Review paper <br>Bleeding complications after farmaco-mechanical treatment of acute coronary syndromes. Part II – clinical picture, prevention, treatment

(1)

AAddrreess ddoo kkoorreessppoonnddeennccjjii//CCoorrrreessppoonnddiinngg aauutthhoorr:: dr hab. n. med. Andrzej Kleinrok, Oddzia³ Kardiologii, Samodzielny Publiczny Szpital Wojewódzki im. Papie¿a Jana Paw³a II, ul. Aleje Jana Paw³a II 10, 22-400 Zamoœæ, tel. +48 84 677 34 30, faks +48 84 638 56 74, e-mail: kardiol@szpital.zam.pl

Praca wp³ynê³a 19.02.2009, przyjêta do druku 28.04.2009.

Powik³ania krwotoczne po farmako-mechanicznym leczeniu ostrych zespo³ów wieñcowych. Czêœæ II – obraz kliniczny, zapobieganie, leczenie

Bleeding complications after farmaco-mechanical treatment of acute coronary syndromes.

Part II – clinical picture, prevention, treatment

Andrzej Kleinrok, Tomasz Adamczyk

Oddzia³ Kardiologii, Samodzielny Publiczny Szpital Wojewódzki im. Papie¿a Jana Paw³a II, Zamoœæ

Post Kardiol Interw 2009; 5, 2 (16): 92-98

S

S³³oowwaa kklluucczzoowwee:: ostry zespó³ wieñcowy, powik³ania krwotoczne, obraz kliniczny, zapobieganie, leczenie K

Keeyy wwoorrddss:: acute coronary syndromes, bleeding complications, clinic, prevention, treatment

OObbrraazz kklliinniicczznnyy

Powik³ania krwotoczne (PK) mog¹ wystêpowaæ w spo- sób jawny lub ukryty. Rozpoznanie jawnego PK jako nie- oczekiwanego, stosunkowo nag³ego pogorszenia stanu ogólnego z towarzysz¹cymi odchyleniami w badaniach laboratoryjnych jest stosunkowo ³atwe. W takiej sytuacji symp- tomatologia jest zazwyczaj czytelna, a rozpoznanie mo¿- na ustaliæ na podstawie badania podmiotowego i przedmiotowego (np. krwawienie z przewodu pokarmowego, z dróg moczowych, têtni¹cy krwiak w miejscu na- k³ucia), a wykonane dalsze badania diagnostyczne, obra- zowe i laboratoryjne potwierdzaj¹ wstêpne rozpoznanie.

O wiele trudniej rozpoznaæ PK, gdy przebieg jest utajony, a objawy kliniczne narastaj¹ powoli i s¹ niewielkie lub nie- typowe. Wówczas rozpoznanie ustala siê g³ównie na podstawie kontrolnych badañ laboratoryjnych i obrazowych.

D

Diiaaggnnoossttyykkaa ppoowwiikk³³aanniiaa kkrrwwoottoocczznneeggoo

Diagnostyka PK opiera siê na badaniu podmiotowym, przedmiotowym i badaniach dodatkowych, w tym laboratoryjnych oraz obrazowych. We wszystkich przypadkach pierwszym elementem diagnostyki jest wnikliwe badanie przedmiotowe i dobrze zebrany wywiad chorobowy. Wy- wiad chorobowy mo¿e wskazywaæ na potencjalne miejsce PK i pozwala ukierunkowaæ postêpowanie diagnostyczne i lecznicze. Szczególnie trudne jest rozpoznanie

PK, kiedy manifestacja objawów jest bardzo powolna, a stan chorego utrudnia lub uniemo¿liwia zebranie wy- wiadu (np. chory nieprzytomny, z objawami wstrz¹su kar- diogennego). Rozpoznanie PK jest równie¿ utrudnione przez nasilenie objawów choroby podstawowej, jak na- wrót dolegliwoœci wieñcowych, co mo¿e wynikaæ z niedo- krwistoœci. Ka¿dy nietypowy przebieg leczenia, nieuzasad- niony stanem chorego spadek ciœnienia têtniczego, wzrost czêstotliwoœci akcji serca, przyspieszenie oddechu czy sil- ny ból okolicy dostêpu naczyniowego powinien byæ wska- zaniem do pilnej kontroli morfologii i wdro¿enia adekwatnej, ukierunkowanej diagnostyki obrazowej. Powik³ania krwotoczne o utajonym przebiegu s¹ najczêœciej rozpo- znawane na podstawie rutynowej diagnostyki laborato- ryjnej, a wyraŸne objawy kliniczne wystêpuj¹ dopiero przy znacznym zaawansowaniu powik³ania. Czasami je- dynym objawem jest spadek poziomu elementów morfo- tycznych krwi, dlatego konieczne jest porównywanie z ba- daniami laboratoryjnymi wykonanymi przed rozpoczêciem leczenia interwencyjnego. Spoœród badañ obrazowych – z uwagi na nieinwazyjnoœæ i szerok¹ dostêpnoœæ – najbardziej przydatne i najczêœciej wykonywane jest USG.

Za jego pomoc¹ PK rozpoznaje siê prawie w 1/3 przy- padków (31,1%), a za pomoc¹ tomografii komputerowej w 14,5%. Endoskopia pozwala na rozpoznanie PK w 12,1% przypadków, szczególnie w diagnostyce krwa- wieñ z przewodu pokarmowego, i jest metod¹ z wyboru o znaczeniu diagnostycznym i leczniczym [1].

