[2020/Nr 10] Wartości eGFR i klirensu kreatyniny w niewydolności nerek – decyzje terapeutyczne

(1)

Wartości eGFR i klirensu kreatyniny

w niewydolności nerek – decyzje terapeutyczne

Marta Bilska

¹

, Grzegorz Grześk

¹

1 Katedra Kardiologii i Farmakologii Klinicznej, Collegium Medicum w Bydgoszczy, Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu, Polska Farmacja Polska, ISSN 0014-8261 (print); ISSN 2544-8552 (on-line)

eGFR and creatinine clearance in renal failure - therapeutic decisions

Chronic kidney disease is the second most common chronic disease in Poland. Currently, about 4.2 million people suffer from it. When treating these patients it should be

remembered that drugs that are eliminated mainly by the kidneys require dose adjustment depending on the severity of the kidney disease. There are also drugs that cannot be used in patients with renal insufficiency. The decisions about undertaking specific pharmacotherapy depend on the current results of laboratory tests showing the condition of the kidneys. Their correct interpretation ensures the effectiveness and safety of the applied treatment. Pharmacotherapy and choosing the correct dose in patients with renal failure is a serious therapeutic problem. For safe and effective pharmacotherapy, particular attention should be paid to the estimated patient glomerular filtration rate. It can be calculated by knowing the serum creatinine concentration based on appropriate mathematical formulas, e.g. MDRD or the newer CKD-EPI. In some laboratories, the estimated glomerular filtration rate is calculated automatically. To use these formulas, knowledge of serum creatinine, age, gender, and race are required. The values obtained on the basis of these two formulas may differ from each other in individual cases. The result can be used to determine the stage of chronic renal failure in a patient.

Unfortunately, based on the estimated glomerular filtration rate automatically generated by laboratories, an incorrect therapeutic decision can be made without a careful analysis of the patient’s clinical condition and assessment of factors that may have influenced the result. Assessment of kidney health based on estimated glomerular filtration rate is based on measured serum creatinine. Its level depends not only on the condition of the kidneys. The concentration changes under the influence of many factors: dehydration, diet, exercise, medications used. It also depends on age, gender and muscle mass.

Hence, an overall assessment of the patient’s clinical condition is important in this case.

When some drugs are used in patients with renal insufficiency, lower doses or longer intervals between administrations are necessary. The information about the possibility of prescribing can be found in the Summary of Product Characteristics. When selecting the dose of the drug, the value of creatinine clearance calculated using the Cockcroft- Gault formula should be used. The Summary of Product Characteristics describes ranges for creatinine clearance values for which dose modification or discontinuation is required. Follow them to avoid any adverse drug reaction or drug toxicity.

Keywords: estimated glomerular filtration rate, creatinine clearance, individualization of pharmacotherapy, chronic kidney disease.

Marta Bilska, Katedra Kardiologii i Farmakologii Klinicznej, Collegium Medicum w Bydgoszczy, Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu, Polska;

e-mail: marta.bilska@cm.umk.pl

Źródła finansowania

Nie wskazano źródeł finansowania.

Konflikt interesów:

Nie istnieje konflikt interesów.

Otrzymano: 2020.11.20 Zaakceptowano: 2020.11.25 Opublikowano on-line: 2020.12.04

DOI

10.32383/farmpol/131093

ORCID Marta Bilska

(ORCID iD: 0000-0001-5455-9297) Grzegorz Grześk

(ORCID iD: 0000-0001-6669-5931)

Copyright

To jest artykuł o otwartym dostępie, na licencji CC BY NC

https://creativecommons.org/licenses/

by-nc/4.0/

(2)

Wstęp

Nerki są głównym narządem odpowiedzial- nym za wydalanie leków z organizmu. Usuwanie leków lub ich metabolitów jest zależne od wiel- kości zachodzącego w nich przesączania kłębusz- kowego (GFR). Przewlekła choroba nerek (PChN) jest drugim pod względem częstości występo- wania przewlekłym schorzeniem występującym w naszym kraju. W Polsce obecnie choruje na nią ok. 4,2 mln osób. Podczas stosowania farmakoterapii u tych pacjentów należy pamiętać, że leki usuwane głównie przez nerki wymagają dosto- sowania dawki w zależności od stopnia ciężkości choroby nerek. Są także leki, których u osób z nie- wydolnością nerek nie można zastosować. Decy- zje o podjęciu określonej farmakoterapii są zależne od aktualnych wyników badań laboratoryjnych obrazujących stan nerek. Ich właściwa interpretacja zapewnia skuteczność i bezpieczeństwo zastosowanego leczenia[1, 2, 3].

