Oporność na leki moczopędne jak postępować?

Pełen tekst

(1)

lek. Robert Małecki

Oporność na leki moczopędne – jak postępować?

Diuretic resistance – how to overcome?

Pododdział Dializ, Oddział Chorób Wewnętrznych i Nefrologii Międzyleski Szpital Specjalistyczny w Warszawie

Ordynator Oddziału: dr hab. n. med. Jacek Imiela

Streszczenie

Leki moczopędne są podstawą farmakoterapii u osób z niewydolnością serca, której towarzyszą objawy związane z retencją płynów. Jeśli dochodzi do utraty efektu moczopędnego, zanim osiągnięty zostanie cel tera- peutyczny w postaci ustąpienia obrzęków i objawów przewodnienia, rozpoznajemy oporność na diuretyki. Naj- częstszą przyczyną wczesnej oporności na diuretyk jest nieprzestrzeganie zalecenia ograniczenia podaży sodu.

Późna oporność wynika ze zmian adaptacyjnych w dystalnej części nefronu oraz wtórnego hiperaldosteroni- zmu. Do sposobów przełamywania oporności na zastosowane leczenie moczopędne zaliczamy terapię skojarzo- ną diuretykami o różnych mechanizmach działania: zwiększenie dawki i częstości podawanego leku, przejście z leczenia doustnego na dożylne, w tym na podawanie leków w ciągłym wlewie dożylnym. Wlewy z furosemidu stosujemy jedynie u pacjentów hospitalizowanych, którzy wcześniej zareagowali na leczenie bolusem. Jeśli na dożylny bolus leku pacjent nie reagował, trudno spodziewać się reakcji na stały wlew. Pojawienie się na rynku nowoczesnych aparatów do hemofiltracji oraz małoinwazyjnych i niewymagających kaniulizacji żył centralnych urządzeń do ultrafiltracji spowodowało zwiększenie zainteresowania ultrafiltracją w leczeniu niewydolności ser- ca. Najnowsze doniesienia wskazują, że ultrafiltracja stanowi bezpieczną metodę zwalczania opornego przewod- nienia u osób z niewydolnością serca.

Słowa kluczowe: leki moczopędne, oporność na leczenie, przewlekła niewydolność serca, ultrafiltracja

Abstract

Diuretic therapy remains a cornerstone of therapy for patients with chronic heart failure and clearly im- prove symptoms and quality of life. Resistance to diuretic action is frequently encountered in the clinical setting.

Diuretic resistance may be caused by decreased renal function and reduced and delayed peak concentrations of loop diuretics in the tubular fluid but chronic treatment with a diuretic results in compensatory hypertrophy of epithelial cells and consequently its diuretic effect will be blunted. Strategies to overcome diuretic resistan- ce include restriction of sodium intake. Salt intake must be restricted in patients with heart failure to obtain a negative sodium balance. Pharmacodynamic measures include improving the underlying disease state, limi- ting the use of vasodilators and eliminating drugs which may modify the response to the diuretic. Concomitant administration of a more distally acting diuretic will usually result in substantial diuresis. Diuretic resistance can also be managed by increasing the frequency of loop diuretic dosing or by switching to a continuous intra- venous infusion. Potassium sparing diuretics may also be able to increase the effectiveness of more proximally acting diuretics. Ultrafiltration has also been used as a nonpharmacologic strategy to treat patients who exhibit resistance to diuretics. Effective monitoring of volume status with newer modalities may allow more selective use of diuretics.

Key words: diuretics, heart failure, diuretic resistance, ultrafiltration

(2)

Leki moczopędne są jedną z grup terapeutycz- nych najdłużej stosowanych we współczesnej farma- koterapii, głównie chorób układu sercowo-naczynio- wego. W obrębie grupy leki te różnią się mechani- zmem oraz siłą działania moczopędnego.

Diuretyki pętlowe, przede wszystkim furose- mid, są podstawowymi środkami w objawowym lecze- niu niewydolności serca. Miejscem działania furose- midu jest grube ramię wstępujące pętli Henlego. Blo- kuje tam działanie układu transportującego Na-K-Cl, powodując ucieczkę sodu, potasu i chloru z moczem.