(2)

Obraz kliniczny

Obraz kliniczny PK zale¿y od miejsca krwawienia, jego wielkoœci oraz dynamiki narastania. Objawy kliniczne mo¿na podzieliæ na lokalne, zwi¹zane bezpoœrednio z miejscem wyst¹pienia PK, i ogólnoustrojowe, wspólne dla wszystkich PK. W PK zwi¹zanych z miejscem nak³ucia dolegliwoœci s¹ zwykle œciœle umiejscowione w okolicy punkcji têtnicy. Bóle brzucha, nudnoœci, wymioty krwi¹ lub krew w stolcu wskazuj¹ na przewód pokarmowy. Bóle g³o- wy z objawami neurologicznymi (niedow³ad, pora¿enie) wskazuj¹ na mo¿liwe krwawienie wewn¹trzczaszkowe, a nag³e zaburzenia widzenia mog¹ œwiadczyæ o krwawie- niach œródocznych. Z kolei obecnoœæ krwi w moczu mo-

¿e wskazywaæ na PK dotycz¹ce dróg moczowych, a bóle w podbrzuszu na samoistne krwawienie do miêœniówki brzucha lub krwiak pozaotrzewnowy. Niezale¿nie od ob- jawów bezpoœrednio zwi¹zanych z miejscem wyst¹pienia PK obserwuje siê objawy ogólnoustrojowe, wynikaj¹ce z ubytku krwi i spadku wolemii (od dusznoœci, tachykar- dii, tachypnoe i hipotonii do pe³noobjawowego wstrz¹su hipowolemicznego). Na obraz kliniczny PK bardzo istot- ny wp³yw ma stan chorego wynikaj¹cy z choroby podstawowej oraz choroby towarzysz¹ce. W tej sytuacji objawy wstrz¹su znacznie utrudniaj¹ rozpoznanie PK, bowiem mog¹ wynikaæ zarówno z choroby serca, jak i PK. Wy- wiad przebytego krwawienia z przewodu pokarmowego, czynna choroba wrzodowa, przebyty udar krwotoczny, od- klejenie siatkówki czy wrodzone zaburzenia krzepniêcia pozwalaj¹ zidentyfikowaæ chorych podwy¿szonego ryzyka i nakazuj¹ szczególnie wnikliw¹ obserwacjê tych chorych.

Miejsce krwawienia

Najczêstszymi miejscami krwawienia w rejestrze GRACE z 2003 r. [2] by³y przewód pokarmowy (31,5%) i miejsce dostêpu naczyniowego (23,8%). Rzadziej PK ma- nifestowa³y siê jako krwawienie pozaotrzewnowe (6%) i krwawienie z dróg moczowo-p³ciowych (4,8%). W zdecydowanej wiêkszoœci dotyczy³y tylko jednego miejsca (90,5%). Z kolei w analizie z 2007 r. [3] du¿e PK wystê- powa³y w miejscu dostêpu naczyniowego w 29%, a wewn¹trzczaszkowe stanowi³y 6%. Na uwagê zas³uguje fakt,

¿e u 12% chorych z PK nie zidentyfikowano miejsca krwawienia. W badaniu OASIS-5 [1] PK obserwowano najczê- œciej w miejscach nak³uæ (37,3%), krwawienia z przewodu pokarmowego stanowi³y 15,1%, zaotrzewnowe 6,8%, krwiomocz 4,0%, œródczaszkowe 2,2%, krwioplucie 0,3%

oraz inne 14,1%. W zdecydowanej wiêkszoœci by³y zale¿- ne od procedur inwazyjnych (39,2%). Powik³anie krwotoczne zwi¹zane z miejscem dostêpu naczyniowego naj- czêœciej objawia siê w postaci krwiaka. W badaniu ACUITY [4] przyjêto arbitralnie œrednicê krwiaka 5 cm jako kryterium rozpoznania du¿ego PK. Krwiak w miejscu dostêpu naczyniowego powoduje zwykle znaczn¹ miej- scow¹ bolesnoœæ i powstanie wyczuwalnego, czasem têt-

ni¹cego guza. Poza badaniem przedmiotowym (palpa- cja), USG jest podstawowym badaniem obrazowym i w wiêkszoœci przypadków pozwala na ustalenie rozpoznania, a tomografia komputerowa pozwala na ró¿nicowanie z krwawieniem pozaotrzewnowym. Obraz kliniczny krwawienia z przewodu pokarmowego zale¿y od miejsca krwawienia oraz stopnia utraty krwi. Wiêkszoœæ krwawieñ (80–90%) dotyczy górnego odcinka przewodu pokarmowego, a nasilenie objawów zale¿y od szybkoœci krwawienia i iloœci utraconej krwi. Szybko narastaj¹ce, du¿e krwawienie zwykle powoduje gwa³towne, fusowate wymioty, hipowolemiê i objawy ogólnoustrojowe. Wol- niejszy przebieg krwawienia wywo³uje czasem trudno za- uwa¿alne i czêsto lekcewa¿one objawy, jak bladoœæ, ogól- ne os³abienie, zawroty g³owy, smoliste stolce, i krwawienie jest potwierdzane laboratoryjnie [5]. Krwiak pozaotrzewnowy jest rzadkim, ale stosunkowo groŸnym PK zwi¹za- nym z leczeniem inwazyjnym, œmiertelnoœæ w takim przypadku wynosi 6–20% [6]. Wystêpuje wg Farouque i wsp.

[7] u ok. 0,74% wszystkich chorych poddanych PCI, a w rejestrze GRACE [3] stanowi³ ok. 6% spoœród du¿ych PK. Na obraz kliniczny sk³ada siê wiele objawów. Naj- czêstsze z nich to ból brzucha (42%), ból pachwiny (46%), ból pleców (23%), obfite pocenie siê (58%), bradykardia (31%) i spadek ciœnienia têtniczego (92%). Powik³anie to wystêpuje czêœciej u kobiet (OR 5,4; p = 0,005), u osób o powierzchni cia³a poni¿ej 1,73 m² (OR 7,1; p = 0,008) i przy wysokim nak³uciu têtnicy udowej (OR 5,3;

p = 0,013). Nie obserwowano wp³ywu podania blokera receptora GP IIb/IIIa, rozmiaru koszulki naczyniowej czy zastosowania okludera naczyniowego na czêstoœæ wystê- powania tego powik³ania [7]. W diagnostyce laboratoryj- nej zwraca uwagê postêpuj¹ca anemizacja. Badaniem z wyboru jest pilne USG, a nastêpnie tomografia komputerowa, która pozwala ostatecznie ustaliæ rozpoznanie i wdro¿yæ pilne leczenie chirurgiczne. Krwawienia wewn¹trzczaszkowe nale¿¹ do najgroŸniejszych powik³añ reperfuzji farmakologicznej i wystêpuj¹ u ok. 0,9–1,0% leczonych osób [8]. Manifestacja kliniczna jest szybka (nag³a utrata przytomnoœci), a zakres objawów szeroki – mo¿e obejmowaæ bóle g³owy, wymioty, zaburzenia œwiadomo- œci, zaburzenia mowy, drgawki, niedow³ad po³owiczy i objawy oponowe (krwawienie podpajêcze). Wystêpowanie krwawieñ wewn¹trzczaszkowych wi¹¿e siê z czynnikami ryzyka. Najbardziej uznane, pojawiaj¹ce siê w wielu opra- cowaniach, to zaawansowany wiek, p³eæ ¿eñska, niska ma- sa cia³a, wywiad choroby naczyniowej mózgu, nadciœ- nienie przy przyjêciu i rozpoczêcie terapii fibrynolitycznej po 12 godzinach od pocz¹tku objawów [9]. W ustaleniu rozpoznania rozstrzygaj¹ce s¹ zazwyczaj tomografia komputerowa lub rezonans magnetyczny.