Przewlekła choroba nerek

PChN to utrzymujący się ponad 3 miesiące wie- loobjawowy zespół chorobowy. Związany jest on z nieprawidłową budową lub czynnością nerek, które mają znaczenie dla funkcjonowania organizmu pacjenta. Najczęstszymi przyczynami PChN są: cukrzycowa choroba nerek, nefropatia nad- ciśnieniowa, kłębuszkowe zapalenie nerek, cew- kowo-śródmiąższowe choroby nerek, wielotor- bielowate zwyrodnienie nerek, ostra niewydolność nerek oraz nefropatia niedokrwienna. O uszkodze- niu nerek zwykle świadczą: albuminuria, niepra- widłowości osadu moczu, zaburzenia czynności cewek nerkowych, nieprawidłowości strukturalne wykrywane badaniami obrazowymi, nieprawidło- wości histopatologiczne oraz zmniejszenie przesą- czania kłębuszkowego (ang. Glomerular Filtration Rate, GFR,). Rozwój choroby jest wynikiem trwa- łego uszkodzenia lub zmniejszenia liczby czynnych nefronów, które uległy zniszczeniu przez różno- rodne procesy chorobowe toczące się w miąższu nerek [4].

Przewlekła choroba nerek jest schorzeniem właściwie nieuleczalnym. W terapii stosuje się leczenie nefroprotekcyjne (farmakologiczne i żywieniowe), które spowalnia rozwój choroby. W zaawansowanym stadium wprowadza się postępowanie nerkozastępcze (hemodializa, dia- liza otrzewnowa i ostatecznie przeszczep nerki).

Początkowe stadia PChN przebiegają zwykle bez- objawowo. Z tego względu choroba ta jest naj- częściej wykrywana późno. Według przeprowa- dzonych w Polsce badań, 90 proc. pacjentów nie zdaje sobie sprawy, że choruje na PChN. Prawie

30% pacjentów trafia do poradni specjalistycznej dopiero po hospitalizacji lub wizycie w szpitalnym oddziale ratunkowym. Najliczniejszą grupę skie- rowanych tam osób stanowią chorzy w późnym stadium przewlekłej choroby nerek, co pogarsza rokowania tych pacjentów [3].

Poza przewlekłą postacią niewydolności nerek u pacjentów może także wystąpić odmiana o ostrym przebiegu. Spowodować ją może uraz, niedokrwienie lub działanie substancji toksycznych. W przypadku ostrej niewydolności nerek istnieje możliwość przywrócenia ich właściwego funkcjonowania [5].

Diagnostyka: szacunkowa wielkość przesączania kłębuszkowego

Przesączanie kłębuszkowe w ciągu minuty wynosi 80–120 ml/1,73m² powierzchni ciała. Po przeliczeniu oznacza to, że w ciągu doby powstaje w organizmie około 150 litrów przesączu kłębusz- kowego, z którego 99% ulega wchłanianiu zwrot- nemu, a 1% zostaje wydalone jako mocz ostateczny.

W standardowej praktyce klinicznej w celu okre- ślenia stanu nerek i ich czynności wydalniczej zwykle w pierwszej kolejności oznacza się stężenie kreatyniny w surowicy. Kreatynina jest bowiem wydalana niemal wyłącznie drogą filtracji kłę- buszkowej, a w warunkach fizjologicznych ilość wyprodukowana w organizmie odpowiada ilo- ści wydalonej [6, 7, 8]. Znając wartość stężenia możemy dokonać oceny szacunkowej wielkości przesączania kłębuszkowego (ang. estimated glo- merular filtration rate, eGFR) w oparciu o odpo- wiednie wzory matematyczne, np. MDRD (Modi- fication of Diet in Renal Diseases) lub nowszy CKD-EPI, a także obliczyć klirens kreatyniny za pomocą wzoru Cockcrofta i Gaulta.

