Genetyka i przyszłość człowieka

Genetyka i przyszłość człowieka

Prezentacja: http://www.igib.uw.edu.pl

Pierwsze próby opisania dziedziczenia

• Zjawisko dziedziczenia zauważyli i próbowali wyjaśniać klasycy filozofii greckiej

Hipokrates i jego szkoła

• Dziedziczy się fizyczny materiał z poszczególnych narządów

• Elementy z narządów poprzez krew gromadzą się w nasieniu i krwi

menstruacyjnej

• wcześniej uważano, że tylko mężczyzna przekazuje cechy potomstwu

• Dziedziczenie cech nabytych - rozwinięte mięśnie zapaśnika

wytworzą wiele “nasion” mięśni w nasieniu

~460 p.n.e - 370 p.n.e

Arystoteles

• Zauważył, że:

• kaleka może mieć zdrowe dzieci

• niektóre cechy (np. siwe włosy czy skłonność do łysienia) objawiają się późno

• nie mogą być przekazywane przez materialne “nasiona”

• Dziedziczy się forma nadająca kształt materii

• Dziedziczenie nie ukształtowanej materii, ale “programu”

384 p.n.e - 322 p.n.e

D. Henry. J. Hist. Biol. (2006) 39:425-55

Przeskakiwanie pokoleń

• Kuzari (Kitab al Khazari, ’’Księga

argumentów na korzyść pogardzanej religii”)

• “Obserwujemy podobne zjawisko w naturze. Wielu ludzi nie przypomina swych ojców, ale podobni są do

dziadków. Nie może więc być wątpliwości, że ta natura i

podobieństwo były ukryte u ojca, ale nie były na zewnątrz widoczne…”

Juda HaLevi (יולה הדוהי) 1075-1141

Genetyka klasyczna

• Za dziedziczenie każdej cechy

odpowiadają wyodrębnione jednostki (geny), które się nie mieszają i nie

zmieniają

• Każdy organizm posiada dwie kopie (allele) każdego genu

• Każda gameta wytwarzana przez

organizm posiada tylko jeden allel z danej pary alleli genu. Rozdział alleli zachodzi z jednakowym prawdopodobieństwem

• Gdy organizm posiada dwa warianty

(allele) danego genu, w fenotypie ujawnia się tylko jeden z nich - dominacja

Gregor Mendel (1822-1884)

Mendlowska krzyżówka jednogenowa

Roślina wysoka produkuje gamety T Roślina niska produkuje gamety t

Roślina F1 to heterozygota, objawia się allel dominujący T

Heterozygoty produkują gamety T oraz t (po 50%)

Stosunek fenotypów 3:1 Stosunek genotypów 1:2:1

Metoda kwadratu Punnetta

TT Tt Tt tt

T t

T t

Gamety

xkcd.com

Człowiek mendlowski?

Fenotypy badane w genetyce człowieka

• W większości choroby

• jednogenowe (Mendlowskie)

• wieloczynnikowe

• nowotwory (mutacje somatyczne)

• zaburzenia chromosomowe

• Inne cechy (elementy zmienności prawidłowej)

• jednogenowe (rzadko)

• wieloczynnikowe

• np. inteligencja, cechy behawioralne

Odziedziczalność

• Za każdy fenotyp odpowiada interakcja genotypu ze środowiskiem

• Odziedziczalność: proporcja zmienności fenotypowej wyjaśnianej zmiennością genetyczną w populacji

Badania bliźniąt - przykład

Wikimedia Commons

Agregacja rodzinna

• Czy prawdopodobieństwo

wystąpienia cechy jest znacząco wyższe u bliskich krewnych osób mających tę cechę w stosunku

do całej populacji

Cechy jednogenowe

• Prosty wzór dziedziczenia

• Bardzo wysoka odziedziczalność (często ~100%)

• Oprócz chorób

• nieliczne cechy o charakterze anegdotycznym

• zdolność do zwijania języka w trąbkę, odstający płatek uszny, smak PTC, itp.