Ma³op³ytkowoœæ

Rozpoznanie ma³op³ytkowoœci indukowanej heparyn¹ (HIT) opiera siê na stwierdzeniu zmniejszenia stê¿enia p³y-

(3)

tek krwi poni¿ej 100 ×10⁹/l lub zmniejszenia ich iloœci do 50% wartoœci wyjœciowej przy dodatniej serokonwersji przeciwko PF4 (klasa IgG) po niedawnej ekspozycji na he- parynê. Zmniejszenie stê¿enia p³ytek krwi wystêpuje najczê- œciej w 5.–14. dobie od pocz¹tku leczenia heparyn¹ lub wczeœniej u osób, które w niedalekiej przesz³oœci otrzymy- wa³y heparynê (do 3 miesiêcy). Do rozwiniêcia HIT docho- dzi u ok. 1% osób leczonych zarówno heparyn¹ niefrakcjo- nowan¹ (UFH), jak i drobnocz¹steczkow¹ (LMWH) [10].

U chorych z ostr¹ HIT w pocz¹tkowym okresie nale¿y spo- dziewaæ siê PK zwi¹zanych ze spadkiem liczby p³ytek krwi, a w okresie nastêpnych 30 dni mo¿liwe s¹ powik³ania za- krzepowe. Du¿e PK w przypadku nieleczonej HIT wystêpu- j¹ w ok. 7% [11]. Ma³op³ytkowoœæ po zastosowaniu inhibi- torów receptora GP IIb/IIIa rozpoznawana jest na podstawie badañ laboratoryjnych i objawów klinicznych. Mo¿e nie da- waæ objawów klinicznych lub mog¹ wystêpowaæ tylko niewielkie krwawienia w miejscu nak³ucia, jednak w rzadkich przypadkach mo¿e prowadziæ do uogólnionej skazy krwo- tocznej i zakoñczyæ siê zgonem. Wystêpuje z czêsto- œci¹ 0,5–5,6% i mo¿e rozwijaæ siê ostro w ci¹gu kliku godzin od pocz¹tku wlewu lub niekiedy po 5–8 dniach [12].

ZZaappoobbiieeggaanniiee

U podstaw profilaktyki PK le¿y wiedza lekarza o mo¿- liwoœci ich wyst¹pienia. Bardzo wa¿na jest te¿ znajomoœæ czynników ryzyka, bezpiecznych zakresów dawek podawanych leków oraz nowych technik stosowanych w zabie- gach interwencyjnych. Umiejêtne powi¹zanie i wykorzy- stanie tych elementów mo¿e w konsekwencji zmniejszyæ czêstoœæ wystêpowania PK w trakcie leczenia ostrych zespo³ów wieñcowych (OZW).

Dawki leków

Kwas acetylosalicylowy (ASA) nale¿y stosowaæ w zaleca- nych dawkach. W leczeniu podtrzymuj¹cym 75–100 mg/do- bê i nasycaj¹cym 160–325 mg (tabletka niepowlekana).

Stosowanie UFH jest bezpieczne, gdy czas aPTT wynosi od 50–75 s. Stosowanie dawek UFH wyd³u¿aj¹cych aPTT ponad 75 s wi¹¿e siê z wiêksz¹ czêstoœci¹ wystêpowania PK [13]. W zwi¹zku z tym zaleca siê podanie dawki wstêpnej adekwatnej do masy cia³a – 60–70 j./kg, maksymalnie do 5000 j., a nastêpnie wlew ci¹g³y 12–15 j./kg/godzinê, maksymalnie do 1000 j./godzinê [14]. Wartoœci te zosta³y ujête w aktualnych zaleceniach Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ESC) dla OZW bez uniesienia odcinka ST (NSTE-ACS) [15]. Istotne jest zró¿nicowanie dawki klopi- dogrelu w zale¿noœci od strategii leczenia i wieku chorych w NSTE-ACS i w zawale serca z uniesieniem odcinka ST (STEMI). Szczególnie w STEMI [16], w razie wykonywania PCI zaleca siê stosowanie pe³nej dawki nasycaj¹cej, tj. 600 mg. W przypadku leczenia fibrynolitycznego zaleca siê u osób < 75. roku ¿ycia zastosowanie dawki nasycaj¹- cej 300 mg, natomiast u osób > 75. roku ¿ycia niepod-

dawanych terapii reperfuzyjnej tylko dawkê podtrzymuj¹- c¹, tj. 75 mg/dobê. Podobne wnioski dotycz¹ce korekcji dawek innych stosowanych leków w zale¿noœci od wieku wynikaj¹ z rejestru CRUSADE [17]. U 42% chorych po 65. roku ¿ycia stosowano zbyt du¿e dawki inhibitorów receptora GP IIb/IIIa, LMWH i UFH i by³o to przyczyn¹ istot- nego wzrostu czêstoœci wystêpowania PK.

Badania laboratoryjne

Wykonywanie badañ laboratoryjnych (m.in. morfologii, stê¿enia p³ytek, oceniaj¹cych funkcjê nerek) przed roz- poczêciem leczenia mo¿e istotnie wp³yn¹æ nie tylko na ustalenie rozpoznania PK, ale równie¿ na wybór terapii. W ramach profilaktyki HIT wa¿ne jest oznaczanie wyj- œciowej liczby p³ytek krwi i codzienna kontrola po zastosowaniu UFH lub co drugi dzieñ po zastosowaniu LMWH.