Wzór MDRD jest bardzo często stosowanym wzorem służącym do oceny funkcji nerek (obli- czania eGFR). Do jego zastosowania potrzebna jest znajomość stężenia kreatyniny w surowicy, wieku, płci i rasy. W wielu laboratoriach na wyniku przy oznaczonym stężeniu kreatyniny w surowicy podawana jest jednocześnie automatycznie wielkość przesączania kłębusz- kowego obliczona właśnie za pomocą wzoru MDRD, gdyż na skierowaniu podawane są wiek chorego lub PESEL oraz płeć. Wzór MDRD bardzo dobrze odzwierciedla filtrację kłębuszkową, kiedy wynosi ona poniżej 60 ml/min. Dlatego wynik eGFR, podawany przez laboratorium diagno- styczne na podstawie tego wzoru, opisywany jest czasem jako „> 60 ml/min”, gdyż nie jest możliwe dokładne podanie wartości u osób z wynikiem wyższym niż 60 [8, 9]. Jest to spowodowane fak- tem, że wzór ten został opracowany w populacji

(3)

Tabela 1. Stadia przewlekłej choroby nerek w zależności od wartości GFR.

Table 1. Stages of chronic kidney disease and GFR ranges for chronic kidney disease.

Stadium Wartość GFR

w ml/min/1,73 m² Nazwa opisowa

G1 GFR ≥ 90 Prawidłowe lub zwiększone GFR G2 GFR 60–89 Niewielkie zmniejszenie GFR

G3a GFR 45–59 Zmniejszenie GFR między niewielkim a umiarkowanym G3b GFR 30–44 Zmniejszenie GFR między umiarkowanym a ciężkim

G4 GFR 15–29 Ciężkie zmniejszenie GFR G5 GFR < 15 Schyłkowa niewydolność nerek osób z PChN, dlatego też wykazuje małą dokład-

ność u osób zdrowych [10, 11] (rycina 1).

W związku z tymi ograniczeniami ci sami autorzy (Levey i wsp.) kilka lat później opubli- kowali wyniki badania Chronic kidney Disease Epidemiology Collaboration. Na jego podstawie powstało nowe równanie – wzór CKD-EPI, który szacuje eGFR także w przedziale 60–90 ml/min [8]. Do jego obliczenia potrzebne są te same dane jak przy wzorze MDRD. W niektórych laboratoriach wynik eGFR obliczany jest automatycznie w oparciu o ten nowszy wzór. Jest on rekomen- dowany przy GFR < 60 ml/min [4]. Nie do pomi- nięcia jest fakt, że stosując wzór CKD-EPI, klini- cysta otrzyma także informację o wartości eGFR w przedziale 60–90 ml/min, którego to wyniku nie otrzyma na podstawie wzoru MDRD. Słabe strony nowego równania dotyczą przede wszyst- kim mniejszej efektywności w bardziej zaawanso- wanych stadiach PChN [10, 12, 13, 14] (rycina 2).

Określenie ciężkości przewlekłej choroby nerek na podstawie eGFR

Podane wyżej wzory pozwalają oszacować eGFR. W warunkach fizjologicznych u osób zdrowych wielkość eGFR najczęściej wynosi powy- żej 90 ml/min/1,73 m² powierzchni ciała. U kobiet wartość ta zwykle jest trochę mniejsza. Przy war- tości niższej niż 60 ml/min utrzymującej się dłu- żej niż 3 miesiące, mówimy o obecności przewle- kłej choroby nerek. W zależności od wielkości GFR wyróżnia się 5 stadiów (tabela 1).

Każde wyższe stadium oznacza większe upośle- dzenie czynności nerek i wiąże się z nim poważ- niejsze zaburzenia oraz powikłania związane z ich niewydolnością [2, 4].

Interpretacja wyników

Interpretując wyniki pacjenta należy zwrócić uwagę na różne czynniki, które mają wpływ na otrzymany wynik. Najistotniejsza jest dokładna analiza stanu klinicznego pacjenta. Należy pamię- tać, że ocena stanu nerek w oparciu o eGFR bazuje na zmierzonym stężeniu kreatyniny w surowicy.

