New anticancer drugs - future directions

(1)

Wed∏ug danych amerykaƒskich 60% chorych na nowotwory w ró˝nych okresach choroby otrzymuje leczenie systemowe. Wed∏ug tych wyliczeƒ w Polsce leczenie systemowe (chemio-, hormono-, immunoterapia) powin- no otrzymywaç 45-50 tys. nowych chorych. Grup´ t´ nale-

˝y powi´kszyç o trudnà do oszacowania liczb´ chorych leczonych przewlekle. W praktyce liczba ta jest wielokrot- nie ni˝sza, gdy˝ ok. 30% chorych na nowotwory, zw∏aszcza leczonych chirurgicznie, nie otrzymuje leczenia standardowego (chirurgia, chemio-, hormonoterapia), mimo ˝e ma ono istotny wp∏yw na prze˝ycie chorych.

Koszty leczenia systemowego w ciàgu ostatnich 10 lat wzros∏y o ok. 25-30%, wliczajàc tylko leczenie standardo-

we, a nie leczenie optymalne, tzn. stosowanie najsku- teczniejszego istniejàcego schematu leczenia. Mimo wzrostu kosztów leczenia, wp∏yw na czas prze˝ycia, jak- kolwiek istotny statystycznie, jest niezadawalajàcy; najbardziej widoczny jest on w grupie chorych, leczonych w zaawansowanych okresach choroby. W grupie tej uzy- skano wyraêne wyd∏u˝enie czasu prze˝ycia, w tym bezob- jawowego, jednak bez wyraênego prze∏o˝enia na odsetki prze˝yç 5 letnich.

Obecnie nowe generacje leków, zarówno w I, jak i II fazie badaƒ, przede wszystkim z uwagi na inne mechanizmy dzia∏ania, od 2 lat budzà ogromne nadzieje na popra- w´ wyników leczenia, zw∏aszcza wyra˝onego prze˝yciem 5 letnim.

Jeszcze wi´ksze nadzieje budzà leki b´dàce obecnie jeszcze w fazie badaƒ przedklinicznych. Leki te, w nie- których przypadkach wykazujà kilkakrotnie wy˝szà sku-

Artyku∏ na zaproszenie redakcji • Invited article

507–514

Nowe leki przeciwnowotworowe – post´p czy stagnacja?

Marek Pawlicki, Beata Wiczyƒska

W ostatnich 20 latach wprowadzono do leczenia wiele nowych leków. Stosowane dotychczas leczenie przeciwnowotworowe oparte jest w g∏ównej mierze na lekach cytotoksycznych i antyproliferacyjnych. Brak wystarczajàcej skutecznoÊci stosowanych dotychczas leków powoduje potrzeb´ opracowania nowych, skutecznych leków przeciwnowotworowych. Post´p jaki dokona∏

si´ w naszym zrozumieniu molekularnych mechanizmów procesu nowotworowego, otworzy∏ nowe mo˝liwoÊci terapeutyczne.

Obecnie du˝o uwagi poÊwi´ca si´ badaniom nad specyficznymi celami biologicznymi, takimi jak np. onkogeny, regulatory cy- klu komórkowego, czynniki kontrolujàce angiogenez´ i przerzutowanie nowotworów oraz procesy odpowiedzialne za rozwój lekoopornoÊci. Nadzieje z nimi zwiàzane ∏àczà si´ ze spodziewanà skutecznoÊcià w chemioopornych nowotworach, niskà tok- sycznoÊcià oraz mo˝liwoÊcià ich kojarzenia ze standardowà chemioterapià. Dok∏adniejsze poznanie immunologii nowotwo- rów i reakcji uk∏adu odpornoÊciowego na komórki nowotworowe pozwoli∏y na opracowanie nowych strategii leczenia. Roz- wój biologii molekularnej oraz technik in˝ynierii genetycznej umo˝liwi∏ tak˝e próby zastosowania terapii genowej w leczeniu schorzeƒ nowotworowych.

Poni˝sza praca jest krótkim przeglàdem wybranych leków, zarówno w fazach badaƒ przedklinicznych, jak i klinicznych.

New anticancer drugs – future directions

Current anticancer therapy relies mostly on cytotoxic and antiproliferative agents. The lack of sufficient effectiveness of the- se agents stimulates research on new modalities. The progress in understanding molecular mechanisms of neoplastic process may offer new therapeutic possibilities. Oncogenes, cell cycle regulators, factors controlling angiogenesis and metastasis and drug resistence processes are in the mainstream of research. New strategies of treatment are based on better understanding of tumor immunology and immune reaction to cancer cells. The progress in molecular biology and genetic engeneering allow to test the application of gene therapy in cancer treatment. This paper reviews some of the new compounds introduced recen- tly into preclinical and clinical trials.

S∏owa kluczowe: cytostatyki, leki pochodzenia naturalnego, inhibitory angiogenezy, modulatory przekazywania sygna-

∏ów, inhibitory cyklu komórkowego

Key words: natural products and cytotoxic agents, angiogenesis inhibitors, signal transduction modulators, drug resistan- ce modulators, cell-cycle inhibitors

Klinika Chemioterapii,

Centrum Onkologii-Instytut im. M. Sk∏odowskiej-Curie w Krakowie

(2)

tecznoÊç w badaniach in vitro w porównaniu z dotychczas stosowanymi lekami.

Poni˝sza praca stanowi krótki przeglàd wybranych leków, b´dàcych zarówno w fazach badaƒ przedklinicznych, jak i klinicznych.

Stosowane dotychczas leczenie przeciwnowotworow- e oparte jest w g∏ównej mierze na lekach cytotoksycznych i antyproliferacyjnych, jednak, w miar´ post´pu naszego zrozumienia molekularnego mechanizmu procesu nowotworowego, pojawiajà si´ nowe mo˝liwoÊci terapeutyczne.

Nadzieje z nimi zwiàzane ∏àczà si´ ze spodziewanà sku- tecznoÊcià w chemioopornych nowotworach, niskà tok- sycznoÊcià oraz mo˝liwoÊcià ich kojarzenia ze standar- dowà chemioterapià. Obecne badania koncentrujà si´ na poszukiwaniu i testowaniu zwiàzków dzia∏ajàcych na bez- poÊrednie otoczenie komórki nowotworowej (macierz ze- wnàtrzkomórkowa – ECM), na naczynia krwionoÊne, a tak˝e na przekazywanie sygna∏ów do i wewnàtrz ko- mórki nowotworowej. Wiele uwagi poÊwi´ca si´ równie˝

zwiàzkom, które wywo∏ujà blokad´ cyklu komórkowego, indukujà ró˝nicowanie si´ komórek i/lub stymulujà apoptoz´.

Dok∏adniejsze poznanie immunologii nowotworów i reakcji uk∏adu odpornoÊciowego na komórki nowotworowe pozwoli∏o na opracowanie nowych strategii leczenia.

Nale˝y do nich immunoterapia, której celem jest aktywacja uk∏adu immunologicznego chorego poprzez dostarczenie antygenów nowotworowych (szczepionki nowotworowe) lub poprzez podanie rekombinowanych, humanizowanych przeciwcia∏ monoklonalnych, skierowanych swoiÊcie przeciwko antygenom nowotworowym.