W przypadku du¿ego prawdopodobieñstwa wyst¹pienia HIT wskazane s¹ badania na obecnoœæ przeciwcia³ PF4 w klasie IgG. W ramach profilaktyki mo¿na rozwa¿yæ zastosowanie leków przeciwzakrzepowych, które nie powo- duj¹ ryzyka wyst¹pienia trombocytopenii. Mo¿na stoso- waæ heparynoidy, takie jak danaparoid (nie wywo³uje zakrzepicy), bezpoœrednie inhibitory trombiny (jak arga- troban czy hirudyna), które nie stwarzaj¹ ryzyka trombocytopenii [18]. Zosta³o to ujête w zaleceniach ESC dla NSTE-ACS [15]. Pomimo braku rejestracji w tym wskaza- niu, mo¿na zastosowaæ równie¿ fondaparynuks, który nie wykazuje reakcji krzy¿owej z p³ytkami [19]. W ramach profilaktyki ma³op³ytkowoœci po leczeniu inhibitorami receptora GP IIb/IIIa zaleca siê, oprócz wyjœciowej oceny morfologii, równie¿ oznaczenie stê¿enia p³ytek w ci¹gu pierwszych 8 godzin od rozpoczêcia terapii oraz zawsze w razie wyst¹pienia PK [20].

Miejsce dostêpu naczyniowego

W profilaktyce powik³añ w miejscu dostêpu naczyniowego powinno siê rozwa¿yæ czêstsze stosowanie dostêpu promieniowego. Wstêpne dane z badania M. O. R. T. A. L.

[21] wskazuj¹, ¿e zastosowanie dostêpu promieniowego wi¹¿e siê z redukcj¹ potrzeby transfuzji o ok. 50%. Do- stêp promieniowy zwi¹zany by³ ze znacz¹c¹ redukcj¹ œmiertelnoœci 30-dniowej i rocznej, z ilorazem szans odpowiednio 0,64 (95% CI 0,49–0,82) i 0,83 (95% CI 0,79–0,98). W badaniach OASIS-5 i OASIS-6 [22] wykazano, ¿e dostêp promieniowy, zarówno w grupie enoksaparyny, jak i fondaparynuksu, w stosunku do dostêpu udowego charakteryzowa³ siê istotnie mniej- sz¹ liczb¹ du¿ych PK obserwowanych w ci¹gu 9 dni leczenia. W grupie enoksaparyny by³o to odpowiednio 2,4 i 4,8%, a w grupie fondaparynuksu 0,9 i 2,3%. W badaniu SYNERGY [23] dostêp promieniowy wi¹za³ siê z mniej- sz¹ liczb¹ transfuzji w porównaniu z dostêpem udowym (odpowiednio 0,9 i 4,8%). Tak korzystne efekty mog³y jednak wynikaæ z faktu, ¿e dostêp promieniowy by³ stosowa-

(4)

ny tylko u 4,4%, ramieniowy u 0,7%, a dostêp udowy a¿

u 94,9% z ogólnej liczby 9407 chorych. Przy takiej dys- proporcji w wyborze miejsca dostêpu ocena skutecznoœci zabiegu jest nieprecyzyjna i trudna. Przy stosowaniu do- stêpu udowego bardzo istotna jest precyzja nak³ucia têt- nicy technik¹ Seldingera, stosowanie koszulek naczyniowych o mo¿liwie ma³ej œrednicy i jak najkrótsze ich utrzymywanie. W badaniu SYNERGY [23] du¿e PK oce- niane wg skali TIMI wystêpowa³y u 1,5–1,6% chorych po zastosowaniu koszulki naczyniowej o œrednicy 6 F lub mniejszej, natomiast u¿ycie koszulki 7 F lub 8 F wi¹za³o siê z wyst¹pieniem PK u odpowiednio 3,3 i 3,8% chorych.

Urz¹dzenia zamykaj¹ce

W profilaktyce miejscowych powik³añ naczyniowych, zw³aszcza gdy u¿ywa siê koszulek o du¿ych rozmiarach, mog¹ mieæ zastosowanie urz¹dzenia do zamykania têt- nic (ang. closure device, CD), szczególnie u chorych le- czonych dodatkowo inhibitorami receptora GP IIb/IIIa.

Pomimo wysokiej skutecznoœci w zamykaniu miejsca na- k³ucia têtnicy udowej, zastosowanie urz¹dzeñ zamykaj¹- cych w badaniu ELECT [24] zwi¹zane by³o z 2-krotnym wzrostem ryzyka jakichkolwiek krwawieñ w porównaniu z uciskiem rêcznym, zw³aszcza w grupie osób leczonych inhibitorem receptora GP IIb/IIIa. W innym opracowaniu Assali i wsp. [25] porównywali skutecznoœæ ucisku manu- alnego oraz okluderów Perclose i AngioSeal u chorych le- czonych inhibitorem receptora GP IIb/IIIa. Przy porówny- walnej skutecznoœci w uzyskaniu hemostazy (98,4, 91,9 oraz 84,6%) czêstoœæ naczyniowych PK po skutecznym za-

³o¿eniu okludera wynosi³a 9%. U tych osób, u których nie uzyskano hemostazy okluderem lub uciskiem manualnym, naczyniowe PK wyst¹pi³y zdecydowanie czêsto, bo > 80%

(p < 0,05). W analizie wieloczynnikowej wykazano, ¿e nieuzyskanie hemostazy po u¿yciu okluderów u chorych leczonych inhibitorem GP IIb/IIIa wi¹za³o siê ze znacznym wzrostem liczby PK, a zastosowanie AngioSeal by³o nie- zale¿nym czynnikiem ryzyka prowadz¹cym do nieskutecz- nego u¿ycia i wszystkich powik³añ zwi¹zanych z miejscem nak³ucia, z OR równym 2,97 (95% CI 1,5–6,0).

Funkcja nerek

Profilaktyka PK winna obejmowaæ ocenê funkcji nerek.