Na jego zwiększenie, oprócz chorób nerek, wpływają także: odwodnienie, dieta bogata w białko zwierzęce, wysiłek fizyczny, rabdomio- liza, duża masa mięśniowa, przyjmowanie suple- mentów diety w celu rozbudowy muskulatury, rasa czarna, leki hamujące cewkową sekrecję kreatyniny (np. trimetoprim, cymetydyna, część cefa- losporyn) [15]. Należy także brać pod uwagę leki stosowane przewlekle przy nadciśnieniu, które mogą zwiększać stężenie kreatyniny w surowicy

(leki moczopędne, inhibitory konwertazy angio- tensyny, antagoniści receptora AT1 dla angioten- syny II działając na naczynia kłębuszka nerkowego zmniejszają GFR). Wartości mogą być też fałszywie zawyżone w przypadku analizy zhemolizowanych próbek krwi, a także wysokiego stężenia hemoglo- biny płodowej (np. u noworodków) [6, 16].

Z kolei stężenie kreatyniny jest fizjologicz- nie zmniejszone u osób starszych (niedożywie- nie, zmniejszona masa mięśniowa, brak ruchu), kobiet, w tym kobiet w ciąży (hiperfiltracja kłę- buszkowa), wegetarian i wegan, a także osób z chorobami predysponującymi do redukcji masy mięśniowej (np. choroby neurologiczne, urazy, amputacje) [6, 7, 17].

Kolejnym czynnikiem wpływającym na decyzje terapeutyczne jest rodzaj zastosowanego wzoru.

Wzory CKD-EPI i MDRD są zalecane do szacowania GFR w praktyce [4]. Dzięki automatycz- nemu zamieszczaniu przez laboratoria wyniku eGFR przy wykonywaniu oznaczenia stężenia kreatyniny w surowicy, stały się one podstawo- wym narzędziem lekarzy praktyków [10]. Jednak nie zawsze w każdej sytuacji można bezkrytycz- nie stosować dowolny z nich. Wiadomo, że uzyskane wyniki stanowią tylko pewne przybliżenie rzeczywistej wartości przesączania kłębuszko- wego. W zależności od pacjenta wyniki uzyskane na podstawie tych wzorów, pomimo tych samych

eGFR = 186 × (Scr)^–1,154 × (wiek)^–0,203 × 0,742 (dla kobiet) ×

× 1,212 (dla rasy czarnej)

Rycina 1. Skrócony wzór MDRD.

Figure 1. Shortened MDRD formula.

eGFR = 141 × min (Scr/κ, 1)α × maks. (Scr/κ, 1)^–1,209 × 0,993^wiek × 1,018 (dla kobiet) × 1,159 (dla rasy czarnej)

Zapis skrócony:

κ = 0,7; α = –0,329 dla kobiet; κ = 0,9; α = –0,411 dla mężczyzn Rycina 2. Wzór CKD-EPI.

Figure 2. CKD-EPI formula.

(4)

danych pacjenta użytych do obliczeń, mogą dość istotnie między sobą się różnić [18]. Chociaż rów- nanie CKD EPI zawiera takie same zmienne (wiek, płeć, rasa, stężenie kreatyniny) jak MDRD, to uzy- skana na jego podstawie krzywa zależności między eGFR a stężeniem kreatyniny jest dla wyższych wartości kreatyniny porównywalnie stroma (jak w MDRD), natomiast dla niższych wartości kreatyniny jest łagodniejsza [10].

Dodatkowo posługiwanie się wzorami MDRD lub CKD-EPI w celu określenia wielkości prze- sączania kłębuszkowego u pacjentów, których powierzchnia ciała różni się od 1,73 m²może pro- wadzić do istotnych błędów [2, 19].