Początek działania występuje szybko (30 minut po podaniu doustnym i 5 minut po dożylnym), szczyt działania przypada na drugą godzinę po podaniu, a czas działania wynosi 6–8 godzin. Farmakokinety- ka leku jest zmieniona u chorych z hipoalbuminemią i masywnym białkomoczem. Podawanie doustne jest preferowane z powodu dłuższego i lepiej rozłożonego w czasie działania. Ponieważ wchłanianie furosemidu z przewodu pokarmowego jest dłuższe niż jego czas działania, dochodzi do zjawiska wydłużonego utrzy- mywania się terapeutycznego stężenia leku w surowi- cy z powodu istnienia „magazynu” w przewodzie po- karmowym. Brakuje nam danych dotyczących hamo- wania wchłaniania furosemidu przez pokarm, jednak zaleca się stosowanie leku na czczo [1].

Najpowszechniej stosowany w Polsce lek z gru- py tiazydów to hydrochlorotiazyd. Działa on w cewce krętej dalszej. Początek działania występuje po godzi- nie, szczyt po 4–6 godzinach, a czas działania wynosi do 12 godzin. Metolazon, również lek z grupy leków tiazydowych, charakteryzuje się silniejszym dzia- łaniem moczopędnym, ponieważ działa dodatkowo w cewce bliższej.

Spironolakton, triamteren i amiloryd działają antagonistycznie do aldosteronu. Blokują produkcję białek koniecznych do reabsorbcji sodu i wydalania potasu. Po podaniu doustnym działanie tych leków można zaobserwować dopiero po 3–4 dniach. Acetazo- lamid hamuje anhydrazę węglanową i wykazuje słabe działanie moczopędne. Lek ten nie ma zastosowania w leczeniu objawów niewydolności serca.

Wszystkie, z wyjątkiem spironolaktonu, leki moczopędne docierają do miejsca działania od strony światła cewki moczowej. Diuretyki pętlowe są mocno związane z białkami osocza. Hipoalbuminemia powo- duje ich łatwiejsze przejście do płynu śródmiąższo- wego, a przez to ogranicza możliwość przechodzenia wolnego leku do światła cewek. Lek może wiązać się z albuminami przesączonymi do moczu i wtedy staje się nieaktywny. Niewydolność nerek zmniejsza rów- nież ilość leku przedostającą się do światła cewek.

Diuretyki nie mogą więc działać przy całkowitym bez- moczu [2].

Siła działania diuretyku zależy od miejsca dzia- łania. Większość resorpcji sodu odbywa się w cewce bliższej (55–60%) i pętli Henlego (25–30%). Diuretyki pętlowe mogą zwiększyć frakcję wydaloną sodu (FENa) o 30%, tiazydy o 5–10%, a diuretyki oszczędzające po- tas o 2–3%. Krzywa zależności siły działania od dawki diuretyku ma kształt esowaty. Oznacza to, że zbyt mała dawka leku nie zadziała, a nadmierne zwiększanie nie spowoduje większego efektu leczniczego. Należy upew- nić się, czy zastosowana pojedyncza dawka zapewnia skuteczność, zanim zaczniemy zwiększać częstość stosowanych dawek. Brak odpowiedzi na podanie 20 mg furosemidu może być związany z niedostatecz- nym stężeniem tkankowym leku. Podanie 40–60 mg w pojedynczej dawce może spowodować prawidłową odpowiedź. Dzielenie dziennej dawki diuretyku na kil- ka mniejszych jest celowe jedynie w przypadku, jeśli każda z dawek pojedynczych osiąga skuteczne stęże- nie tkankowe. Po doustnym podaniu furosemidu jego absorpcja wynosi ok. 50%, ale może wahać się od 10 do 80%, co powoduje, że indywidualna siła działania leku jest trudna do przewidzenia, może więc być ko- nieczne stosowanie dużych dawek leku. Torasemid, w odróżnieniu od furosemidu, wchłania się od 80 do 100% i reakcja moczopędna jest łatwiejsza do przewi- dzenia przy stałych dawkach [3].

Oporność na leczenie diuretyczne rozpoznajemy, kiedy utrzymują się masywne obrzęki, pomimo stoso- wania odpowiednich dawek diuretyku (240 mg/d fu- rosemidu p.o.) przy zmniejszeniu aktywności fizycznej chorego, ograniczeniu podaży płynów do ok. 1,5 l/d i przy restrykcji sodu poniżej 2,0 g/d. Najczęstszą przy- czyną oporności jest nieprzestrzeganie zaleceń dotyczą- cych ograniczenia spożycia sodu. Efekt działania leków pętlowych jest krótkotrwały, a nerki zwiększają reab- sorbcję sodu natychmiast po zaprzestaniu ich działa- nia (aktywacja układu RAA). Jeśli lek ma krótki okres działania, a podaż chlorku sodu nie jest ograniczona, może to zniwelować efekt leczenia. Podawanie leków krótkodziałających w kilku dawkach w ciągu doby może zapobiegać nadmiernej reabsorbcji sodu. Jed- nak aby terapia diuretykami pętlowymi była skutecz- na, konieczne jest przestrzeganie restrykcji sodowych.