• rude włosy (80% - recesywny allel genu MC1R)

• markery immunologiczne (grupy krwi)

• układ AB0, czynnik Rh

• markery molekularne

Choroby jednogenowe

• Znanych jest bardzo wiele (~5800) chorób jednogenowych

• Większość jest bardzo rzadka (najczęstsze ~1/1000 - 1/2000 urodzeń)

• W sumie ~4/1000 żywych urodzeń

Dane wg. http://omim.org/statistics/entry

Choroby dziedziczne

• Znane od starożytności

• Talmud, Yebamoth 64b - jeżeli pierwszych dwóch synów kobiety umrze po obrzezaniu, nie może poddać obrzezaniu kolejnych synów -

hemofilia

• Az-Zahrawi Abu Al-Kasim (Abulcasis, 912-1013) - opis hemofilii i jej dziedziczenia

• Nieszczęsne dziecko, które pocałowane w czoło zostawia na ustach słony smak. Jest nawiedzone przez złe duchy i wkrótce umrze (saga skandynawska z IX w.) - mukowiscydoza

Geny człowieka i ewolucja

Przepowiednie

• Rozwój medycyny doprowadzi do utraty naturalnej odporności człowieka?

• Pomaganie chorym na schorzenia genetyczne doprowadzi do

“pogorszenia” puli genowej?

• eugenika - czy to może działać?

• Podziały społeczne doprowadzą do powstania dwóch gatunków człowieka?

Przepowiednie

• Rozwój medycyny doprowadzi do utraty naturalnej odporności człowieka?

• Nie.

• Gatunek ludzki, jak każdy inny, podlega ewolucji biologicznej.

• Tempo ewolucji biologicznej człowieka jest znacznie niższe, niż tempo przemian kulturowo - cywilizacyjnych.

Dlaczego?

• Cechy recesywne - aby się ujawniły, zmienione muszą być obie kopie (allele) genu.

• Jeżeli częstość allelu wynosi q, to w populacji osób mających oba takie allele to q².

• Przykład: mukowiscydoza

• chorzy (Europa północna) ~1/2000 urodzeń

• nosiciele (jeden z dwóch alleli z mutacją) ~ 1/23 osoby!

• Losy chorych (homozygot) nieistotne dla puli allelu zmutowanego

CCR5 i AIDS u człowieka

• Gen CCR5 koduje receptor cytokin (sygnały układu

odpornościowego

• Białko CCR5 jest

wykorzystywane przez wirusa

HIV przy wnikaniu do komórki (w roli pomocniczej)

Allel CCR5-Δ32

• Rzadko spotykany

• Homozygoty Δ32/Δ32 są oporne na infekcję HIV

• Allel najczęściej występuje w Europie, w Afryce jest rzadki

Allel CCR5-Δ32

• Epidemia AIDS trwa zbyt krótko, by wpłynąć na częstości allelu (u człowieka 1 pokolenie to ~25 lat)

• Możliwe przyczyny takiego rozmieszczenia

• Allel pojawił się w Skandynawii i rozprzestrzeniał po Europie podczas najazdów Wikingów (VIII-X w.)

• Czy presja selekcyjna HIV spowoduje znaczący wzrost częstości allelu Δ32 u człowieka?

Czy presja selekcyjna HIV spowoduje znaczący wzrost częstości allelu Δ32 u człowieka?

• Wysoka częstość początkowa i silny dobór

• p = 0,2 (najwyższa notowana wartość)

• 25% osobników +/+ i +/Δ32 umiera na AIDS nie wydawszy na świat potomstwa

A1A1: w11 = 1

A1A2: w12 = 0,75 A2A2: w22 = 0,75

Czy presja selekcyjna HIV spowoduje znaczący wzrost częstości allelu Δ32 u człowieka?

• Wartości te nie są realistyczne

• p = 0,2 tylko w niektórych populacjach w Europie

(Aszkenazyjczycy)

• 25% śmiertelność tylko w niektórych rejonach Afryki

(Botswana, Namibia, Zmimbabwe)

Czy presja selekcyjna HIV spowoduje znaczący wzrost częstości allelu Δ32 u człowieka?