Decyzje terapeutyczne i dobór dawek zgodnie z klirensem kreatyniny

Po zdiagnozowaniu PChN na podstawie eGFR kolejnym krokiem powinno być dobranie rodzaju i dawek stosowanych leków do stopnia zaawanso- wania choroby u pacjenta. Podczas doboru dawek leków wydalanych przez nerki istotny jest klirens kreatyniny, który można oszacować na podstawie wzoru Cockrofta-Goulta [4]. Wzór Cockcrofta i Gaulta służy do szacowania bezwzględnej wiel- kości klirensu kreatyniny w ml/min. Pozwala na obliczenie przesączania kłębuszkowego na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy, wieku, płci i masy ciała badanego. Nie ma w nim odnie- sienia do powierzchni ciała. Wzór ten jest bardzo miarodajny pod warunkiem, że filtracja kłębusz- kowa wynosi ponad 30 ml/min. Jeżeli jest mniejsza oznacza to, że filtracja jest jeszcze mniejsza niż ww. wynik (ponieważ do wydalonej kreatyniny dochodzi jeszcze sekrecja cewkowa) [8, 10, 19, 20]

(rycina 3).

Wzorem tym należy się posługiwać zawsze, gdy charakterystyka produktu leczniczego zaleca redukcję dawkowania leków w oparciu o czynność nerek, dlatego że jest on wykorzystywany w trak- cie badań klinicznych, na których bazuje ChPL [8, 19, 21].

Jest to o tyle istotne, że występują dość znaczne rozbieżności między wynikami klirensu kreatyniny obliczonego na podstawie wzoru Cockro- fta-Goulta a wynikami eGFR obliczonymi na podstawie wzoru MDRD lub CKD-EPI, często podawanymi automatycznie przez laboratoria.

Największe różnice występują w bardziej zaawan- sowanych stadiach PChN, w których wynik klirensu kreatyniny u pacjentów o większej masie

jest nawet o 50% większy niż wynik eGFR obli- czony na podstawie wzorów MDRD lub CKD- -EPI [18]. Uzyskany wynik wpływa na decyzje terapeutyczne: inny dobór dawki lub rezygnację z zastosowania leku, którego nie można zastoso- wać w grupie pacjentów z najbardziej upośledzoną czynnością nerek.

Niestety na podstawie automatycznie wygene- rowanego przez laboratoria wyniku eGFR można podjąć niewłaściwą decyzję terapeutyczną bez dokładnej analizy stanu klinicznego pacjenta, rodzaju zastosowanego wzoru czy oceny czynni- ków wpływających na wynik. Stąd duża rola mię- dzy innymi farmaceutów klinicznych i diagnostów laboratoryjnych, którzy mogą wspierać lekarzy we właściwym doborze dawki leku [18, 22, 23].

Jest to sytuacja szczególnie trudna ze względu na fakt, że osoby z przewlekłą chorobą nerek zwykle mają również inne przewlekłe choroby współistniejące: cukrzycę, niewydolność serca, miażdżycę, przewlekłą chorobę płuc czy cho- robę nowotworową. Brak współpracy z pacjen- tem, w szczególności pomijanie dawek leku, także może w tej sytuacji stanowić realny problem tera- peutyczny [24, 25]. Pacjenci tacy pozostają pod opieką wielu lekarzy różnych specjalności. Dodat- kowo, często z powodu ostrych chorób, takich jak uraz czy zakażenie dróg oddechowych, pacjenci przyjmują kolejne leki. Eliminacja wielu z nich zależy od funkcji nerek. W związku z tym mogą wymagać zmiany dawkowania lub należy zre- zygnować z ich stosowania. W przeciwnym razie może dojść do wystąpienia działań niepożąda- nych lub działań toksycznych zastosowanych leków [26–28].

Do leków eliminowanych przez nerki należą leki z wielu grup: leki stosowane w cukrzycy [29], prze- ciwbólowe [30], hipotensyjne [31], antykoagula- cyjne [32–34], niektóre antybiotyki [35]. W przypadku stosowania tych leków, często niezbędne jest stosowanie mniejszych dawek lub wydłużenie odstępu między kolejnymi podaniami [36]. Leki te mają wówczas zapisy odnośnie wartości granicz- nych klirensu kreatyniny, powodującego koniecz- ność modyfikacji dawkowania lub zaprzestania stosowania w charakterystykach produktu leczniczego. Należy wówczas dostosować farmakoterapię do stopnia wydolności nerek pacjenta [8, 37–39].

Piśmiennictwo

1. Myśliwiec M, Drabczyk R, Grenda R. Przewlekła niewydolność nerek. Medycyna praktyczna. Dostępny w internecie: https://

www.mp.pl/pacjent/nefr..., przewlekla-niewydolnosc-nerek.