U chorych z niewydolnoœci¹ nerek (NN) wa¿ne jest oblicze- nie klirensu kreatyniny (ClCr) lub przes¹czania k³êbuszko- wego (GFR), szczególnie u osób starszych, kobiet i chorych z nisk¹ mas¹ cia³a. U tych osób stwierdzenie prawid³owe- go lub nieznacznie zwiêkszonego stê¿enia kreatyniny mo-

¿e byæ myl¹ce, poniewa¿ ClCr mo¿e byæ istotnie zmniejszo- ny. W ciê¿kiej NN, przy ClCr < 30 ml/min, wiele leków wydalanych przez nerki (wy³¹cznie lub g³ównie) wymaga re- dukcji dawek lub konieczne jest ich wy³¹czenie z terapii (tab. 1.). Chorzy z ClCr < 60 ml/min i z objawami choroby wieñcowej s¹ obarczeni wiêkszym ryzykiem PK, ale jed-

noczeœnie nale¿¹ do grupy wysokiego ryzyka kolejnych in- cydentów niedokrwiennych w przysz³oœci i dlatego zawsze, gdy to jest mo¿liwe, nale¿y ich poddaæ inwazyjnym bada- niom diagnostycznym i rewaskularyzacji – zalecenie ESC dla NSTE-ACS klasa IIa-B [15]. Chorzy z NN s¹ dodatkowo zagro¿eni wyst¹pieniem czasowego lub trwa³ego pogorszenia funkcji nerek po podaniu œrodka kontrastowego (nefropatii pokontrastowej), co wi¹¿e siê ze zwiêkszeniem stê¿enia leków wydalanych przez nerki. W celu zmniejszenia ryzyka wyst¹pienia nefropatii pokontrastowej zaleca siê przetoczenie 250–500 ml 0,9% NaCl przed i po zabiegu, ograniczenie iloœci œrodka kontrastowego do 50 ml podczas badania diagnostycznego, monitorowanie stê¿enia kreatyniny po badaniu, a tak¿e podanie acetylocysteiny (ACC, 2 × 600 mg) przed zabiegiem.

Jednym z elementów zapobiegania jest stosowanie in- hibitorów pompy protonowej (IPP), szczególnie u chorych z udokumentowan¹ chorob¹ wrzodow¹ (czynn¹ lub w wy- wiadzie) czy po przebytym epizodzie krwawienia z przewodu pokarmowego.

LLeecczzeenniiee

Niewielkie i umiarkowane PK, o ile siê nie nasilaj¹, a stan kliniczny chorego jest stabilny, nie wymagaj¹ szcze- gólnego postêpowania ani przerwania aktywnego leczenia. Wyst¹pienie powa¿nych PK (z przewodu pokarmowego, do przestrzeni zaotrzewnowej, krwotoku œród- czaszkowego, têtniaka w miejscu nak³ucia lub utraty znacznej iloœci krwi) z regu³y wymaga agresywnego postêpo- wania i mo¿e wymagaæ przerwania terapii lub neutraliza- cji podawanych leków. Pierwszeñstwo ma leczenie miejscowe (kompresja têtniaka z u¿yciem g³owicy USG, endoskopowe leczenie krwawieñ z przewodu pokarmowego) i je¿eli jest skuteczne, to nie ma koniecznoœci przerwania leczenia przeciwp³ytkowego i przeciwkrzepliwego.

Klopidogrel i ASA nieodwracalnie blokuj¹ p³ytki i nie dysponujemy lekami zdolnymi odwróciæ ich dzia³anie. Sku- tecznym sposobem postêpowania jest przetoczenie p³y- tek. Minimalna skuteczna dawka to 0,5–0,7 × 10¹¹na 7 kg masy cia³a, czyli jedna jednostka. Zwykle p³ytki krwi wydawane s¹ w workach zawieraj¹cych 6–8 j. (tj. przy- najmniej 3 × 10¹¹p³ytek). Niepo¿¹dane dzia³anie UFH mo¿na zmniejszyæ przez korekcjê dawek, a odwróciæ poprzez podanie siarczanu protaminy.

W leczeniu HIT u chorych z OZW nale¿y natychmiast odstawiæ heparynê i jeœli to mo¿liwe – zaleciæ odroczenie zabiegu PCI do momentu normalizacji liczby p³ytek krwi.

W razie koniecznoœci wykonania pilnego zabiegu PCI wskazane jest zast¹pienie heparyny bezpoœrednimi inhibitorami trombiny (hirudyna, biwalirudyna) lub – w opinii ekspertów – fondaparynuksem, wg zaleceñ ESC dla NSTE- -ACS [15]. Jeœli przewidywana jest dalsza d³ugotrwa³a an- tykoagulacja, nale¿y rozwa¿yæ implantacjê stentu meta- lowego (BMS), a leczenie antykoagulantem rozpoczynaæ

(5)

po normalizacji liczby p³ytek krwi [26]. W ma³op³ytkowo- œci po zastosowaniu inhibitorów IIb/IIIa w razie znaczne- go spadku liczby p³ytek krwi (< 10 × 10⁹/l lub o wiêcej ni¿ 50%) zaleca siê odstawienie tego leku. Trombocyto- penia ustêpuje zwykle œrednio po 2,1 dnia po odstawieniu tirofibanu i po ok. 4,5 dnia po odstawieniu abciksimabu [27]. W razie czynnego krwawienia wymagane jest przetoczenie p³ytek krwi i ewentualna suplementacja fi- brynogenu poprzez przetoczenie œwie¿o mro¿onego oso- cza lub krioprecypitatu [20]. Ujêto to jako zalecenie ESC dla NSTE-ACS w klasie I-C [15].

Powik³ania miejscowe zwi¹zane z têtniczym dostêpem naczyniowym w wiêkszoœci wypadków nie wymagaj¹ przerwania aktywnego leczenia. Stosuje siê miejscowy ucisk, mo¿liwie pod kontrol¹ USG, z lub bez podania trombiny.

W przypadku wiêkszych i utrzymuj¹cych siê krwawieñ, szczególnie z objawami przetoki do uk³adu ¿ylnego, lub niepowodzenia leczenia zachowawczego konieczne jest leczenie operacyjne.