• Wysoka częstość początkowa i słaby dobór

• p = 0,2 (najwyższa notowana wartość)

• 0,5% osobników +/+ i +/Δ32 umiera na AIDS nie wydawszy na świat potomstwa

A1A1: w11 = 1

A1A2: w12 = 0,995 A2A2: w22 = 0,995

Czy presja selekcyjna HIV spowoduje znaczący wzrost częstości allelu Δ32 u człowieka?

• p = 0,2 (najwyższa notowana wartość)

• 0,5% osobników +/+ i +/Δ32

umiera na AIDS nie wydawszy na świat potomstwa

• Wartości te są realistyczne dla Europy

Czy presja selekcyjna HIV spowoduje znaczący wzrost częstości allelu Δ32 u człowieka?

• Niska częstość początkowa i silny dobór

• p = 0,01

• 25% osobników +/+ i +/Δ32 umiera na AIDS nie wydawszy na świat potomstwa

A1A1: w11 = 1

A1A2: w12 = 0,75 A2A2: w22 = 0,75

Czy presja selekcyjna HIV spowoduje znaczący wzrost częstości allelu Δ32 u człowieka?

• p = 0,01

• 25% osobników +/+ i +/Δ32

umiera na AIDS nie wydawszy na świat potomstwa

• Wartości te są realistyczne dla niektórych części Afryki

Czy presja selekcyjna HIV spowoduje znaczący wzrost częstości allelu Δ32 u człowieka?

• Nie w czasie najbliższych kilkustet lat

Czy wyginą rudowłosi

• Rude włosy, jasna nieopalająca się skóra - recesywny allel genu MC1R

• 4% populacji europejskiej (Szkocja - 13%)

• W 2007 r. artykuły w prasie codziennej sugerujące, że cecha w niedalekiej przyszłości zaginie

• Źródło “Oxford Hair Foundation”

Czy wyginą rudowłosi

• Rude włosy, jasna nieopalająca się skóra - recesywny allel genu MC1R

• 4% populacji europejskiej (Szkocja - 13%)

• Przy rzadkich allelach recesywnych większość puli allelu u heterozygot - fenotyp pozostaje rzadki, ale allel nie ginie

• Źródło “Oxford Hair Foundation”

• “Fundacja” stworzona przez producenta farb do włosów (Procter&Gamble)

Eugenika

• Poprawa jakości gatunku ludzkiego poprzez kierowanie rozrodczością

• pozytywna - kojarzenie ludzi o pożądanych cechach

• negatywna - redukcja rozrodczości ludzi o cechach niepożądanych

• Zastosowanie praktyk hodowli zwierząt gospodarskich do człowieka

Francis Galton

• Jako pierwszy zastosował

statystykę w antropologii, badał odziedziczalność inteligencji

• Hereditary Genius (1869)

• Eugenics Education Society (1909)

Eugenika w Wielkiej Brytanii

• Nie była organizowana przez państwo, ale była wspierana przez wielu znanych ludzi:

• John Maynard Keynes

• George Bernard Shaw

• Herbert G. Wells

• Winston Churchill

• John B.S. Haldane

• Ustawa Mental Deficiency Act (1913) - przymusowa sterylizacja - nie wprowadzona w życie

Eugenika w USA

~1925

Eugenika w USA

• American Breeder’s Association (1906)

• Eugenics Record Office (1911)

• Charles Davenport:

• ograniczenia imigracji

• przymusowa sterylizacja

• „Musimy osuszyć źródła,

zatamować napływ zdefektowanej, zdegenerowanej protoplazmy”

Eugenika w USA

• Henry H. Goddard, 1914

• “Opóźnienie umysłowe” – 1% populacji

• Alexander G. Bell - proponował przymusową sterylizację głuchoniemych

• Na konferencji oftalmologów w latach 20. propozycja wyeliminowania wszystkich noszących okulary

• William Robinson (lekarz, urolog) w 1917 o dzieciach osób niepełnosprawnych

• “Najlepiej byłoby te dzieci delikatnie uśpić chloroformem, albo podać im dawkę cyjanku potasu.”

Eugenika w USA

• Przymusowe sterylizacje - w sumie ponad 65 000 osób

• Ograniczenia imigracyjne

Carrie Buck z matką w domu opieki społecznej !

