1
Zalecana literatura
1. Johnson, D. S.; Li, J. J. The art of drug synthesis, John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, New Jersey, 2007.
2. Torrence P. F. Antiviral drug discovery for emerging diseases and bioterrorism threats, John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, New Jersey, 2005.
3. Li, J. J.; Johnson, D. S.; Sliskovic, D. R.; Roth B. D. Contemporary Drug Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, New Jersey, 2004.
4. GAD, S. C. Drug discovery handbook, John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, New Jersey, 2005.
5. Rolski, S. Chemia środków leczniczych, PZWL, Warszawa, 1968.
6. Lednicer, D. Strategies for organic drug synthesis and design, John Wiley &
Sons, Inc., Hoboken, New Jersey, 1998.
7. Vardanyan, R.; Hruby, V. Synthesis of essential drugs, Elsevier B. V. Amsterdam, 2006.
8. Fischer, J.; Ganellin, R. Analogue-based drug discovery, Wiley-VCH Verlag GmbH
& Co. KGaA, Weinheim, 2006.
9. Ogólnodostępne podręczniki do chemii organicznej oraz literatura źródłowa.
WYKŁAD 6
Polskie nazwy omawianych preparatów farmaceutycznych zaczerpnięto z rozporządzenia Komisji (WE) Nr 1549/2006 z dnia 17 października 2006 r. oraz rozporządzenia Rady (WE) nr 129/2007 z dnia 12 lutego 2007 r., załącznik 3:
„Wykaz międzynarodowych niezastrzeżonych nazw preparatów farmaceutycznych (INN) przewidzianych przez Światową Organizację Zdrowia, które są zwolnione z cła”.
INN - międzynarodowa niezastrzeżona nazwa preparatu farmaceutycznego przewidziana przez Światową Organizację Zdrowia.
3
OKSIRAN AZYRYDYNA TIRAN
Fosfomycyna (INN, phosphomycin)
INN, ovalicine
1. Układy trójczłonowe – pochodne oksiranu i azyrydyny
O N
H S
O H3C O OHP
OH
O
CH3 H3C
H3C O
OH O
INN, trichodermin
Skopolamina (INN, scopolamine)
H O
H3C H3C
O CH3 O O
H3C
N O
HO O
O
BIELUŃ DZIĘDZIERZAWA
Wyizolowana w 1969 r. ze Steptomyces fradiae; antybiotyk o
szerokim spektrum działania, aktywna przeciwko bakteriom Gram- dodatnim i Gram-ujemnym.
H3C P(OR)2 O H3C MgBr Cl P(OR)2
O +
P(OR)3
∆T
C6H6/THF, t. pok.
Na2CO3, t. pok., H2O/MeOH CH2Cl
Cl
CH2P(OR)2 Cl
O +
H H3C
H P(OR)2 O (Z)
H H3C
H P(OH)2 O (Z)
H3C P(O)(OH)2 O
H2,MeOH, kat. Lindlara
H2O2,pH 5.5, Na2WO4,55 °C 12M HCl
1
2
3 4
5
6
1.1. Fosfomycyna 1.1.A. Metoda 1 – utlenianie alkenu
(+/-)
5
Chem. Ind. (London) 1978, 430.
[O]
H H3C
( Z) H
P(O)(OH)2
[O]
Fosfomycyna H
(S)
H3C
(R)
HP(O)(OH)2 O
H3C
(R)
H
(S)
P(O)(OH)H 2 O
6
Fosfomycyna H
H3C ( Z)H
P(O)(OH)2
Cl2/NaOH
10M NaOH H (R)
H3C
(S)H
P(O)(OH)2 Cl
OH H(S)
H3C
( R) H P(O)(OH)2 Cl
OH
H
(S)
H3C
( R)
HP(O)(OH)2 O
+ 6
7 8
Tetrahedron Lett. 1969, 4647.