Wyst¹pienie du¿ego PK zwykle wi¹¿e siê ze znaczn¹ utrat¹ krwi, a jej niedobór czêstokroæ jest uzupe³niany prze- toczeniami. Przetoczenia krwi nie s¹ jednoznacznie oce- niane jako dobry sposób leczenia. Nie zosta³y do koñca poznane skutecznoœæ i bezpieczeñstwo takiego postêpo- wania. Wykazano, ¿e przetoczenie krwi u osób w pode- sz³ym wieku z ostrym zawa³em serca i przy hematokrycie (Ht) < 30% jest korzystne. Prawdopodobnie przy Ht w zakresie 30–33% te¿ mo¿e przynieœæ korzyœci. Natomiast przetoczenie krwi nie przynosi korzyœci przy wy¿szych war- toœciach Ht [28]. Przetoczenie poprawia rokowanie w okresie miesi¹ca u chorych ze STEMI i stê¿eniem hemoglobiny < 12 g/dl, ale u chorych z NSTE-ACS w tym samym opracowaniu zaobserwowano wzrost ryzyka zgonu, zawa-

³u serca i opornego na leczenie niedokrwienia [29]. Wp³yw

transfuzji krwi u chorych z ciê¿kim krwawieniem by³ przed- miotem badañ Kim i wsp. [30]. W grupie osób poddanych PCI kontrolowano stê¿enie hemoglobiny i Ht po procedu- rze PCI. Krwawienia podzielono na nieistotne, ma³e, umiarkowane i ciê¿kie. Wyst¹pi³y one odpowiednio u 43, 25, 25 i 8% chorych, a œmiertelnoœæ wewn¹trzszpitalna wynosi³a odpowiednio 0,3, 0,5, 1,4, 5,7%. Transfuzja krwi by³a niezale¿nie zwi¹zana ze œmiertelnoœci¹ wewn¹trzszpitaln¹ (RR 2,03) i wi¹za³a siê z wzrostem ryzyka rocznej œmiertel- noœci (RR 2,42) w stosunku do osób bez transfuzji krwi. We wstêpnych wynikach badania M. O. R. T. A. L. [21]

na 38 872 procedury PCI koniecznoœæ transfuzji wyst¹pi-

³a u 3,5% chorych. Przetoczenie krwi znacz¹co zwiêksza-

³o œmiertelnoœæ 30-dniow¹ i roczn¹, a iloraz szans wynosi³ odpowiednio 4,01 (95% CI 3,08–5,22) i 3,58 (2,92–4,36). Wykazano równie¿, ¿e wœród chorych z zawa³em serca leczonych pierwotn¹ PCI i z rozpoznan¹ nie- dokrwistoœci¹ podczas hospitalizacji dokonano transfuzji krwi u 22,3%. Chorzy, którym podawano krew, w porów- naniu z tymi, którzy nie otrzymali krwi, byli starsi i mieli ni¿- sze wyjœciowo stê¿enie hemoglobiny, byli czêœciej p³ci ¿eñ- skiej i wy¿sza by³a wœród nich œmiertelnoœæ wewn¹trz- szpitalna (14,5 vs 3,0%), a ryzyko zgonu wynosi³o 2,02 (95% CI 1,47–2,79) [31]. W rejestrze CRUSADE [32] z grupy 44 242 chorych u 22% wystêpowa³a niedokrwistoœæ, a 10% otrzyma³o transfuzje krwi podczas pobytu w szpitalu.

Wartoœæ Ht podzielono na 4 zakresy: ≤ 24%, 24,1–27%, 27,1–30% i > 30%. Koniecznoœæ transfuzji w najni¿szym kwartylu wynosi³a a¿ 70%, a w najwy¿szym tylko 1%. Œmier- telnoœæ wewn¹trzszpitalna by³a najwy¿sza przy najni¿szych wartoœciach Ht, a wykonanie transfuzji u tych chorych wi¹- za³o siê ze zmniejszeniem œmiertelnoœci (OR 0,68;

95% CI 0,45–1,02). W œrodkowych zakresach Ht (24–27%) transfuzja nie mia³a wp³ywu na œmiertelnoœæ szpi- TTaabbeellaa 11.. Zalecenia ESC dotycz¹ce stosowania leków w przewlek³ej niewydolnoœci nerek [15]

TTaabbllee 11.. ESC guidelines on drugs using in chronic renal failure [15]

LLeekk ZZaalleecceenniiaa

Klopidogrel Brak informacji na temat stosowania w niewydolnoœci nerek.

Enoksaparyna W ciê¿kiej niewydolnoœci nerek (ClCr < 30 ml/min) jest przeciwwskazana lub konieczna jest modyfikacja dawkowania w zale¿noœci od rejestracji w poszczególnych krajach.

Fondaparynuks Jest przeciwwskazany w ciê¿kiej niewydolnoœci nerek (ClCr < 30 ml/min). Poniewa¿ jednak w badaniu OASIS-5 odnotowano du¿o mniejsze ryzyko powik³añ krwotocznych po fondaparynuksie ni¿ po enksaparynie, nawet u chorych z ciê¿k¹ niewydolnoœci¹ nerek, fondaparynuks mo¿e staæ siê lekiem z wyboru w takiej sytuacji klinicznej.

Biwalirudyna Przy ClCr < 30 ml/min nale¿y rozwa¿yæ zmniejszenie szybkoœci wlewu do 1,0 mg/kg/godz. Je¿eli chory poddawany jest hemodializom, tempo wlewu nale¿y zredukowaæ do 0,25 mg/kg/godz. Nie ma potrzeby modyfikowania dawki wstêpnej.

Tirofiban Niezbêdna jest modyfikacja dawki u chorych z niewydolnoœci¹ nerek. Po³owê normalnej dawki podaje siê tylko przy ClCr < 30 ml/min.

Eptyfibatyd Poniewa¿ 50% eptyfibatydu wydalane jest przez nerki, u chorych z ich niewydolnoœci¹, w sytuacji upoœledzenia czynnoœci nerek (ClCr < 50 ml/min) leczenie nale¿y zmodyfikowaæ. Szybkoœæ wlewu zmniejsza siê do 1 μg/kg/min, bez zmian pozostaje dawka wstêpna 180 μg/kg. Eptyfibatyd jest przeciwwskazany u chorych z ClCr < 30 ml/min.

Abciksimab Nie ma osobnych zleceñ dotycz¹cych stosowania abciksimabu lub modyfikacji w wypadku niewydolnoœci nerek.

Przed jego zastosowaniem w takiej sytuacji konieczna jest skrupulatna ocena ryzyka powik³añ krwotocznych.