Dostęp 19.11.2020.

2. Drabczyk R. Zasady stosowania leków u osób z chorobami nerek.

Medycyna praktyczna. Dostępny w internecie: https://www.

mp.pl/pacjent/nefr...,zasady-stosowania-lekow-u-osob-z- chorobami-nerek. Dostęp 19.11.2020.

Clkr = [(140–wiek) × mc.]/(72 × Scr) × 0,85 (dla kobiet) Rycina 3. Wzór Cockcrofta – Gaulta.

Figure 3. Cockcroft – Gault formula.

(5)

3. Gellert R, Durlik M, Małgorzewicz S. Raport 2019. Ogólnopolskie Badanie Pacjentów Nefrologicznych. Fundacja „Nadzieja dla Zdro- wia”, Forum Nefrologiczne 2020; 13(3): 149–163.

4. Kokot F, Drabczyk R. Choroby nerek i dróg moczowych. w: Szcze- klik A. Interna Szczeklika Mały podręcznik 2019/2020, wyd. 11, Medycyna Praktyczna, Kraków 2019: 925–990.

5. Myśliwiec M. Wielka Interna: Nefrologia, wyd. 2; Medical Tribune Polska; Warszawa, 2017.

6. Miklaszewska M. Laboratoryjne wskaźniki czynności nerek – sposób oznaczania i wartość kliniczna Medycyna praktyczna.

Dostępny w internecie: https://www.mp.pl/pediatria/pr...,laboratoryjne-wskazniki-czynnosci-nerek. Dostęp 19.11.2020.

7. Rudorf D, Pindur U. Kliniczne badania laboratoryjne. w: Jaehde U, Radziwill R, Kloft Ch. Farmacja Kliniczna, Medpharm Polska Wro- cław 2014: 27–54.

8. Mazurkiewicz J, Bodnar M, Różański J. Dawkowanie leków u pacjentów z upośledzonym GFR – porady praktyczne dla leka- rzy rodzinnych. Przegląd Lekarski 2018; 75(9): 464–473.

9. Ciechanowski K. Ocena czynności nerek. w: Myśliwiec M. (red.):

Nefrologia. Wielka Interna - Antczak, Myśliwiec, Pruszczyk. Medi- cal Tribune, Warszawa, 2010: 19–29.

10. Zdrojewski Ł, Rutkowski B. MDRD czy CKD-EPI – rewolucja czy ewolucja? Forum Nefrologiczne, 2014; 7(1): 38–44.

11. Levey AS, Coresh J, Greene T, et al. Using standardized serum creatinine values in the modification of diet in renal disease study equ- ation for estimating glomerular filtrationrate. Ann. Intern. Med.

2006; 145: 247–254.

12. KDIGO Board. KDIGO Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney Int. 2013; 3:

5–14.

13. Inker LA, Levey AS. Pro: Estimating GFR using the chronic kidney disease epidemiology collaboration (CKD-EPI) 2009 creati- nine equation: the time for change is now. Nephrol. Dial. Trans- plant. 2013; 28: 1390–1396.

14. Levey A, Stevens LA, Schmid CH, et al. A new equation to estimate glomerular filtration rate. Ann. Intern. Med. 2009; 150: 604–612.

15. Inker LA, Levey AS. Assessment of renal function. w: Johnson R, Feehally J, Floege J. (red.): Comprehensive clinical nephrology.

Elsevier, 2015.

16. Bilska M, Grześk G. Pozarejestracyjne stosowanie leków w neona- tologii. Farmacja Polska 2017; 73(10): 638–644.

17. Wańkowicz Z. Badania laboratoryjne w chorobach nerek. w: Myśli- wiec M. (red.): Choroby nerek. Warszawa, PZWL; 2008.

18. Pawłowski W. DOAC a eGFR: drobne zamieszanie czy poważny pro- blem? Journal of Laboratory Diagnostics Diagn Lab 2017; 53(4):

255–256.

19. Cockcroft D, Gault H. GFR – ocena czynności nerek. Medy- cyna praktyczna. Dostępny w internecie: https://www.mp.pl/

kalkulatory/...,ocena-czynnosci-nerek-wzor-cockrofta-i-gaulta.