Rozwój biologii molekularnej oraz technik in˝ynierii genetycznej umo˝liwi∏ tak˝e próby zastosowania terapii genowej w leczeniu schorzeƒ nowotworowych. Prowadzo- ne obecnie badania majà na celu korekcj´ defektów gene- tycznych, niszczenie komórek nowotworowych poprzez wprowadzenie do ich genomu nowych, obcych genów lub hamowanie biologicznej aktywnoÊci genów, zaanga˝owanych w proces transformacji nowotworowej, przy pomocy terapii antysensowej.

W latach 80. i 90. wprowadzono do leczenia wiele nowych leków, które aktualnie znajdujà si´ w III i IV fazie badaƒ klinicznych. Obecnie wiele nowych cytostatyków znajduje si´ w badaniach klinicznych fazy I/II. Badania te obejmujà zwiàzki o mechanizmach dzia∏ania, pozwalajà- cych zaklasyfikowaç je do znanych ju˝ grup cytostatyków, jak równie˝ zwiàzki o nowych, niewykorzystywanych dotychczas mechanizmach dzia∏ania.

Leki alkilujàce i pochodne platyny

Te m o z o l o m i d (TMZ, Temodal, Temodar) jest doustnym lekiem alkilujàcym, strukturalnie i funkcjonalnie podobnym do DTIC [1]. TMZ wykazuje100% biodost´p- noÊci z przewodu pokarmowego, a z uwagi na ma∏à wiel- koÊç czàsteczki i jej lipofilnoÊç mo˝e penetrowaç do centralnego uk∏adu nerwowego, osiàgajàc st´˝enie równe oko∏o 30% st´˝enia w surowicy. W Europie stosuje si´

go do leczenia niepowodzeƒ uchorych z wielopostaciowy-

mi glejakami mózgu. TMZ jest równie˝ intensywnie bada- ny w leczeniu przerzutów u chorych z czerniakiem.

Nowym lekiem z grupy pochodnych platyny jest o k s a l i - p l a t y n a (Eloxatin) [2]. Zwiàzek ten zawiera w swojej czàsteczce gr. diaminocykloheksanu, która ma byç odpowiedzialna za wi´kszà efektywnoÊç blokowania replika- cji DNA oraz za uniemo˝liwienie postreplikacyjnej na- prawy DNA. Oksaliplatyna jest lekiem dobrze tolerowa- nym. Sporadycznie mogà wystàpiç objawy toksycznoÊci hematologicznej, cz´ste natomiast sà objawy ze strony przewodu pokarmowego oraz objawy neurotoksyczne.

Oksaliplatyn´ stosuje si´ w nowotworach przewodu pokarmowego (jelito grube, trzustka).

A m b a m u s t y n a (PTT 119) [3] – syntetyczny lek alkilu- jàcy o dzia∏aniu cytolitycznym i antywirusowym. W badaniach klinicznych II fazy lek okaza∏ si´ aktywny w ziarnicy.

Do objawów niepo˝àdanych tego leku nale˝à: nudnoÊci, wymioty, alopecja, toksycznoÊç hematologiczna (leuko- i trombopenia) oraz zapalenie ˝y∏ w miejscu podania.

B e n d a m u s t y n a (BM) [4] – jest rozpuszczalnym w wodzie, bifunkcjonalnym zwiàzkiem alkilujàcym, który w badaniach przedklinicznych wykaza∏ szerokie spektrum ak- tywnoÊci obejmujàce ch∏oniaki, szpiczaka mnogiego, raka sutka i drobnokomórkowego raka p∏uca.

E c t e i n a s c y d y n a 7 4 3 (ET743) [5] – zwiàzek ten blo- kuje cykl komórkowy w póênej fazie S oraz G2/M, wià˝àc si´ z bogatymi w guanozyn´/cytozyn´ sekwencjami, zloka- lizowanymi na ma∏ych skr´tach DNA. W badaniach przedklinicznych wykaza∏ si´ aktywnoÊcià in vivo w mode- lu mysiego czerniaka B 16 i ludzkiego raka sutka MX-1.

P N U 1 5 9 5 4 8 [6] – zwiàzek ten nale˝y do grupy alkacy- klin, charakteryzujàcych si´ podwójnym mechanizmem dzia∏ania, a mianowicie wykazuje dzia∏anie alkilujàce i, podobnie jak antracykliny, interkaluje do spirali DNA.

Badania, prowadzone g∏ównie w raku jajnika, nie udo- wodni∏y jednoznacznie wartoÊci klinicznej zwiàzku.

B B R 3 4 6 4 [7] jest trójplatynowym zwiàzkiem komplek- sowym. W badaniach przedklinicznych zwiàzek wykaza∏ 4- -8 krotnie silniejsze dzia∏anie ni˝ cisplatyna, zarówno w guzach wra˝liwych, jak i opornych na dzia∏anie DDP oraz w niewra˝liwych ksenograftach. BBR3464 hamuje replikacj´ DNA i traskrypcj´ RNA, zapoczàtkowujàc ka- skad´ procesów apoptozy, prowadzàcà do Êmierci komór- ki. Zwiàzek ten ró˝ni si´ tak˝e od cisplatyny iloÊcià i jako- Êcià indukowanych uszkodzeƒ DNA, co powoduje, ˝e zmiany konformacyjne, powstajàce w wyniku interakcji zwiàzek-DNA, nie sà rozpoznawane przez bia∏ka HMG, odpowiedzialne za napraw´ uszkodzeƒ i rozwój opornoÊci na cisplatyn´. BBR3464 wykazuje tak˝e inny profil tok- sycznoÊci i w∏asnoÊci farmakologiczne ni˝ cisplatyna. Lek podlega prawom kinetyki liniowej, z wyd∏u˝onym czasem eliminacji; jego biologiczny okres pó∏trwania wynosi kilka dni. Dzia∏aniem niepo˝àdanym, limitujàcym dawk´, jest wyst´powanie neutropenii i biegunki. W przeciwieƒstwie

(3)

do cisplatyny BBR3464 nie wywo∏uje dzia∏ania nefrotoksycznego i ma umiarkowane dzia∏anie emetogenne.

N e d a p l a t i n (254-S) [8] – jest analogiem platyny drugiej generacji, wykazujàcym szerokie spektrum dzia∏ania przeciwnowotworowego. Wst´pne wyniki, uzyskane u star- szych pacjentów z zaawansowanym niedrobnokomórko- wym rakiem p∏uca, zach´cajà do dalszych badaƒ tego leku.

W przeciwieƒstwie do cisplatyny zwiàzek ten nie wykazuje dzia∏ania nefrotoksycznego.

Wiele nadziei budzi tak˝e doustna pochodna platyny – J M - 2 1 6, o profilu toksycznoÊci przypominajàcym tok- sycznoÊç karboplatyny. Obecnie toczà si´ badania fazy II, g∏ównie w raku prostaty [9].

Trucizny wrzeciona mitotycznego

W i n o r e l b i n a (Navelbina) [10] jest pó∏syntetycznym analogiem winblastyny. Mechanizm dzia∏ania leku polega na blokowaniu cyklu komórkowego w fazie G2 i M. Wino- relbina wià˝e si´ do mikrotubuli, hamujàc ich polimeryza- cj´. W przeciwieƒstwie do innych alkaloidów barwinka, lek ten wià˝e si´ specyficznie do mikrotubuli wrzeciona mitotycznego, a s∏abo do mikrotubuli aksonalnych.