(6)

taln¹ (OR 1,01; 95% CI 0,79–1,03). Z kolei u chorych z wartoœciami Ht w zakresie 27,1–30% oraz > 30% przetoczenie krwi wi¹za³o siê ze zwiêkszeniem ryzyka zgonu, z ilorazem szans odpowiednio 1,18 (0,92–1,5) i 3,47 (2,03–5,23).

Zalecenia ESC dla NSTE-ACS [15] podkreœlaj¹ ko- niecznoœæ indywidualnego podejœcia do przetaczania krwi i jej preparatów. Nale¿y pamiêtaæ o niekorzystnym wp³y- wie na rokowanie, unikaæ transfuzji u stabilnych hemody- namicznie chorych z Ht > 25% lub stê¿eniem hemoglobiny > 8 g/dl [33]. Niskie wyjœciowe stê¿enie hemoglobiny i/lub wartoœæ Ht s¹ niezale¿nymi czynnikami ryzyka incy- dentów niedokrwiennych i krwotocznych do 30 dni [34], a dobrze tolerowana niedokrwistoœæ u chorych z NSTE- -ACS nie powinna byæ rutynowo wyrównywana przetacza- niem krwi. Wstêpne leczenie powinno mieæ taki stopieñ agresywnoœci, aby nie dopuœciæ do nasilenia niedokrwi- stoœci w wyniku krwawienia.

Przerwanie terapii lekami przeciwp³ytkowymi i przeciw- krzepliwymi jest konieczne, gdy PK istotnie pogarszaj¹ stan hemodynamiczny chorego. Po zaprzestaniu leczenia przeciwp³ytkowego istotnie wzrasta ryzyko podostrej, póŸnej i skumulowanej zakrzepicy w BMS i stencie nas¹czanym lekiem (DES) [35]. Jednak przy bezwzglêdnych wskazaniach do pilnego leczenia operacyjnego bezpoœrednio po im- plantacji stentu staje siê konieczne zaprzestanie leczenia przeciwp³ytkowego. Proponuje siê stosowanie LMWH, ale nie ma pewnych dowodów na skutecznoœæ takiego postê- powania [36]. Po przerwaniu stosowania leków przeciw- p³ytkowych i przeciwzakrzepowych nie powinny byæ one po- nownie w³¹czane bez uzyskania pewnoœci, ¿e osi¹gniêto pe³n¹ kontrolê krwawienia w okresie 24 godzin.

PPooddssuum moowwaanniiee

U¿ywane obecnie klasyfikacje PK, wprowadzone w erze leczenia trombolitycznego, nie pozwalaj¹ na wia- rygodn¹ ocenê ryzyka i bezpieczeñstwa terapii OZW ze wzglêdu na ogromny postêp w dziedzinie stosowanych le- ków oraz szerokie stosowanie reperfuzji mechanicznej.

Dwie najczêœciej wykorzystywane skale oceny PK – GUSTO i TIMI – inaczej identyfikuj¹ i oceniaj¹ ryzyko krwawieñ.

Liczba stosowanych obecnie leków, ich rodzaje, dawki i czas podania daj¹ du¿¹ liczbê kombinacji mog¹cych w ró¿nym stopniu przyczyniaæ siê do wyst¹pienia PK. Roz- szerzanie farmakoterapii (uzupe³nianej ci¹gle o nowe pre- paraty i po³¹czenia leków) powinno uwzglêdniaæ ryzyko PK oraz z drugiej strony – powik³añ zakrzepowych. Daw- ki leków zwiêkszaj¹cych ryzyko PK powinny byæ dostoso- wane do aktualnej sytuacji klinicznej, z uwzglêdnieniem masy cia³a i wydolnoœci nerek, a ich dzia³anie monitoro- wane laboratoryjnie. U chorych z wysokim ryzykiem PK nale¿y preferowaæ dostêp promieniowy. Wyst¹pienie PK w znacznej czêœci przypadków wi¹¿e siê z istotn¹ utrat¹ krwi. Bardzo wa¿na i trudna decyzja o odstawieniu leków przeciwp³ytkowych i/lub przeciwzakrzepowych winna byæ

poprzedzona wnikliw¹ analiz¹ ryzyka zakrzepowego. Du-

¿a utrata krwi sk³ania do podejmowania decyzji o leczeniu krwi¹ i preparatami krwiozastêpczymi. Trzeba do tych decyzji podchodziæ z rozwag¹, a leczenie takie stosowaæ tyko w uzasadnionych przypadkach.

P

Piiœœmmiieennnniiccttwwoo

1. Yusuf S, Mehta SR, Chrolavicius S i wsp. The OASIS-5 Investigators. Efficacy and safety of fondaparinux compared to enoxaparin in 20 078 patients with acute coronary syndromes without ST segment elevation. N Engl J Med 2006; 354: 1464-1476.

2. Moscucci M, Fox KA, Cannon CP i wsp. Predictors of major bleeding in acute coronary syndromes:

the Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE). Eur Heart J 2003; 24: 1815-1823.

3. Spencer F, Moscucci M, Granger Ch i wsp. Does cormobidity account for the excess mortality in patient with major bleeding in acute myocardial infarction. Circulation 2007; 116: 2793-2801.

4. White HD, Ohman EM, Lincoff AM i wsp. Safety and efficacy of bivalirudin with and without glycoprotein IIb/IIIa inhibitors in patients with acute coronary syndromes undergoing percutaneous coronary intervention 1-year results from the ACUITY (Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage strategY) trial. J Am Coll Cardiol 2008; 52: 807-84.

5. Gastroenterologia. Krwotok ¿o³¹dkowo-jelitowy. Repetytorium dla studentów medycyny i lekarzy.

Herold G (ed.). Medycyna wewnêtrzna. PZWL 2001.

6. Laham CL. Morbidity et mortality associated with retroperitoneal bleeding following percutaneous coronary intervention with femoral artery access. J Am Coll Cardiol 2004; 43 (Suppl. 1): A88-89.

7. Farouque HM, Tremmel JA, Raissi Shabari F i wsp. Risk factors for the development of retroperitoneal hematoma after percutaneous coronary intervention in the era of glycoprotein IIb/IIIa inhibitors and vascular closure devices. J Am Coll Cardiol 2005; 45: 363-368.

8. Van De Werf F, Adgey Y, Ardissino D i wsp. Assesment of the Safety and Efficacy of a New Trombolytic (Assent-2) Investigators. Single bolus tenecteplaze compared witch front-loaded alteplase in acute myocardial infarcion: the Assent-2 double blind randomized trial.