Przymusowa sterylizacja wyrokiem sądu w 1927

Szwecja

• Ustawa o sterylizacji, 1934

• W latach 1934 - 1975: ponad 62 000 osób

• w Europie więcej tylko w III Rzeszy

Eugenika

• Henry H. Goddard, 1914

• “Opóźnienie umysłowe” – 1% populacji, co daje q = 0,1

Eugenika

• Pomijając kwestie etyczne – czy to ma sens?

• Przymusowe sterylizacje w USA – “opóźnienie umysłowe”, ~1%

populacji, q = 0,1 Po 10 pokoleniach

q = 0,05

Po 40 pokoleniach q = 0,02

Eugenika?

• “Opóźnienie umysłowe” to nie jest jednolita, jednogenowa choroba

• Najczęstsza (w Europie) choroba jednogenowa – mukowiscydoza: 1/2000 urodzeń

• Założenie, że wszyscy chorzy giną bezpotomnie, po 500 latach: 1/4400 urodzeń

• Nie bierze pod uwagę pojawiania się nowych mutacji

• Wniosek: dla rzadkich cech recesywnych sukces reprodukcyjny homozygot ma nieznaczny wpływ na pulę genową!!

Zmienność genetyczna człowieka

Polimorfizmy sekwencyjne

• Zmapowano obecnie ok. 3×10⁶ - 10×10⁶ pozycji, w których występują zmiany

• Szacuje się, że w genomie może być w sumie do 15×10⁶ takich pozycji

• Większość to neutralne polimorfizmy, ale poszukuje się asocjacji z różnymi fenotypami (choroby i cechy wieloczynnikowe)

Różnorodność genetyczna człowieka

• Projekt “1000 genomów” – poszukiwanie różnic w genomach różnych ludzi (2500 osób)

• Wstępne dane (2010) – 15 mln. miejsc zmiennych

• Czy to dużo

• 0,5-1% genomu

• Więcej nukleotydów, niż w całym genomie drożdży

• Ale...

Różnorodność genetyczna ludzi jest stosunkowo niewielka

Przyczyna – szybka ekspansja populacji

Analiza mtDNA Analiza nDNA

Asocjacja

• Nieprzypadkowe współwystępowanie czynników (alleli i fenotypów) na poziomie populacji

• Czy zawsze asocjacja oznacza zależność przyczynową?

• Czy każda asocjacja ma wartość diagnostyczną?

• Czy asocjacja odkrywa “gen na ....”?

Geny na...?

A w rzeczywistości...

Ryzyko u posiadaczy wariantu wzrasta z ~2% (w populacji) do ~4,5%

(posiadający wariant)

>95% posiadających wariant nie zachoruje

Ważne!!

• Asocjacja to nie jest “gen na...”!

• Czynnik ryzyka nie ma zwykle znaczenia diagnostycznego

• Zależnie od częstości w populacji (dla rzadkich – mniej)

• Może być przydatny w diagnostyce różnicowej

• Zawsze należy analizować asocjację na tle ogólnego ryzyka w populacji, jakie są wartości bezwzględne

O korelacji i wynikaniu…

Genom i wzrost

• Na zróżnicowanie wzrostu

człowieka wpływają warianty ponad 150 genów

GIANT (Genetic Investigation of

Anthropometric Traits), Lango et al.

Nature. 2010 467(7317):832-8.

“Jeden gen – jedna cecha”?

• Proste przełożenie jednego genu na jedną cechę fenotypową (jak u Mendla) zdarza się rzadko

• Na powstanie wielu cech wpływają interakcję wielu różnych genów

• Powstają złożone sieci współzależności – złożoność budowana przez oddziaływania i kombinacje, a nie liczbę elementów

składowych

Informacja w biologii

Informacja genetyczna nie jest gotowym opisem, jest przepisem

Tymczasem

Czy powierzyć swój genom google?

Problem ras ludzkich

• Zagadnienie zmienności genetycznej człowieka

• Czy biologia uzasadnia podziały rasowe?