Najcz´Êciej wyst´pujàcymi objawami toksycznymi sà:

toksycznoÊç szpikowa oraz objawy uszkodzenia przewodu pokarmowego. Rzadziej natomiast wyst´pujà zaburzenia neurologiczne. Winorelbina okaza∏a si´ lekiem skutecz- nym w leczeniu raka sutka i niedrobnokomórkowego raka p∏uca. Obecnie prowadzi si´ badania nad doustnà po- stacià winorelbiny.

Taksany – do grupy tej nale˝à dwa leki: p a k l i t a k s e l (Taksol) i d o c e t a k s e l [10] (Taksotere). Sà one nowà grupà leków przeciwnowotworowych, hamujàcymi depolimeryzacj´ mikrotubuli i ich stabilizacj´, co prowadzi do zahamowania reorganizacji sieci mikrotubuli, nieprawid∏owo- Êci budowy wrzeciona podzia∏owego i bloku cyklu komór- kowego w fazie mitozy. Pomimo nieznacznych ró˝nic w budowie chemicznej taksolu i taksoteru sà to leki o ró˝- nej aktywnoÊci klinicznej oraz ró˝nym profilu toksycznoÊci.

W badaniach klinicznych wykazano skutecznoÊç paklitakselu w leczeniu raka jajnika oraz zaawansowanego raka sutka. Docetaksel natomiast, wykazuje du˝à sku- tecznoÊç w leczeniu zaawansowanego raka sutka, oporne- go na antracykliny, oraz niedrobnokomórkowego raka p∏uca i raka jajnika.

Obecnie prowadzonych jest wiele prac nad nowymi lekami nale˝àcymi do grupy trucizn wrzeciona mitotycznego, które, wià˝àc si´ z tubulinà, hamujà tworzenie si´ mikrotubuli, co powoduje zahamowanie podzia∏u komórki w stadium metafazy. Bardzo obiecujàcym zwiàzkiem jest w i n f l u n i n a [11], nowa, pó∏syntetyczna pochodna winorelbiny, o dzia∏aniu silniejszym od zwiàzku macierzystego.

Do tej grupy zwiàzków nale˝y tak˝e d o l a s t a t y n a 1 0 (NSC 376128) [5], cytotoksyczny peptyd, wyizolowany z mi´czaka Dolabella auricularia. Obecnie rozpocz´∏y si´

badania fazy II, majàce oceniç przydatnoÊç tego zwiàzku

w raku sutka, jelita grubego, p∏uca, jajnika i prostaty.

Dzia∏aniem niepo˝àdanym zwiàzku jest supresja szpiku, obwodowa neuropatia i zapalenie ˝y∏ w miejscu podania.

Zwiàzkiem o podobnym mechanizmie dzia∏ania jest makrolidowy antybiotyk – r h i z o x i n [12] (NSC332598).

Wczesne badania kliniczne fazy II wykaza∏y jednak jego umiarkowane dzia∏anie, co wydaje si´ byç zwiàzane z szyb- kim wydalaniem zwiàzku z organizmu. Obecnie prowadzone sà badania majàce na celu ustalenie profilu farma- kokinetycznego i zmian´ sposobu dawkowania zwiàzku.

Wiele uwagi poÊwi´ca si´ tak˝e truciznom wrzeciona mitotycznego o przeciwstawnym mechanizmie dzia∏ania, tj. hamujàcym depolimeryzacj´ mikrotubuli. WÊród tego typu zwiàzków, nie nale˝àcych pod wzgl´dem budowy chemicznej do grupy taksanów, wiele nadziei budzà e p o - t h i l o n e B (EB) i d i s c o d e r m o l i d e [5]. W bada- niach in vitro oba zwiàzki stabilizujà mikrotubule znacznie silniej ni˝ paklitaksel. W badaniach przedklinicznych stwierdzono szeroki zakres ich przeciwnowotworowego dzia∏ania w niskich dawkach rz´du pg/ml.

Prowadzone sà tak˝e prace nad nowymi postaciami taksanów, wprowadzonych ju˝ do kliniki.

Ta x o p r e x i n D h a - P a c l i t a x e l (TXP) [13]- pochodna paklitakselu, do którego w pozycji 2'-OH przy∏àczono naturalny kwas t∏uszczowy – kwas dokosaheksaenoinowy.

W badaniach przedklinicznych iv vitro zwiàzek ten nie wykaza∏ dzia∏ania stabilizujàcego mikrotubule, powodowa∏

natomiast zatrzymanie komórek w fazie G2/M cyklu ko- mórkowego, prawdopodobnie poprzez wewnàtrzkomór- kowe przekszta∏cenie do paklitakselu.

A B I - 0 0 7 [14] jest nowà, wolnà od cremoforu, po- stacià nanoczàsteczek packlitakselu, stabilizowanà ludzkà albuminà i zawieszonà w soli fizjologicznej. Ta nowa po- staç farmaceutyczna pozwala na bezpieczne zastosowanie wysokiej dawki paklitakselu (250 mg/m²), do lokalnej per- fuzji dot´tniczej, drogà przezskórnà, w czasie jednego za- biegu.

W badaniach pozostaje tak˝e nowa postaç farmaceutyczna docetakselu D-PSF (Docetaxel Polysorbate 80 Free Formulation), która nie zawiera w swoim sk∏adzie polisorbatu, co pozwala na podawanie leku bez premedy- kacji kortykosterydami [15].

Inhibitory topoizomerazy I

I r i n o t e c a n (CPT-11, campothecin-11, Camptosar) [16]

jest pó∏syntetycznà pochodnà alkaloidu roÊlinnego, kamp- totecyny. W warunkach in vivo ulega on szybkiej estryfika- cji do aktywnego metabolitu SN-38, który ma zasadnicze znaczenie w dzia∏aniu przeciwnowotworowym zwiàzku.

CPT-11 charakteryzuje si´ unikalnym mechanizmem dzia-

∏ania, b´dàc specyficznym inhibitorem topoizomerazy I.

CPT-11 jest cytostatykiem, otwierajàcym nowe mo˝liwoÊci leczenia chorych na zaawansowanego raka jelita grubego i odbytnicy. Na uwag´ zas∏uguje mo˝liwoÊç jednoczesne- go stosowania CPT-11 i 5-Fu, które sà uzasadnione bra- kiem opornoÊci krzy˝owej mi´dzy tymi cytostatykami.

Lek wykaza∏ si´ równie˝ du˝à skutecznoÊcià w leczeniu raka p∏uca, jajnika, szyjki macicy, sutka i trzustki. Objawami

(4)

niepo˝àdanymi, wyst´pujàcymi po podaniu leku, sà: tok- sycznoÊç hematologiczna oraz zaburzenia ze strony prze- wody pokarmowego.

Drugà, nowà pochodnà kamptotecyny jest t o p o - t e k a n (Hycamptin) [16], który stosowany jest g∏ównie w raku jajnika do leczenia niepowodzeƒ w pierwszym lub drugim rzucie chemioterapii. W badaniach klinicznych lek wykaza∏ równie˝ skutecznoÊç w raku p∏uca, trzustki, nerki, jelita grubego i w ostrych bia∏aczkach. Do najcz´- Êciej obserwowanych objawów niepo˝àdanych nale˝à:

uszkodzenia szpiku oraz zaburzenia czynnoÊci przewodu pokarmowego.

Wiele uwagi w badaniach poÊwi´ca si´ inhibitorom topoizomerazy I, zarówno nowym pochodnym kamptotecyny, jak i nowym postaciom farmaceutycznym.

