251-R258.
Z
Zaassaad
dyy p
prreen
nu
um
meerraattyy kkw
waarrttaalln
niikkaa
„„A
Akkttu
uaalln
no
oœœccii N
Neeu
urro
ollo
oggiicczzn
nee””
1. Prenumeratê mo¿na rozpocz¹æ od ka¿dego numeru pisma.
Prenumeruj¹cy otrzyma zamówione numery kwartalnika poczt¹ na podany adres.
2. Pojedynczy egzemplarz kwartalnika kosztuje 25 z³.
Przy zamówieniu rocznej prenumeraty (4 kolejne numery) koszt ca³orocznej prenumeraty wynosi 80 z³.
Koszt ca³orocznej prenumeraty zagranicznej wynosi 25 dolarów.
3. Istnieje mo¿liwoœæ zamówienia numerów archiwalnych (do wyczerpania nak³adu). Cena numeru archiwalnego – 25 z³.
4. Prenumeraty mo¿na dokonaæ za pomoc¹ za³¹czonego blankietu. Zamówienie proszê przes³aæ poczt¹ lub faksem.
5. Istnieje równie¿ mo¿liwoœæ zamówienia prenumeraty przez Internet. Druk zamówienia znajduje siê na stronie www.neurologia.com.pl