Nott JC i Gliddon GR (1868) Indigenous Races of the Earth

Georges Cuvier

• Tableau élémentaire de l'histoire naturelle des animaux (1798)

• podział ludzkości na trzy rasy: kaukaską, mongolską i etiopską

• Adam i Ewa byli rasy kaukaskiej

• “rasa biała przewyższa inne pod względem geniuszu, odwagi i aktywności”

Arthur de Gobineau

• Essai sur l'inégalité des races humaines (1853)

• Twórca koncepcji “rasy aryjskiej”

A Darwin?

• Używał terminu “rasa” wobec odmian zwierząt i roślin

• U człowieka rozróżnienie kulturowe, a nie biologiczne

• “dzicy” i “cywilizowani”

• Podkreślał, że człowiek to jeden gatunek

Zagadnienie ras ludzkich

• Argument Lewontina (1972)

• zmienność wewnątrz grup większa niż między grupami

• cechy jednoznacznie odróżniające “rasy” - ~6% zmienności

Kontrargument Edwardsa (2003)

• Analiza Lewontina dotyczyła pojedynczych genów

• Korelacja zmienności dla

większej liczby genów pozwala na rozróżnianie populacji z

różnych kontynentów

Zmienność a rasy

• Istnieją cechy, których zmienność wykazuje korelację (kowariancja)

• nie tworzą wyraźnych zgrupowań, tylko gradienty

• nie dzielą na tradycyjnie pojmowane rasy

• dają różne wyniki zależnie od wybranych do analizy genów

Zagadnienie ras ludzkich

• Tradycyjne podziały rasowe oparte na cechach, które nie są dobrą miarą różnorodności genetycznej

• kolor skóry (~6 genów), kształt nosa i oczu – wpływ doboru

Rasy a taksonomia

• Przy analizie genetycznej

wszystkie populacje spoza Afryki są odgałęzieniem jednej z grup

afrykańskich

• Różnorodność największa w Afryce

Zagadnienie ras ludzkich

• Zmienność i zróżnicowanie genetyczne to fakt

• Istnieją genetyczne wyróżniki poszczególnych populacji, związane z ich historią

• Łączenie różnych populacji w duże zgrupowania na podstawie koloru skóry, zamieszkiwanego kontynentu itp. nie ma sensu biologicznego

• Współcześni biolodzy mówiąc o “rasach” w istocie mówią o zróżnicowaniu genetycznym, które ma charakter ciągły

• Patrz:

• http://raceandgenomics.ssrc.org/

Zagadnienie ras

• Zmienność genetyczna jest faktem - ma charakter ciągły

• Ustalanie absolutnych granic jest arbitralne - rasy to konstrukt społeczny, a nie biologiczny

• Rasy u zwierząt odpowiadają znacznie większym różnicom między osobnikami, niż u człowieka

• Nie ma dowodów na determinowane biologicznie różnice predyspozycji fizycznych na poziomie “ras”

• niekiedy są na poziomie mniejszych populacji

• nie ma dowodów na różnice w cechach “charakteru”

Różnorodność genetyczna ludzi jest stosunkowo niewielka

Przyczyna – szybka ekspansja populacji Analiza mtDNA

Analiza nDNA

Różne geny - różne historie

mtDNA chr. Y

Przepowiednie

• Podziały społeczne doprowadzą do powstania dwóch gatunków człowieka?

• Biorąc pod uwagę to, że:

• bariery wewnątrz gatunkowe są mniejsze, niż kiedykolwiek w historii, a

• wyjściowa pula zmienności jest niewielka,

• jest to wątpliwe.

Czy jest się czego bać?

• Biorąc pod uwagę dużą liczebność populacji (równoważy niewielką różnorodność) i trendy demograficzne, przyczyną ewentualnej

ekstynkcji człowieka nie będzie struktura genetyczna populacji

• inne przyczyny: przeludnienie, zmiana klimatu

Uzasadnione obawy

• Kwestie prywatności danych genetycznych

• szerszy problem prywatności danych osobistych

• Poglądy o wyższości ras czy grup nad innymi

• nie mają uzasadnienia naukowego, ale ludzie je wyznający są realnym zagrożeniem

Prezentacja: http://www.igib.uw.edu.pl