K a r e n i t e c y n a [17] – jest nowà, lipofilnà, semi- syntetycznà pochodnà kamptotecyny, o stabilniejszej strukturze chemicznej oraz o silniejszym i szerszym spektrum dzia∏ania przeciwnowotworowego. W przeciwieƒ- stwie do zwiàzku macierzystego nie wykazuje toksycznoÊci w stosunku do przewodu pokarmowego (zaobserwowano wyst´powanie biegunek jedynie w stopniu nasilenia G1).

E x a t a c a n (DX89591f) [18] – jest rozpuszczalnym w wodzie analogiem kamptotecyny o wi´kszej sile dzia∏a- nia ni˝ topotekan i SN-38. Zwiàzek ten nie wykazuje opornoÊci krzy˝owej w stosunku do komórek o podwy˝- szonej ekspresji genu mdr-1.

Do badaƒ wprowadzono tak˝e postacie liposomalne nowych pochodnych kamptotecyny – s i l a t e c a n (DB- -69) [19] i l u r t o t e c a n (NX211) [20] oraz zwiàzek b´dà- cy po∏àczeniem kamptotecyny z rozpuszczalnym polime- rem – MAG-CPT (PNU 166148) [21]. Badania przedkli- niczne wykaza∏y, ˝e zwiàzek ten jest transportowany do komórek guza, w których uwalnia aktywnà kamptotecy- n´. Prowadzi to do przed∏u˝onej ekspozycji komórek nowotworowych na lek, pozwalajàc na podwy˝szenie sku- tecznoÊci dzia∏ania i obni˝enie systemowej toksycznoÊci.

W badaniach fazy I i II pozostaje tak˝e 9 - n i t r o - c a m p t o t e c y n a [17], b´dàca doustnym prolekiem, przekszta∏canym wewnàtrzkomórkowo do 9-amonikamp- totecyny. Prowadzi si´ tak˝e badania nad doustnà posta- cià topotekanu.

Antracykliny

M E N - 1 0 7 5 5 [22] jest antracyklinà III generacji. W badaniach przedklinicznych wykaza∏ wy˝szà aktywnoÊç prze- ciwnowotworowà od doksorubicyny, mi´dzy innymi w raku sutka, jajnika i p∏uca.

Du˝o uwagi poÊwi´ca si´ równie˝ nowym, liposo- malnym postaciom antracyklin – d o k s o r u b i c y n y (Doxil) i d a u n o r u b i c y n y (DaunoXome), które sà zwiàzkami o obni˝onej kardiotoksycznoÊci w porówna- niu z postaciami macierzystymi [23].

Antymetabolity

K a p e c y t a b i n a (Xeloda) [24] – jest doustnym prolekiem, który podlega trójstopniowej przemianie do 5-FU.

Lek jest stosowany obecnie w leczeniu raka jelita grubego i raka sutka. Trwajà liczne badania nad zastosowaniem kapecytabiny w raku trzustki, ˝o∏àdka, wàtroby, jajnika, prostaty, nerki oraz nowotworach g∏owy i szyi. Lek jest stosunkowo ma∏o toksyczny; g∏ównymi objawami niepo˝à- danymi, obserwowanymi po kapecytabinie, jest zapalenie b∏ony Êluzowej jamy ustnej oraz zmiany pseudozapal- ne i z∏uszczeniowe w obr´bie wewn´trznej powierzchni d∏oni i stóp (zespó∏ d∏oƒ-stopa).

U r a c y l / t e g a f u r (UFT) (UFT+ leukoworyna – Orzel) [24] – jest po∏àczeniem proleku dla 5-FU – tegafuru z uracylem w stosunku molowym 1:4. Badania, szcze- gólnie japoƒskie, wykaza∏y skutecznoÊç tego leku w raku jelita grubego, sutka oraz w nowotworach g∏owy i szyi.

Najcz´stszymi objawami niepo˝àdanymi, wyst´pujàcymi po podaniu leku, sà zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (biegunka, nudnoÊci, wymioty) oraz zapalenie b∏ony Êluzowej jamy ustnej.

S 1 [24] – b´dàcy po∏àczeniem tegafuru z chloro- -2,4-dihydroksypirymidynà (CDHP) i oksonianem potasu, w stosunku molowym 1:0.4:1. Prowadzone badania wykaza∏y aktywnoÊç leku w raku jelita grubego i ˝o∏àdka.

Lek wywo∏uje zaburzenia czynnoÊci przewodu pokarmowego (biegunka, nudnoÊci).

E n i l u r a c i l (5-Etynyluracyl) [24] jest silnym, nie- kompetetywnym, nieodwracalnym inhibitorem dehydroge- nazy dihydropirymidynowej. Sam eniluracyl nie ma dzia-

∏ania przeciwnowotworowego, jednak podany z doustnym 5-FU nasila jego absorbcj´ i biodost´pnoÊç.

Najcz´Êciej obserwowanymi dzia∏aniami toksycznymi sà:

uszkodzenie szpiku, biegunka i zapalenie b∏ony Êluzowej jamy ustnej.

R a l t i t r e x e d (ZD1694, Tomudeks) [25] – pod wzgl´dem budowy chemicznej lek ten jest analogiem folia- nowym, ktory wykazuje specyficzne dzia∏anie, hamujàce aktywnoÊç syntetazy tymidylowej. Lek zosta∏ zaaprobo- wany do leczenia raka jelita grubego, wykazuje on jednak skutecznoÊç w innych typach nowotworów, m.in. w raku jajnika, sutka, trzustki i niedrobnokomórkowym raku p∏uca. Obecnie prowadzi si´ szereg badaƒ, oceniajàcych skutecznoÊç raltitreksedu w po∏àczeniu z innymi cytostatykami, np. cisplatynà, oksaliplatynà czy irinotekanem.

W badaniach in vitro i in vivo zwiàzek ten wykaza∏ w∏aÊci- woÊci nasilajàce dzia∏anie promieniowania, co da∏o pod- staw´ do rozpocz´cia badaƒ nad zastosowaniem raltitreksedu ∏àcznie z napromienianiem, w raku odbytnicy. Naj- cz´stszymi objawami toksycznymi po stosowaniu leku sà:

mielosupresja i objawy ze strony przewodu pokarmowego (biegunka, nudnoÊci, wymioty).

P e m e t r e x e d (MTA, ALIMTA, LY 231514) [25]

jest nowym antyfolinianem, który hamuje aktywnoÊç co najmniej 3 enzymów, zanga˝owanych w metabolizm kwasu foliowego oraz syntez´ purymin i pirymidyn, a mianowicie syntetaz´ tymidylanowà (TS), reduktaz´

dihydrofolianowà (DHFR) i transferaz´ glicynoamido-ry- botylo-formylowà (GARFT). W badaniach fazy II pe- metreksed wykaza∏ szerokie spektum aktywnoÊci na ró˝- ne nowotwory, w∏àczajàc w to niedrobnokomórkowego raka p∏uca, raka sutka, jelita grubego, trzustki, p´che-

(5)

rza, szyjki macicy oraz nowotworów g∏owy i szyi. Naj- cz´stszym obserwowanym dzia∏aniem ubocznym, po za- stosowaniu leku by∏a: mielosupresja, wysypka skórna i podwy˝szenie transaminaz wàtrobowych. Obecnie prowadzone sà badania fazy I i II, nad zastosowaniem peme- treksedu w po∏àczeniu z innymi cytostatykami (paklitaksel, docetaksel, oksaliplatyna, irinotekan), w leczeniu ró˝nych typów nowotworów.