1.1.B. Metoda 2 – cyklizacja kwasu (1R,2S)-1-chloro-2-hydroksypropylofosfonowego (8)
7
1.1.C. Metoda 3 – cyklizacja kwasu
(1S,2S)-2-hydroxy-1-(metylosulfonyloksy)propylofosfonowego (13)
EP 299484, 1989
H3CH H
P(O)(OH)2 O
+ OAc H3CH O
P(O)(OCH3)2
OAc H3CH
OH
H P(O)(OH)2
OAc H3CH OH
P(O)(OH)2 H
n-Bu4NBH4
MsCl/Py
MeOH, reflux
K2CO3
Fosfomycyna OAc
H3CH OMs
P(O)(OH)2 H
OH
H3CH OMs
P(O)(OH)2 H
9
10 11
12
13
Oseltamiwir
(INN, oseltamivir, TAMIFLU)
Leki przeciwgrypowe
Zanamiwir
(INN, zanamivir, RELENZA)
Amantadyna (INN, amantadine)
Rymantadyna (INN, rimantadine)
NH2 O AcHN
CO2Et
*H3PO2
O AcHN
H HO
HO OH
HN
CO2H
NH NH2
NH2 NH2
9
GS-4071
1.2. GS-4071, prekursor oseltamiwiru
NH2 O AcHN
CO2H
N N O
OEt O
EtO
DEAD = azodikarboksylan dietylu
O Cl
MOMCl = chlorek metoksymetylu
N
DIPEA = diizopropyloetyloamina
OH HO HO
CO2Me
DEAD/Ph3P HO CO2Me
O
(1) MOMCl/DIPEA
(2) NaN3/NH4Cl, MeOH/H2O
N3 MOMO
HO
CO2Me 1
2
3
MsCl/NEt3
N3 MOMO
MsO
CO2Me
MOMO CO2Me HN
NH2 MOMO
MsO
CO2Me 4
5
6
NEt3/H2O Ph3P
MOMO CO2Me HN
(1) NaN3/NH4Cl; (2) HCl aq
N3 HO H2N
CO2Me
N3 HO TrHN
CO2Me TrCl/NEt3 6
7
8
N3
CO2Me TrN
N3 MsO TrHN
CO2Me MsCl/NEt3
OH, BF3*Et2O
N3 O H2N
CO2Me 9
10
11
Ph PhPh Cl
TrCl = chlorek tritylu
11
J. Med. Chem. 1998, 41, 2451
11
NH2 O AcHN
CO2H
Ac2O, DMAP/Py
N3 O AcHN
CO2Me
(1) Ph3P; (2) NEt3/H2O
NH2 O AcHN
CO2Me
KOH aq
GS-4071 12
13
N3 O H2N
CO2Me
N
N DMAP = 4-dimethylaminopirydyna
1.2.A1. Reakcja Mitsunobu
1.2.A. Wyjaśnienie przebiegu wybranych etapów
Nu R1-Nu
N3 R1-N3 azydki
NR2 R1-NR2 aminy, azyrydyny
OR lub OAr R1-OR etery, oksirany
RC(O)O R1-O(O)CR estry
RNHC(O)R2 R1RNC(O)R2 amidy
ArSH R1-S-Ar tioetery
http://www.organic-chemistry.org/namedreactions
Ph3P + RO(O)C-N=N-C(O)OR + R1OH + H-Nu R1-Nu + O=PPh3 + RO(O)C-NH-NH-C(O)OR DEAD (R= Et)
13
N R
R1 N N P
Ph Ph
Ph
N
N PPh3 R N
R1
N
N PPh3 N R
R1
+ N PPh3
R R1
PPh3 R N
R1
H2O
NH2
R
R1 + O=PPh3 - N2
1.2.A2. Reakcja Staudingera
http://www.organic-chemistry.org/namedreactions
N3 R R1
Ph3P
- N2 N
R R1 P
Ph
PhPh H2O
NH2 R R1
OKSETAN AZETYDYNA TIENAN
2. Układy czteroczłonowe - azetydyna
O NH S
Leki obniżające ciśnienie krwi
Nifedypina (INN, nifedipine) R1 = H, R2 = NO2, R3 = Me Felodypina (INN, felodipine) R1 = R2 = Cl, R3 = Et
NH Me
MeO2C CO2R3 Me R2 R1
Amlodypina
(INN, amlodipine, AMLOZEK) Azelnidypina
(INN, azelnidipine)
NH Me O Me
O
NH2 Me
O
O N
NO2
NH Me
MeO2C COCl 2Et O NH3+
SO3-
15
2.1. Azelnidypina
Wyjaśnienie przebiegu w dalszej części wykładu
OH NC O H2N
Ph
Ph O Cl
∆T
HO N
Ph Ph
O N
Ph NC O Ph
, DCC,∆T 1
2
3
+
O N
Ph O Ph
EtO NH
EtOH, HCl (g)
4 *HCl
(1) NH3(g); (2) NH4OAc
*HOAc 5
O Me PriO2C
NO2 O
N Ph O Ph
NH Me PriO2C
NH2 O
O N CHPh2 NO2
H2N NH
6
, NaOMe
N C N
DCC = 1,3-dicykloheksylokarbodiimid U.S. Patent 4,772,596.