Dostęp 24.11.2020.

20. Cockcroft DW, Gault MH. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. Nephron 1976; 16: 31–41.

21. Bilska M, Grześk G. Zastosowanie leku poza wskazaniami, ale zgod- nie z aktualną wiedzą medyczną. Farmacja Polska 2017; 73(5):

322–327.

22. Whittlesea C, Hodson K. Clinical Pharmacy and Therapeutics; Else- vier; 6th Edition; International Edition; 2019.

23. Bilska M, Grześk G. Dawkowanie leków – czy u wszystkich pacjen- tów takie samo? Lekarz POZ 2017; 3(6): 405–409.

24. Grześk G, Stolarek W, Kasprzak M, Krzyżanowski M, et al. Thera- peutic drug monitoring of digoxin- 20 years of experience. Phar- macological Reports. 2018; 70: 184–189. Dostępny w internecie:

http://dx.doi.org/10.1016/j.ph....Dostęp 19.11.2020.

25. Stolarek W, Kasprzak M, Obońska K, Ostrowska M, et al. Acetyl- salicylic acid resistance risk factors in patients with myocardial infarction Pharmacological Reports. 2015; 67: 952–958 Dostępny w internecie: http://dx.doi.org/10.1016/j.ph....Dostęp 19.11.2020.

26. Talbert RL. Drug dosing in renal insufficiency. J Clin Pharmacol.

1994; 34: 99–110.

27. Munar MY, Singh H. Drug dosing adjustments in patients with chronic kidney disease. Am Fam Physician. 2007; 75: 1487–1496.

28. Aronoff GR. Drugs and the kidney. Curr Opin Nephrol Hypertens.

1993; 2: 187–191.

29. Weber E, Badurek S, Muszytowski M. Leczenie farmakologiczne cukrzycy u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek. Forum Nefro- logiczne 2017; 10(4): 289–296.

30. Davies G, Kingswood C, Street M. Pharmacokinetics of opioids in renal dysfunction. Clin Pharmacokinet. 1996; 31: 410–422.

31. Ficek J, Chudek J. Dawkowanie leków kardiologicznych w przewle- kłej chorobie nerek. Choroby Serca i Naczyń 2013;10(5): 270–275.

32. Grześk G, Janiszewska E, Malinowski B, et al. Adherence in patients with atrial fibrillation treated with dabigatran. Kardiol Pol. 2018;

76(11): 1562–1563, doi: 10.5603/KP.a2018.0194.

33. Kasprzak J, Dąbrowski R, Barylski M, Mamcarz A, et al. Doustne antykoagulanty nowej generacji — aspekty praktyczne. Stano- wisko Sekcji Farmakoterapii Sercowo-Naczyniowej Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego. Folia Cardiologica 2016; 11(5):

377–393.

34. Zagańczyk M, Gorczyca-Michta I, Jaroszyński A, Wożakowska- -Kapłon B. Profilaktyka powikłań zakrzepowo-zatorowych u cho- rych z migotaniem przedsionków i przewlekłą chorobą nerek – pozycja nowych doustnych antykoagulantów. Folia Cardiologica 2017; 12(1): 68–77.

35. Dzierżanowska D, Nitsch-Osuch A. Przewodnik antybiotykotera- pii 2020. wyd. 25, Alfa Medica Press. Bielsko Biała; 2020.

36. Keller F. Pharmakotherapie bei Niereninsuffizienz, MedKlinIn- tensivmedNotfmed 2019; 114: 444–451. Dostępne w internecie:

https://doi.org/10.1007/s00063.... Dostęp 19.11.2020.

37. Krahenbuhl S. Pacjenci ze schorzeniami narządowymi. w: Jaehde U, Radziwill R, Kloft Ch. Farmacja Kliniczna Medpharm Polska.

Wrocław 2014: 399-414.

38. Lizakowski S, Rutkowski B. Kompendium Leków w Nefrologii, wyd. 1; Grupa Via Medica. Gdańsk; 2013.

39. Ciechanowski K. Odmienności leczenia chorób nerek u osób w starszym wieku. w: Choroby nerek. Kompendium. Red. Więcek A, Nieszporek T. Warszawa, PZWL. 2020: 732–738.