Nowymi zwiàzkami hamujàcymi GARFT, które we- sz∏y ostatnio do badaƒ klinicznych, sà l o m e t r e k s o l, LY303887 i AG2034 [26].

Do nowych, nieklasycznych, antyfolianów nale˝y t r i - m e t r e k s a t [27], lek, który wykaza∏ si´ aktywnoÊcià w leczeniu raka jelita grubego. W przeciwieƒstwie do me- totreksatu zwiàzek ten dzia∏a synergistycznie w po∏àczeniu z 5-FU/leukoworynà. Trwajà badania nad zastosowaniem tej kombinacji w leczeniu raka ˝o∏àdka, trzustki oraz nowotworów g∏owy i szyi.

Analogi nukleozydów

G e m c y t a b i n a (Gemzar) [28] jest nowym analogiem deoksycytydyny. Jest tzw prolekiem, który w komórce ulega fosforylacji do aktywnych metabolitów dwu- i trój- fosforanów, pod wp∏ywem kinazy deoksycytydyny.

Gemcytabina jest lekiem o wysokiej skuteczno- Êci w leczeniu raka trzustki, jajnika, sutka, jelita grubego oraz niedrobnokomórkowego i drobnokomórkowe- go raka p∏uca. W leczeniu skojarzonym, gemcytabina nasila cytotoksyczne dzia∏anie radioterapii i cytostaty- ków alkilujàcych. Do objawów niepo˝àdanych, wyst´pujà- cych po podaniu leku, nale˝à: uszkodzenie szpiku, tok- sycznoÊç ze strony przewodu pokarmowego (nudnoÊci, wymioty, zapalenie b∏ony Êluzowej jamy ustnej), dzia∏anie hepatotoksyczne i nefrotoksyczne oraz objawy grypopo- dobne.

F l u d a r a b i n a (Fludara) [29] – jest cytotoksycz- nym analogiem wyst´pujàcego fizjologicznie, wewnàtrzko- mórkowego, metabolitu monofosforanu deoksyadenozyny. Zwiàzek ten hamuje enzymy istotne w syntezie DNA.

Jest równie˝ inhibitorem syntezy RNA. Fludarabina jest lekiem o znacznej skutecznoÊci jako lek drugiego rzutu upacjentów z przewlek∏à bia∏aczkà limfatycznà B-ko- mórkowà Najcz´Êciej spotykanymi objawami niepo˝àda- nymi jest toksycznoÊç hematologiczna, goràczka, dreszcze, os∏abienie i wyst´powanie infekcji.

K l a d r y b i n a (2CdA, Biodribin) [29] jest analogiem deoksyadenozyny, opornym na deaminaz´ adenozy- ny. Jest przekszta∏cany wewnàtrzkomórkowo do aktywnych fosforylowanych metabolitów, które akumulujà si´

w komórkach o du˝ej aktywnoÊci kinazy deoksycytydy- nowej, takich jak limfocyty. Lek hamuje syntez´ DNA, RNA i bia∏ek. Fludarabina jest najbardziej skuteczna uchorych na przewlek∏à bia∏aczk´ limfatycznà i ch∏oniaki nieziarnicze o niewielkim stopniu z∏oÊliwoÊci. Do dzia-

∏aƒ niepo˝àdanych, obserwowanych po stosowaniu leku, nale˝y: toksycznoÊç hematologiczna, nefrotoksycznoÊç, hepatotoksycznoÊç i zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego.

Leki o nowym mechaniêmie dzia∏ania

T i r a p a z a m i n a (Tirazone) [30] – jest lekiem I generacji, selektywnie toksycznym w stosunku do komórek hi- poksycznych. Badania kliniczne fazy II i III wykazujà, ˝e

∏àczne stosowanie tirapazaminy z cisplatynà, w leczeniu czerniaka i niedrobnokomórkowego raka p∏uca, jest sku- teczniejsze z uwagi na synergizm dzia∏ania. Tirapazamina mo˝e tak˝e nasilaç dzia∏anie cisplatyny, skojarzonej z frak- cjonowanà radioterapià w nowotworach g∏owy i szyi.

W ostatnich latach poszukuje si´ równie˝ leków o mechanizmie ró˝nym od dotychczas stosowanych cy- tostatyków. Nadzieje z nimi zwiàzane ∏àczà si´ ze spo- dziewanà skutecznoÊcià w chemioopornych nowotworach, niskà toksycznoÊcià oraz mo˝liwoÊcià ich kojarzenia ze standardowà chemioterapià. Leki te w wi´kszoÊci znaj- dujà si´ w I i II fazie badaƒ klinicznych.

Najcz´Êciej badanà grupà nowych leków sà inhibitory a n g i o g e n e z y [31], czyli procesu tworzenia na- czyƒ w obr´bie guza potrzebnych do jego wzrostu i eks- pansji.

Do leków tej grupy nale˝à:

– leki hamujàce dzia∏anie zasadowego czynnika wzrostu fibroblastów bFGF: Talidomid, TNP-470;

– przeciwcia∏a przeciwko czynnikom wzrostu naczyƒ: anty VEGF, anty bFGF;

– inhibitory receptora dla VEGF (czynnika wzrostu Êród- b∏onka naczyƒ): SU 5416, SU 00668;

– przeciwcia∏a blokujàce integryn´ αvβ3: Vitaxin;

– inhibitory integryn α_vβ₃i α_vβ₅: EMD 121974;

– inhibitory matrixmetaloproteinazy: Marimastat, Neo- vastat;

– inhibitory proliferacji i migracji komórek Êródb∏onka – skwalamina (MSI-1256F);

– naturalne inhibitory angiogenezy: angiostatyna, endo- statyna, 2-metoksyestradiol.

Angiogenez´ mo˝na tak˝e hamowaç przez bezpoÊrednie niszczenie naczyƒ guza za pomocà przeciwcia∏ z bia∏kowym czynnikiem wzrostu naczyƒ z do∏àczonymi toksynami (rycyna), oraz z pomocà peptydów czy terapii genowej.

Kolejnà grup´ badanych obecnie leków stanowià i n h i b i t o r y m a t r i k s m e t a l o p r o t e i n a z y , enzymów odpowiedzialnych za stabilnoÊç macierzy (matrix) zewnà- trzkomórkowej, która nie tylko stanowi szkielet tkankowy, ale jest równie˝ odpowiedzialna za wymian´ informacji komórki z otoczeniem. Blokowanie matrixmetaloproteinazy utrudnia inwazj´ guza, jego unaczynienie, poprzez utrudnianie angiogenezy oraz jego przerzutowanie. Najbardziej znanymi lekami z tej grupy sà: marimastat i batimastat. Do nowych leków tej grupy zalicza si´

zwiàzek B AY 1 2 - 9 5 6 6 [32], selektywny w stosunku do MMP-2 i MMP-9. Prowadzone ostatnio badania wykaza∏y, ˝e dzia∏anie takie wykazuje wyciàg z chrzàstki rekina – N e o v a s t a t [33].

