The art of drug synthesis, John Wiley &amp

24  Download (0)

Pełen tekst

(1)

1

Zalecana literatura

1. Johnson, D. S.; Li, J. J. The art of drug synthesis, John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, New Jersey, 2007.

2. Torrence P. F. Antiviral drug discovery for emerging diseases and bioterrorism threats, John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, New Jersey, 2005.

3. Li, J. J.; Johnson, D. S.; Sliskovic, D. R.; Roth B. D. Contemporary Drug Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, New Jersey, 2004.

4. GAD, S. C. Drug discovery handbook, John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, New Jersey, 2005.

5. Rolski, S. Chemia środków leczniczych, PZWL, Warszawa, 1968.

6. Lednicer, D. Strategies for organic drug synthesis and design, John Wiley &

Sons, Inc., Hoboken, New Jersey, 1998.

7. Vardanyan, R.; Hruby, V. Synthesis of essential drugs, Elsevier B. V. Amsterdam, 2006.

8. Fischer, J.; Ganellin, R. Analogue-based drug discovery, Wiley-VCH Verlag GmbH

& Co. KGaA, Weinheim, 2006.

9. Ogólnodostępne podręczniki do chemii organicznej oraz literatura źródłowa.

WYKŁAD 6

(2)

Polskie nazwy omawianych preparatów farmaceutycznych zaczerpnięto z rozporządzenia Komisji (WE) Nr 1549/2006 z dnia 17 października 2006 r. oraz rozporządzenia Rady (WE) nr 129/2007 z dnia 12 lutego 2007 r., załącznik 3:

„Wykaz międzynarodowych niezastrzeżonych nazw preparatów farmaceutycznych (INN) przewidzianych przez Światową Organizację Zdrowia, które są zwolnione z cła”.

INN - międzynarodowa niezastrzeżona nazwa preparatu farmaceutycznego przewidziana przez Światową Organizację Zdrowia.

(3)

3

OKSIRAN AZYRYDYNA TIRAN

Fosfomycyna (INN, phosphomycin)

INN, ovalicine

1. Układy trójczłonowe – pochodne oksiranu i azyrydyny

O N

H S

O H3C O OHP

OH

O

CH3 H3C

H3C O

OH O

INN, trichodermin

Skopolamina (INN, scopolamine)

H O

H3C H3C

O CH3 O O

H3C

N O

HO O

O

BIELUŃ DZIĘDZIERZAWA

Wyizolowana w 1969 r. ze Steptomyces fradiae; antybiotyk o

szerokim spektrum działania, aktywna przeciwko bakteriom Gram- dodatnim i Gram-ujemnym.

(4)

H3C P(OR)2 O H3C MgBr Cl P(OR)2

O +

P(OR)3

T

C6H6/THF, t. pok.

Na2CO3, t. pok., H2O/MeOH CH2Cl

Cl

CH2P(OR)2 Cl

O +

H H3C

H P(OR)2 O (Z)

H H3C

H P(OH)2 O (Z)

H3C P(O)(OH)2 O

H2,MeOH, kat. Lindlara

H2O2,pH 5.5, Na2WO4,55 °C 12M HCl

1

2

3 4

5

6

1.1. Fosfomycyna 1.1.A. Metoda 1 – utlenianie alkenu

(+/-)

(5)

5

Chem. Ind. (London) 1978, 430.

[O]

H H3C

( Z) H

P(O)(OH)2

[O]

Fosfomycyna H

(S)

H3C

(R)

HP(O)(OH)2 O

H3C

(R)

H

(S)

P(O)(OH)H 2 O

6

(6)

Fosfomycyna H

H3C ( Z)H

P(O)(OH)2

Cl2/NaOH

10M NaOH H (R)

H3C

(S)H

P(O)(OH)2 Cl

OH H(S)

H3C

( R) H P(O)(OH)2 Cl

OH

H

(S)

H3C

( R)

HP(O)(OH)2 O

+ 6

7 8

Tetrahedron Lett. 1969, 4647.

1.1.B. Metoda 2 – cyklizacja kwasu (1R,2S)-1-chloro-2-hydroksypropylofosfonowego (8)

(7)

7

1.1.C. Metoda 3 – cyklizacja kwasu

(1S,2S)-2-hydroxy-1-(metylosulfonyloksy)propylofosfonowego (13)

EP 299484, 1989

H3CH H

P(O)(OH)2 O

+ OAc H3CH O

P(O)(OCH3)2

OAc H3CH

OH

H P(O)(OH)2

OAc H3CH OH

P(O)(OH)2 H

n-Bu4NBH4

MsCl/Py

MeOH, reflux

K2CO3

Fosfomycyna OAc

H3CH OMs

P(O)(OH)2 H

OH

H3CH OMs

P(O)(OH)2 H

9

10 11

12

13

(8)

Oseltamiwir

(INN, oseltamivir, TAMIFLU)

Leki przeciwgrypowe

Zanamiwir

(INN, zanamivir, RELENZA)

Amantadyna (INN, amantadine)