Lancet 1999; 354: 716-722.

9. Sloan MA, Plotnick GD. Stroke complicating thrombolytic therapy of acute myocardial infarction.

J Am Coll Cardiol 1990; 16: 541-544.

10. Warkentin TE. Heparin induced thromcytopenia: patogenesis et management. Br J Hematol 2003; 121: 535-555.

11. Greinacher A, Eichler P, Lubenow N i wsp. Heparin induced thrombocytopenia with thromboembolic complications: meta-analysis of 2 prospective trials to asses the value of parenteral treatment with lepirudin and its therapeutic aPTT range. Blood 2000; 96: 846-851.

12. McCorry RB, Dingi A, Garritty M i wsp. Fatal delayed thrombocytopenia following abciximab therapy. J Invasive Cardiol 2006; 18: 173-174.

13. Granger CB, Hirsch J, Califf RM i wsp. Activated partial thromboplastin time and outcome after thrombolytic therapy for acute myocardial infarction: results from the GUSTO-I trial.

Circulation 1996; 93: 870-878.

14. Harrington RA, Becker RC, Ezekowitz M i wsp. Antithrombotic therapy coronary artery disease:

the seventh ACCP Conference Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004; 126:

5135-5485.

15. Wytyczne ESC dotycz¹ce diagnostyki i leczenia ostrych zespo³ów wieñcowych bez uniesienia odcinka ST. Kardiol Pol 2007; 65: 901-967.

16. Management of acute myocardial infarction in patients presenting with persistent ST-segment elevation. The Task Force on management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2008; 29: 2909-2945.

17. Alexander KP, Chen AY, Roe MT i wsp. Excess dosing of antiplatelet and antithrombin agents in the treatment of non-ST-segment elevation acute coronary syndromes. JAMA 2005; 294:

3108-3116.

18. Shiele F, Vuillemenot A, Kramarz P i wsp. Use the recombinant hirudin a antithrombotic treatment in patents with heparin-induced thrombocytopenia. Am Hematol 1995; 50: 20-25.

19. Savi P, Chong BH, Greinacher A i wsp. Effect of fondaparinux on platelet activation in the presence of heparin-dependent antibodies: a blinded comparative multicenter study with unfractionated heparin. Blood 2005; 105: 139-144.

(7)

20. Li YF, Spencer FA, Becker RC. Comparative efficacy of fibrinogen and platelet supplementation on the in vitro reversibility of competitive glycoprotein IIB/IIIA receptor-directed platelet inhibition.

Am Heart J 2002; 143: 725-732.

21.Chase AJ, Fretz EB, Warburton WP i wsp. The Association Of Arterial Access Site At Angioplasty With Transfusion And Mortality The M. O. R. T. A. L Study: (Mortality benefit of Reduced Transfusion After PCI via the Arm or Leg). Heart 2008; 94: 1019-1025.

22. Mehta S. Clinical benefits and practical use of fondaparinux in invasive management of patient with acute coronary syndromes. Eur Heart J 2008; 10 (Suppl. C): C14-21.

23. Cantor WJ, Mahaffey KW, Huang Z i wsp. Bleeding complications in patients with acute coronary syndrome undergoing early invasive management can be reduced with radial access, smaller sheath sizes, and timely sheath removal. Catheter Cardiovasc Interv 2007; 69: 73-83.

24. Exaire JE, Tcheng JE, Kereiakes DJ i wsp.; ELECT Investigators. Closure devices and vascular complications among percutaneous coronary intervention patients receiving enoxaparin, glycoprotein IIb/IIIa inhibitors, and clopidogrel. Catheter Cardiovasc Interv 2005; 64: 369-372.

25. Assali AR, Sdringola S, Moustapha A i wsp. Outcome of access site in patients treated with platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibitors in the era of closure devices. Catheter Cardiovasc Interv 2003;

58: 1-5.

26. Jolicoeur EM, Wang T, Lopes RD, Ohman EM. Przezskórne interwencje wieñcowe u pacjentów z ma³op³ytkowoœci¹ indukowan¹ heparyn¹. Kardiologia po Dyplomie 2008; 4: 12-22.

27. Merlini PA, Rossi M, Menozzi A i wsp. Thrombocytopenia caused by abciximab et tirofiban and its association with clinical outcome in patents undergoing coronary stenting.

Circulation 2004; 109: 2203-2206.

28. Wu WC, Rathore SS, Radford MJ i wsp. Blond transfusion in elderly patients with acute myocardial infarction. N Eng J Med 2001; 345: 1230-1236.

29. SabatineMS, Morrow DA, Giuliano RP i wsp. Association in hemoglobin levels with clinical outcomes in acute coronary syndromes. Circulation 2005; 111: 2042-2049.

30. Kim P, Dixon S, Eisenbrey AB i wsp. Impact of acute blood loss anemia and red blood cell transfusion on mortality after percutaneous coronary intervention. Clin Cardiol 2007; 30: II35-43.

31. Jani SM, Smith DE, Share D i wsp. Blood transfusion and in-hospital outcomes in anemic patients with myocardial infarction undergoing percutaneous coronary intervention. Clin Cardiol 2007; 30 (Suppl. 2): II49-1156.

32. Alexander KP, Chen AY, Wang TY i wsp. CRUSADE Investigators. Transfusion practice and outcomes in non-ST-segment elevation acute coronary syndromes. Am Heart J 2008; 155: 1047-1053.

33. Rao Sv, Jollis JG, Harrington RA i wsp. Relationship of blood transfusion and clinical outcomes in patients of acute coronary syndromes. JAMA 2004; 292: 1555-1562.

34. Daerman HL, Lessard D, Yarzebski J i wsp. Bleeding complications in patients with anemia and acute myocardial infarction. Am J Cardiol 2005; 96: 1379-1383.

35. Iakovou I, Schmidt T, Bonizzoni E i wsp. Incidence, predictors, and outcome of thrombosis after successful implantation of drug-eluting stents. JAMA 2005; 293: 2126-2130.

36. Grines CL, Bonow RO, Casey DE i wsp. Prevention of premature discontinuation of dual antiplatelet therapy in patients with coronary artery stents. Circulation 2007; 115: 813-818.