Du˝ym problemem klinicznym jest, rozwijajàca si´

w trakcie leczenia opornoÊç na cytostatyki. Za zjawisko to

(6)

odpowiedzialnych jest wiele ró˝nych mechanizmów, z któ- rych jednym z najistotniejszych jest opornoÊç wielolekowa (MDR), charakteryzujàca si´ opornoÊcià na wiele leków, ró˝niàcych si´ budowà chemicznà i mechanizmem dzia∏a- nia. Za powstawanie opornoÊci wielolekowej odpowiedzialne jest bia∏ko P-glikoproteina, b´dàce sk∏adnikiem b∏ony komórkowej, a dzia∏ajàce jak pompa usuwajàca z komórki leki cytostatyczne. P-glikoproteina kodowana jest przez gen mdr-1.

Obecnie du˝e nadzieje budzi zwiàzek P S C 8 3 3, który jest analogiem cyklosporyny, pozbawionym dzia∏ania im- munosupresyjnego. W badaniach pozostajà równie˝ inne zwiàzki, b´dàce selektywnymi modulatorami opornoÊci wielolekowej, np. Incel (Biricodar, VX-719) oraz LY 3 3 5 9 7 9 . Do ciekawszych zwiàzków tej grupy nale˝y tak˝e podawany doustnie zwiàzek G F 1 2 0 9 1 8 (GG918) [34].

Grupà leków, która budzi ostatnio wiele nadziei, sà m o d u l a t o r y p r z e k a z y w a n i a s y g n a ∏ ó w , odpowiedzialnych za regulacj´ proliferacji komórek i ich ró˝nicowanie. Mechanizm ich dzia∏ania polega na blokowaniu enzymów bia∏ek, przekazujàcych sygna∏y mi´dzy pod-

∏o˝em a komórkà oraz mi´dzy komórkami. Blokowanie tego mechanizmu doprowadza w konsekwencji do wy- muszonej apoptozy komórki nowotworowej.

Badania prowadzone w tej grupie zwiàzków za- owocowa∏y ju˝ zarejestrowaniem pierwszego leku – I m a t i n i b u (Gleevec^TM, STI-571). [35]. Jest on inhibitorem nieprawid∏owej kinazy tyrozynowej Bcr-Abl, kodowanej przez gen fuzyjny Bcr-Abl zlokalizowany na chromosomie Filadelfia, upacjentów z przewlek∏à bia-

∏aczkà szpikowà. W mi´dzynarodowych, nierandomizo- wanych, otwartych badaniach klinicznych wykazano sku- tecznoÊç leku w leczeniu przewlek∏ej bia∏aczki szpikowej, zarówno w fazie blastycznej, jak i fazie przyspieszenia oraz w fazie przewlek∏ej, po niepowodzeniu terapii in- terferonem-α. Najcz´Êciej obserwowanym dzia∏aniem toksycznym leku sà: nudnoÊci, wymioty, zatrzymanie p∏y- nów w ustroju. Ponadto obserwuje si´ supresje szpiku (neutropenia, trombocytopenia) oraz dzia∏anie hepatotoksyczne.

Wiele prac prowadzi si´ nad zwiàzkami, wykazujàcy- mi aktywnoÊç blokerów receptorów o aktywnoÊci kinazy tyrozynowej. Oprócz przeciwcia∏ monoklonalnych (np.

Trastuzumab) [36], w badaniach klinicznych pozostaje kilka zwiàzków, które blokujà receptorowe kinazy tyrozy- nowe. Do ciekawszych nale˝y zwiàzek E K B - 5 6 9, b´dà- cy silnym, niskoczàsteczkowym, selektywnym i nieodwracalnym inhibitorem receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGF-R). Du˝e nadzieje budzi tak˝e I r e s s a (ZD1839) – nowy, selektywny inhibitor EGF-R, do poda- wania doustnego [37].

Prowadzone sà tak˝e badania nad inhibitorami bia∏- ka Ras (p21), które pe∏ni kluczowà rol´ w transmisji sygna∏u mitogennego, proliferacji komórek, ich ró˝nicowa- niu i apoptozie. W badaniach klinicznych znajduje si´ kilka inhibitorów transferazy farnezylowej, np. zwiàzki oznaczone symbolami L-778123 i BMS-214662. Do cie-

kawszych zwiàzków tej grupy leków nale˝à zwiàzki SCH 66336 i R115777, które sà podawane doustnie [38].

W komórce istniejà specjalne drogi przekazywania sygna∏ów, które ∏àczà bodziec mitogenny z syntezà specyficznych bia∏ek, koniecznych dla rozpocz´cia i przejÊcia cyklu komórkowego. Ten mechanizm nie by∏ dotàd wykorzy- stywany jako potencjalny cel dla leków przeciwnowotworowych. Obecnie jednak opracowano zwiàzek, którego mechanizm dzia∏ania wià˝e si´ z kontrolà translacji tych specyficznych bia∏ek. C C I - 7 7 9 [39] jest estrem rapamy- cyny. Zwiàzek ten wià˝e si´ specyficznie do wewnàtrzko- mórkowego bia∏ka FKBP, a kompleks ten hamuje aktywa- cj´ mTOR (mammalian target of rapamycin) – kinazy bia∏- kowej, zaanga˝owanej w regulacj´ cyklu komórkowego.

Do grupy leków blokujàcych przekazywanie sygna∏ów nale˝à tak˝e:

– blokery cytoplazmatycznej kinazy tyrozynowej (kinazy Src): herbamycyna A;

– leki hamujàce kinazy seryno/treoninowe (bia∏kowà ki- naz´ C): bryostatyna, staurosporyna i jej poch. UCN- -01, edelfosyna;

– leki blokujàce przekazywanie sygna∏ów poprzez zahamowanie przep∏ywu jonów wapnia: karboksyamido- triazol (CAI).

W procesie transformacji nowotworowej dochodzi do zaburzenia równowagi pomi´dzy proliferacjà komórek a ich ró˝nicowaniem. Komórki nowotworowe dzielà si´

w sposób niekontrolowany i nie osiàgajà stanu zró˝nico- wania funkcjonalnego. Dlatego te˝ wiele uwagi poÊwi´ca si´ obecnie zwiàzkom, które wywo∏ujà blokad´ cyklu ko- mórkowego, indukujà ró˝nicowanie si´ komórek i/lub stymulujà apoptoz´. Do zwiàzków tego typu nale˝à mi´- dzy innymi: retinoidy, pó∏syntetyczny analog illudyny S – I r o f u l v e n (HMAF- 6-hydroksy-metolo-acylofulven), Ve s n a r i n o n oraz hybrydowe zwiàzki spolaryzowane (HPC – hybrid polar compounds). Przedstawicielem tej ostatniej grupy jest s u b e r o i l o a n i l i d k w a s u h y - d r o k s a m o w e g o (SAHA), silny inhibitor enzymu – deacetylazy histonowej. Badania wykaza∏y, ˝e acetylacja i deacetylacja histonów odgrywa rol´ w regulacji transkrypcji, prawdopodobnie przez wp∏yw na struktur´ chromatyny. Zahamowanie deacetylacji histonów prowadzi do modyfikacji chromatyny, zahamowania transkrypcji, a w konsekwencji do modulacji ekspresji genów i blokady cyklu komórkowego [40-42].

Dok∏adniejsze poznanie immunologii nowotworów i reakcji uk∏adu odpornoÊciowego na komórki nowotworowe pozwoli∏o na opracowanie nowych strategii leczenia.