Rymantadyna (INN, rimantadine)

NH2 O AcHN

CO2Et

*H3PO2

O AcHN

H HO

HO OH

HN

CO2H

NH NH2

NH2 NH2

(9)

9

GS-4071

1.2. GS-4071, prekursor oseltamiwiru

NH2 O AcHN

CO2H

N N O

OEt O

EtO

DEAD = azodikarboksylan dietylu

O Cl

MOMCl = chlorek metoksymetylu

N

DIPEA = diizopropyloetyloamina

OH HO HO

CO2Me

DEAD/Ph3P HO CO2Me

O

(1) MOMCl/DIPEA

(2) NaN3/NH4Cl, MeOH/H2O

N3 MOMO

HO

CO2Me 1

2

3

MsCl/NEt3

N3 MOMO

MsO

CO2Me

MOMO CO2Me HN

NH2 MOMO

MsO

CO2Me 4

5

6

NEt3/H2O Ph3P

(10)

MOMO CO2Me HN

(1) NaN3/NH4Cl; (2) HCl aq

N3 HO H2N

CO2Me

N3 HO TrHN

CO2Me TrCl/NEt3 6

7

8

N3

CO2Me TrN

N3 MsO TrHN

CO2Me MsCl/NEt3

OH, BF3*Et2O

N3 O H2N

CO2Me 9

10

11

Ph PhPh Cl

TrCl = chlorek tritylu

(11)

11

J. Med. Chem. 1998, 41, 2451

11

NH2 O AcHN

CO2H

Ac2O, DMAP/Py

N3 O AcHN

CO2Me

(1) Ph3P; (2) NEt3/H2O

NH2 O AcHN

CO2Me

KOH aq

GS-4071 12

13

N3 O H2N

CO2Me

N

N DMAP = 4-dimethylaminopirydyna

(12)

1.2.A1. Reakcja Mitsunobu

1.2.A. Wyjaśnienie przebiegu wybranych etapów

Nu R1-Nu

N3 R1-N3 azydki

NR2 R1-NR2 aminy, azyrydyny

OR lub OAr R1-OR etery, oksirany

RC(O)O R1-O(O)CR estry

RNHC(O)R2 R1RNC(O)R2 amidy

ArSH R1-S-Ar tioetery

http://www.organic-chemistry.org/namedreactions

Ph3P + RO(O)C-N=N-C(O)OR + R1OH + H-Nu R1-Nu + O=PPh3 + RO(O)C-NH-NH-C(O)OR DEAD (R= Et)

(13)

13

N R

R1 N N P

Ph Ph

Ph

N

N PPh3 R N

R1

N

N PPh3 N R

R1

+ N PPh3

R R1

PPh3 R N

R1

H2O

NH2

R

R1 + O=PPh3 - N2

1.2.A2. Reakcja Staudingera

http://www.organic-chemistry.org/namedreactions

N3 R R1

Ph3P

- N2 N

R R1 P

Ph

PhPh H2O

NH2 R R1

(14)

OKSETAN AZETYDYNA TIENAN

2. Układy czteroczłonowe - azetydyna

O NH S

Leki obniżające ciśnienie krwi

Nifedypina (INN, nifedipine) R1 = H, R2 = NO2, R3 = Me Felodypina (INN, felodipine) R1 = R2 = Cl, R3 = Et

NH Me

MeO2C CO2R3 Me R2 R1

Amlodypina

(INN, amlodipine, AMLOZEK) Azelnidypina

(INN, azelnidipine)

NH Me O Me

O

NH2 Me

O

O N

NO2

NH Me

MeO2C COCl 2Et O NH3+

SO3-

(15)

15

2.1. Azelnidypina

Wyjaśnienie przebiegu w dalszej części wykładu

OH NC O H2N

Ph

Ph O Cl

T

HO N

Ph Ph

O N

Ph NC O Ph

, DCC,T 1

2

3

+

O N

Ph O Ph

EtO NH

EtOH, HCl (g)

4 *HCl

(1) NH3(g); (2) NH4OAc

*HOAc 5

O Me PriO2C

NO2 O

N Ph O Ph

NH Me PriO2C

NH2 O

O N CHPh2 NO2

H2N NH

6

, NaOMe

N C N

DCC = 1,3-dicykloheksylokarbodiimid U.S. Patent 4,772,596.