2.1.A. Wyjaśnienie przebiegu wybranych etapów 2.1.A1. Synteza 3-hydroksyazetydyny (2)
NH2 Ph
Ph
O Cl
OH N Ph Ph 1
2
Ph N
H Cl
O Ph
O Ph NH
Ph - HCl
17
2.1.A2. Synteza Pinnera – otrzymywanie soli iminoestrów
S. Patai, Ed. (John Wiley & Sons, NY, 1975), pp. 385-489 Amidyna
Iminoester, sól
Iminoester
R C N H Cl
H O Et R C N H Cl
R C NH2
OEt
Cl
Na2CO3
R CH2 NH2 NaBH4
R C NH OEt
R CO2H H2O/H+ NH3
R C NH NH2
+
- H2O
R1 + R
O R2O
O
H2N OR2
R1 O
R2O2C
R1 R1 CO2R2 O HN
H
1 2
3 NH3
NH4+
O OR2
R1 NH3 O
R1 R2O
O O
R - H2O
4A 4B 4C
R1 R1
CO2R2 O HN
R2O O
R1 R1
CO2R2 O HN
R2O O
R1 R1
CO2R2 O HN
R2O O
R R R
R
O R1
CO2R2 R1HN
R2O O
R
4 O
H
2.1.A3. Hantzscha metoda syntezy dihydropirydyn
Addycja nukleofilowa do gr. karbonylowej:
(a) β-ketooester - aldehyd (b) amoniak - β-ketoester
R CHO +
R1 OR2
O O + NH3
NH
R CO2R2 R2O2C
R1 R1
2 Schemat ogólny reakcji
19
NH4+
NH R1 CO2R2 R2O2C
R1 HO
R 6
NH3
- H2O H
O R1
CO2R2 R1HN
R2O O
R
4 O R1
CO2R2 R1HN
R2O O
H H R
N R1 CO2R2 R2O2C
R1 R 7
H
N R1 CO2R2 R2O2C
R1 R
NH R1 CO2R2 R2O2C
R1 R 8
9
NH4+ NH3
NH4+ NH3
http://www.organic-chemistry.org/namedreactions
2.2. Ezetimib (INN, ezetimibe)
Lek obniżający poziom „złego” cholesterolu (LDL) we krwi. N
F O
OH
F
OH
O O HO
N OBn
F
N Ph-F-4 Ph-OBn-4 O
HO OHH
LDA, HMPA 1 +
3a
2
N Ph-F-4 Ph-OBn-4 O
HO OHH +
3b NaIO4
N Ph-F-4 Ph-OBn-4 H
O O
4-F-Ph
OSiMe3 5
N Ph-F-4 Ph-OBn-4 O
OH O 4-F-Ph 6
N Ph-F-4 Ph-OBn-4 O
O 4-F-Ph
PTSA
7
21
J. Org. Chem. 1999, 64, 3714;
World (PTC) Patent WO9508532-A1;
U.S. Patent 5,631,365.
N Ph-F-4 Ph-OBn-4 O
O 4-F-Ph 7
N Ph-F-4 Ph-OBn-4 O
O 4-F-Ph 8
H2; Pd/C
BH3*Et2O, chiralny kat.
N Ph-F-4 Ph-OBn-4 O
OH 4-F-Ph
HCO2NH4; Pd/C
N Ph-F-4 Ph-OH-4 O
OH 4-F-Ph 9
2.2.A. Wyjaśnienie przebiegu wybranych etapów 2.2.A1. Alkilowanie iminy (2)
O O HO
4-F-Ph N Ph-OBn-4 LDA, HMPA +
1 2
2 1
3 4
N Ph-F-4 Ph-OBn-4 O
HO OHH
3a (tr ans) 21
3 4
HMPA = heksametylfosforoamid
LiN
LDA = diizopropyloamidek litu
P O
N N N
O O HO
1
LDA
O O HH HO
O O HO H
Li
Wariant 1: Wariant 2:
NR O M O
R L
H H HO
R L Zawada steryczna
Wariant 1B:
Wariant 1A:
NR M O O R L
H H
HO
R L
NR O M O
R L
H H HO
H
L N
R O M O
H L
H H
HO
R
L
23
Wariant 1B
R H H NR
O HO O
R H NR H
O HO O
R NR H
O
HO
O
H O
NR
H R O
HO
O NR
H R OH O
O NR
H R OH
HO O NR
H R OH HO NR
O M O
H L
H H HO
R
L
3a (trans) 3a (trans)
Podobne rozumowanie w odniesieniu do „Wariantu 2” doprowadzi do izomeru 3b (cis)
O N
Ph-OBn-4 H
OH HO
Ph-F-4
Praca domowa
Wykazać, jakie orientacje początkowe substratów 1 i 2 doprowadziły by do związków
i
O N
Ph-OBn-4 H
OH HO
3b (cis) Ph-F-4
O N
Ph-OBn-4 H
OH HO
Ph-F-4
2.2.B2. Reakcja aldolowa Mukaiyamy
J. Am. Chem. Soc. 1974, 96, 7503.
OSi(CH3)3 R1
R2 R3
R4 R5
O TiCl4
O R1 R2
R3 Si(CH3)3
R4 R5 O Cl TiCl3
+ - (CH3)3SiCl
O O TiCl4
R5 R4 R1 R2
R3
H2O
aldol R4 R3
O R2 R1 R5OH O
R1 R2H R3
OH R1
R2 R3 (CH3)3SiCl R1 OSi(CH3)3 R2 R3
keton enol eter sililowy enolu
tautomeria