Celem stosowania szczepionek nowotworowych jest aktywacja uk∏adu immunologicznego chorego poprzez dostarczenie antygenów nowotworowych wraz z odpo- wiednim sygna∏em kostymulujàcym (adjuvant, cytokina), a w konsekwencji wywo∏anie swoistej odpowiedzi, skiero- wanej przeciwko komórkom nowotworowym. Aktywacj´

odpowiedzi immunologicznej mo˝na tak˝e uzyskaç poprzez podanie rekombinowanych, humanizowanych przeciwcia∏ monoklonalnych, skierowanych swoiÊcie prze-

(7)

ciwko antygenom nowotworowym. Obecnie do kliniki wprowadzono trzy preparaty: Rituximab (mabthera) – przeciwko antygenowi b∏onowemu CD20 limfocytów B, C e t u x i m a b ( a n t i E G F R M a b C 2 2 5 ) – przeciwko receptorowi naskórkowego czynnika wzrostu oraz Tr a s t u z u m a b ( H e r c e p t i n ) – przeciwko receptorowi HER-2/neu.

Post´p w opracowaniu technik, z u˝yciem przeciwcia∏

monoklonalnych, umo˝liwi∏ tak˝e ich znakowanie radio- izotopami, co znalaz∏o zastosowanie w radioimmunodia- gnostyce i radioimmunoterapii. Prowadzone sà tak˝e badania w celu wykorzystania przeciwcia∏, znakowanych izotopami promieniotwórczymi, w terapii nowotworów.

Szczególnie obiecujàce wyniki uzyskiwane sà dla I^{1 3 1} To s i t u m a b u, efektywnego w leczeniu ch∏oniaków, na- wet upacjentów zaaawansowanych, z niepowodzenia- mi po leczeniu Rituximabem lub chemioterapià wysoko- dawkowà. Przeciwcia∏a monoklonalne ∏àczy si´ równie˝

z toksynami pochodzenia roÊlinnego lub bakteryjnego.

Przyk∏adem mo˝e tu byç CMA-676 – przeciwcia∏o skiero- wane przeciwko antygenowi CD33, obecnemu na prekur- sorowych komórkach mieloidalnych. Przeciwcia∏o to po∏à- czone jest z kalicheamycynà, b´dàcà niebia∏kowym, cy- totoksycznym antybiotykiem, wywo∏ujàcym podwójne p´kni´cia nici DNA. Po zwiàzaniu si´ przeciwcia∏a z anty- genem CD33 kompleks ulega internalizacji do wn´trza komórki, gdzie uwalniana jest kalicheamycyna [36, 37, 44, 45].

Rozwój biologii molekularnej oraz technik in˝ynierii genetycznej umo˝liwi∏ tak˝e próby zastosowania terapii genowej w leczeniu schorzeƒ nowotworowych. Prowadzo- ne obecnie badania majà na celu korekcj´ defektów gene- tycznych (zastàpienie zmutowanego genu p53 genem pra- wid∏owym) lub niszczenie komórek nowotworowych, poprzez wprowadzenie do ich genomu nowych, obcych genów, uczulajàcych komórk´ na okreÊlone zwiàzki (geny samobójcze), bàdê wywo∏ujàcych zwi´kszonà odpowiedê immunologicznà. Hamowanie biologicznej aktywnoÊci genów, zaanga˝owanych w proces transformacji nowotworowej mo˝na tak˝e uzyskaç przy pomocy terapii antysensowej. Polega ona na wiàzaniu si´ oligonukleotydów antysensowych z RNA lub DNA komórki, co powoduje zahamowanie ekspresji genu. Pomimo prowadzenia wielu prac nie mo˝na jednak obecnie przewidzieç realnego wprowadzenia do kliniki programu genoterapii.

Wiele spoÊród omawianych tutaj leków, zw∏aszcza w fazie badaƒ przedklinicznych i fazie I, nie zostanie prawdopodobnie wprowadzone na trwa∏e do codziennego stosowania w klinice onkologii. Najcz´stszà przyczynà jest fakt, ˝e badania III i IV fazy wykazujà nieznanà pierwot- nie póênà toksycznoÊç, cz´sto wy˝szà od leków ju˝ stosowanych. Równie˝ istotna jest ocena odsetków remisji, jak i czasu jej trwania, a w ostatecznym rozrachunku kal- kulacja kosztów leczenia (cost effectivnes). Niezale˝nie od tego, nigdy dotychczas nie prowadzono zaawansowanych i wysoce zach´cajàcych badaƒ z tak du˝à grupà le- ków, szczególnà zaÊ nadziej´ budzi fakt, ˝e wiele z tych le- ków ró˝ni si´ zasadniczo mechanizmem dzia∏ania, od le- ków dotychczas stosowanych, a w wielu przypadkach

postaç doustna leków mo˝ne zwi´kszaç komfort leczenia, podobnie jak i spodziewana w wielu przypadkach ni˝sza toksycznoÊç.

Prof. dr hab. med. Marek Pawlicki Klinika Chemioterapii

Centrum Onkologii-Instytut im. M. Sk∏odowskiej-Curie Oddzia∏ w Krakowie ul. Garncarska 11 31-115 Kraków

PiÊmiennictwo

1. Agarwala SS, Kirkwood JM. Temozolomide, a novel alkylating agent with activity in the central nervous system, may improve the treatment of ad- vanced metastatic melanoma. The Oncologist 2000; 5:144-151.

2. Armand JP i wsp. Oxaliplatin in colorectal cancer: An overview. Semin Oncol 2000; 27 (supl 10): 96-106.

3. Gherlinzoni F i wsp. Phase II cooperative study with a new alkylating drug, PTT-119, in the treatment of non-Hodgkin's lymphomas. Blut 1990;

60: 172-176.

4. Gr¸nwald V i wsp. Phase I study of weekly Bendamustin in patients with solid tumors. Proc Am Soc Clin Oncol 2000; 19: 222a (abstract 869).

5. Schwartsman G. Marine organisms and other novel natural sources of new cancer drugs. Ann Oncol 2000; 11 (supl 3): 235.

6. DeJonge M.J. PNU-159548, a novel alkacycline: Phase I and pharmaco- kinetic studies in patients with advanced solid tumors. Proc Am Soc Clin Oncol 2000; 19: 201a (abstract 782).

7. Sessa C i wsp. Clinical and pharmacological phase I study with accelerated titration design of a daily times five schedule of BBR3464, a novel ca- tionic triplatinum complex. Ann Oncol 2000; 11: 977-983.

8. Yamamoto N i wsp. Phase I and pharmacokinetic study of (glucolate O- -O')-diamine platinum (II) (Nedaplatin:254-S) in elderly patients with advanced non-small cell lung cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2000; 19:

203a (abstract 792).

9. Johnson SW i wsp. Cisplatin and its analogues. W: Principles and practice of oncology. Wyd 6. De Vita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA. (red.).

Philadelphia: Lippincott, Williams and Wilkins; 2001, 376-388.

10. Rowinsky EK, Tolcher AW. Antimicrotubule Agents. W: Principles and practice of oncology. De Vita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA (red.).

Wyd 6. Philadelphia: Lippincott, Williams and Wilkins; 2001, 431-452.

11. Johnson P i wsp.: Phase I study of Vinflunine given as a 10 minute infusion on days 1 and 8 every 3 weeks in patients with solid malignancies. Proc Am Soc Clin Oncol 2000; 20: 88b (abstract 2100).