(16)

2.1.A. Wyjaśnienie przebiegu wybranych etapów 2.1.A1. Synteza 3-hydroksyazetydyny (2)

NH2 Ph

Ph

O Cl

OH N Ph Ph 1

2

Ph N

H Cl

O Ph

O Ph NH

Ph - HCl

(17)

17

2.1.A2. Synteza Pinnera – otrzymywanie soli iminoestrów

S. Patai, Ed. (John Wiley & Sons, NY, 1975), pp. 385-489 Amidyna

Iminoester, sól

Iminoester

R C N H Cl

H O Et R C N H Cl

R C NH2

OEt

Cl

Na2CO3

R CH2 NH2 NaBH4

R C NH OEt

R CO2H H2O/H+ NH3

R C NH NH2

(18)

+

- H2O

R1 + R

O R2O

O

H2N OR2

R1 O

R2O2C

R1 R1 CO2R2 O HN

H

1 2

3 NH3

NH4+

O OR2

R1 NH3 O

R1 R2O

O O

R - H2O

4A 4B 4C

R1 R1

CO2R2 O HN

R2O O

R1 R1

CO2R2 O HN

R2O O

R1 R1

CO2R2 O HN

R2O O

R R R

R

O R1

CO2R2 R1HN

R2O O

R

4 O

H

2.1.A3. Hantzscha metoda syntezy dihydropirydyn

Addycja nukleofilowa do gr. karbonylowej:

(a) β-ketooester - aldehyd (b) amoniak - β-ketoester

R CHO +

R1 OR2

O O + NH3

NH

R CO2R2 R2O2C

R1 R1

2 Schemat ogólny reakcji

(19)

19

NH4+

NH R1 CO2R2 R2O2C

R1 HO

R 6

NH3

- H2O H

O R1

CO2R2 R1HN

R2O O

R

4 O R1

CO2R2 R1HN

R2O O

H H R

N R1 CO2R2 R2O2C

R1 R 7

H

N R1 CO2R2 R2O2C

R1 R

NH R1 CO2R2 R2O2C

R1 R 8

9

NH4+ NH3

NH4+ NH3

http://www.organic-chemistry.org/namedreactions

(20)

2.2. Ezetimib (INN, ezetimibe)

Lek obniżający poziom „złego” cholesterolu (LDL) we krwi. N

F O

OH

F

OH

O O HO

N OBn

F

N Ph-F-4 Ph-OBn-4 O

HO OHH

LDA, HMPA 1 +

3a

2

N Ph-F-4 Ph-OBn-4 O

HO OHH +

3b NaIO4

N Ph-F-4 Ph-OBn-4 H

O O

4-F-Ph

OSiMe3 5

N Ph-F-4 Ph-OBn-4 O

OH O 4-F-Ph 6

N Ph-F-4 Ph-OBn-4 O

O 4-F-Ph

PTSA

7

(21)

21

J. Org. Chem. 1999, 64, 3714;

World (PTC) Patent WO9508532-A1;

U.S. Patent 5,631,365.

N Ph-F-4 Ph-OBn-4 O

O 4-F-Ph 7

N Ph-F-4 Ph-OBn-4 O

O 4-F-Ph 8

H2; Pd/C

BH3*Et2O, chiralny kat.

N Ph-F-4 Ph-OBn-4 O

OH 4-F-Ph

HCO2NH4; Pd/C

N Ph-F-4 Ph-OH-4 O

OH 4-F-Ph 9

(22)

2.2.A. Wyjaśnienie przebiegu wybranych etapów 2.2.A1. Alkilowanie iminy (2)

O O HO

4-F-Ph N Ph-OBn-4 LDA, HMPA +

1 2

2 1

3 4

N Ph-F-4 Ph-OBn-4 O

HO OHH

3a (tr ans) 21

3 4

HMPA = heksametylfosforoamid

LiN

LDA = diizopropyloamidek litu

P O

N N N

O O HO

1

LDA

O O HH HO

O O HO H

Li

Wariant 1: Wariant 2:

NR O M O

R L

H H HO

R L Zawada steryczna

Wariant 1B:

Wariant 1A:

NR M O O R L

H H

HO

R L

NR O M O

R L

H H HO

H

L N

R O M O

H L

H H

HO

R

L

(23)

23

Wariant 1B

R H H NR

O HO O

R H NR H

O HO O

R NR H

O

HO

O

H O

NR

H R O

HO

O NR

H R OH O

O NR

H R OH

HO O NR

H R OH HO NR

O M O

H L

H H HO

R

L

3a (trans) 3a (trans)

Podobne rozumowanie w odniesieniu do „Wariantu 2” doprowadzi do izomeru 3b (cis)

O N

Ph-OBn-4 H

OH HO

Ph-F-4

Praca domowa

Wykazać, jakie orientacje początkowe substratów 1 i 2 doprowadziły by do związków

i

O N

Ph-OBn-4 H

OH HO

3b (cis) Ph-F-4

O N

Ph-OBn-4 H

OH HO

Ph-F-4

(24)

2.2.B2. Reakcja aldolowa Mukaiyamy

J. Am. Chem. Soc. 1974, 96, 7503.

OSi(CH3)3 R1

R2 R3

R4 R5

O TiCl4

O R1 R2

R3 Si(CH3)3

R4 R5 O Cl TiCl3

+ - (CH3)3SiCl

O O TiCl4

R5 R4 R1 R2

R3

H2O

aldol R4 R3

O R2 R1 R5OH O

R1 R2H R3

OH R1

R2 R3 (CH3)3SiCl R1 OSi(CH3)3 R2 R3

keton enol eter sililowy enolu

tautomeria

Obraz

Updating...

Cytaty

Powiązane tematy :