12. Tolcher AW i wsp. A phase I study of rhizoxin (NSC 332598) by 72-hour continuous intravenous infusion in patients with advanced solid tumors.

Ann Oncol 2000; 11: 333-338.

13. Wolff AC i wsp. Phase I study of taxoprexin Dha-Paclitaxel (Txp), a novel taxane with uniquen preclinical activity, pharmacology and toxicity profi- le. Proc Am Soc Clin Oncol 2000; 19: 236a (abstract 921).

14. Eibrahim NK i wsp. Phase I study of cremophor-free, protein-stabilized, nanoparticle formulation of paclitaxel (Abi-007) in solid tumors. Proc Am Soc Clin Oncol 2000; 19: 155a (abstract 609F).

15. Fumoleau P i wsp. Adose finding and pharmacokinetic phase I study of a docetaxel polysorbate 80 free formulation (D-PSF) in advanced solid tu- mors. Proc Am Soc Clin Oncol 2000; 19: 212a (abstract 825).

16. Stewart CF, Ratain MJ. Topoizomerase Interactive Agents. W: Principles and practice of oncology. Wyd 6. De Vita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA (red.). Philadelphia: Lippincott, Williams and Wilkins; 2001, 415- 431.

17. Schilsky RL i wsp. Phase I trial of karenitecin administered inraveno- usly daily for five consecutive days in patients with advanced solid tu- mors using accelerated dose titration. Proc Am Soc Clin Oncol 2000; 19:

18. Garrison M i wsp. A phase I and pharmacokinetic study of the camptothecin analog DX-8951f (exatecan Mesylate): Escalating infusion duration and dose. Proc Am Soc Clin Oncol 2000; 19: 197a (abstract 765).

19. Houghton PJ i wsp. Anticancer activity of a novel DB-67 silatecan, a high- ly lipophilic liposomal camptothecin agent displaying improved intrinsic human blood and plasma stability and potent topoisomerse i activity.

Proc Am Soc Clin Oncol 2000; 19: 197a (abstract 766).

(8)

20. Bos AM i wsp. Phase I study of NX 211 (Liposomal lurtotecan administe- red as a single dose every 3 weeks. Proc Am Soc Clin Oncol 2000; 19:

21. De Bono JS i wsp. Phase I pharmacokinetic study of MAG-CPT)PNU 166148) a polymeric derivative of camptothecin (CPT). Proc Am Soc Clin Oncol 2000; 19: 198a (abstract 771).

22. Vermorken JB i wsp. Phase I study of MEN-10755 in solid tumors. Proc Am Soc Clin Oncol 2000; 19: 202a (abstract 785).

23. Sparano IA, Winer EP. Liposomal anthracyclines for breast cancer, Sem Oncol 2001, 32-40.

24. Sharma S, Saltz LB. Oral Chemotherapeutic agents for colorectal cancer.

The Oncologist 2000; 5: 99-107.

25. Cassidy J. Thymidylate synthase inhibitors in colorectal cancer. Semin Oncol 2000; 27 (supl 10): 83-87.

26. Calvert H. An overview of folate metabolism: Features relevant to the ac- tion and toxicities of antifolate anticancer agent. Semin Oncol 1999; 26 (supl 6): 3-10.

27. Punt CJA. Trimetrexate as a biochemical modulator of 5-fluorouracil and leucovorin in colorectal cancer. Semin Oncol 2000; 27 (supl 10): 88-90.

28. Lund B i wsp. Clinical and preclinical activity of 2',2' – difluorodeoxycy- tidine (gemcitabine). Cancer Treat Rev 1993; 19: 45-55.

29. Szmigielska-Kap∏on A, Robak T. Mechanizmy dzia∏ania cytostatycznego nowych analogów puryn. Nowotwory 2000; 50: 523-527.

30. Rowinsky EK. Novel radiation sensitizers targeting tissue hypoxia. Onco- logy 1999; 13 (10 supl 5), 61-70.

31. Kerbel RS. Some recent advances in preclinical aspects of treating cancer by inhibition of tumor angiogenesis. Perry MC (red.). W: American Socie- ty of Clinical Oncology Educational Book. 35th Annual Meeting, Alexan- dria: VA Spring; 1999.

32. Erlichman C i wsp. Phase I study of the matrix metalloproteinase inhibi- tor, BAY 12-9566. Ann Oncol 2001; 12: 389-395.

33. Escudier B i wsp. Rationale for a phase III clinical trial with Neovastat®

(AE-941) in metastatic renal cell carcinoma patients refractory to im- munotherapy. Ann Oncol 2000; 11 (supl. 4): 143 (abstract 658P).

34. List A. Developmental therapeutics for drug resistance phenotypes. Per- ry MC (red.). W: American Society of Clinical Oncology Educational Book.

36th Annual Meeting, Alexandria, VA: Spring; 2000, 122-127.

35. Druker BJ i wsp. Efficacy and safety of a specific inhibitor of the BCR- -ABL tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2001;

344: 1031-1038.

36. Vogel CL, Nabholtz JM. Monotherapy of metastatic breast cancer: A re- view of newer agents. The Oncologist 1999; 4: 17-33.

37. Kris MG, Miller VA. Inhibition of epidermal growth factor receptor tyro- sine kinase:A concept now in the clinic. Perry MC (red.). W: American So- ciety of Clinical Oncology Educational Book. 37th Annual Meeting, Alexan- dria, VA: Spring; 2001, 435-440.

38. Rowinsky EK i wsp. Ras protein farnesyltransferase:A strategic target for anticancer therapeutic development. J Clin Oncol 1999;17: 3631-3652.

39. Hidalgo M, deGraffenried L. Mammalian target of rapamycin (mTOR) interacting agents in cancer therapy. Perry MC (red.). W: American Socie- ty of Clinical Oncology Educational Book. 37th Annual Meeting, Alexan- dria, VA: Spring; 2001, 426-434.

40. Eckhardt SG i wsp. Phase I and pharmacokinetic study of irofulven, a novel mushroom-derived cytotoxin, administered for five consecutive days every four weeks in patients with advanced solid malignancies. J Clin Oncol 2000; 18: 4086-4097.

41. Patnaik A i wsp. Phase I and pharmacokinetic study of the differentiating agent vesnarinone in combination with gemcitabine in patients with ad- vanced cancer. J Clin Oncol 2000; 18: 3974-3985.

42. Marks PA i wsp. Development of agents that induce differentiation or apoptosis of cancer cells: Hydroxamic acid-based hybrid polar compounds that inhibit histone deacetylase. Perry MC (red.). W: American Society of Clinical Oncology Educational Book. 36th Annual Meeting, Alexandria, VA: Spring; 2000, 81-84.

43. Multani PS, Grossbard ML. Monoclonal antibody-based therapies for hematologic malignances. J Clin Oncol 1998; 16: 3691-3710.

44. Tallman MJ. New developments in targeted therapy for acute myeloid leu- kemia. Perry MC (red.). W: American Society of Clinical Oncology Educa- tional Book. 36th Annual Meeting, Alexandria, Va: Spring; 2000, 110.

45. Press OW. Innovative new therapies for non-Hodgkin's lymphomas: Mo- noclonal antobodies and immunoconjugates. Perry MC (red.). W: Ameri- can Society of Clinical Oncology Educational Book. 36th Annual Meeting, Alexandria, Va: Spring; 2000, 328-337.

Otrzymano: 6 lipca 2001 r.

Przyj´to do druku: 20 sierpnia 2001 r.