Oporność na diuretyki, która powstaje w czasie długo- trwałego stosowania, wynika ze zmian adaptacyjnych w dystalnej części nefronu, poza miejscem działania furosemidu. W tej części nefronu wzrasta wchłania- nie sodu, a towarzyszy temu nadmierna utrata potasu (objawy wtórnego hiperaldosteronizmu). Zwiększenie dawki diuretyku pętlowego jest nieskuteczne i nasila zaburzenia elektrolitowe, ponieważ zwiększony ła- dunek sodu docierający do cewki dalszej zostaje wy- mieniony na potas i jon wodorowy. U pacjentów z wy- dolnymi nerkami stosuje się w takich przypadkach

(3)

spironolakton. Dodanie diuretyku tiazydowego może w sposób gwałtowny zwiększyć wydalanie sodu. Do- żylne podawanie furosemidu, czy to w bolusie, czy we wlewie, jest zalecane w przypadkach oporności na leki doustne. Bolusy podawać należy powoli, przez 10–15 minut (nie przekraczać szybkości 4 mg/min), w celu zmniejszenia ryzyka ototoksyczności. Leczenie bolusa- mi związane jest z ryzykiem osiągania zbyt dużych lub zbyt małych stężeń w świetle cewek nerkowych. Cią- gły wlew furosemidu jest bardziej skuteczny, ponieważ zapewnia stałe stężenia leku w miejscu działania. Wle- wy stosujemy jedynie u pacjentów hospitalizowanych z masywnymi obrzękami, którzy wcześniej reagowali na leczenie bolusem. Jeśli na dożylny bolus leku pa- cjent nie reagował, trudno spodziewać się reakcji na stały wlew. Ryzyko powikłań z powodu dużych dawek dożylnych furosemidu powinno skłaniać do rozważe- nia leczenia skojarzonego z dodaniem leków tiazydo- wych lub oszczędzających potas.

Agresywne leczenie diuretyczne może spowodo- wać szybką redukcję objętości osocza i doprowadzić do przednerkowej niewydolności nerek z „odwodnienia”

nawet u osoby przewodnionej z obrzękami obwodowy- mi [4]. Hipowolemia przejawia się tachykardią, niskim lub niskim prawidłowym ciśnieniem tętniczym. Pod- wyższone stężenie mocznika, nieproporcjonalne do stężenia kreatyniny, jest częstym biochemicznym wy- kładnikiem odwodnienia. Ocena stężenia sodu w mo- czu i jego frakcji wydalonej (FENa) pomaga określić stopień odwodnienia chorego. Normy stężenia sodu w moczu mieszczą się w przedziale 30–40 mEq/l.

Wartości poniżej 20 mEq/l wskazują na oszczędzają- cą sód pracę nerek (np. w przednerkowej niewydolno- ści nerek). Stosunek sodu wydalonego do sodu prze- sączonego do moczu pierwotnego (FENa) poniżej 1%

wskazuje na retencję sodu. U pacjentów z objawami obniżonej objętości wewnątrznaczyniowej nie można rozpoczynać leczenia od podaży diuretyków. Koniecz- ne jest wstępne wyrównanie objętości wewnątrzna- czyniowej. Pominięcie tego kroku może spowodować gwałtowną hipowolemię z objawami hipotonii ortosta- tycznej oraz spadkiem przesączania kłębuszkowego.

Pacjenci z obrzękami, ale bez klinicznych i la- boratoryjnych cech odwodnienia śródnaczyniowego (prawidłowe stężenie mocznika w surowicy FENa >1%

i K+/K+ + Na+ <60%), mogą być bezpiecznie leczeni diuretykami. Należy pamiętać, że nadmierna nerko- wa utrata sodu powoduje zmniejszenie skuteczności leczenia diuretykami.

Oporność na diuretyki może wynikać z wczes- nego pojawienia się objawów ubocznych leczenia, jeszcze przed osiągnięciem skutecznej dawki leków.

Najczęściej występujące powikłania leczenia moczo- pędnego to: nadmierne odwodnienie, wzrost stęże-

nia mocznika, hiponatremia, hipokalemia i zasado- wica metaboliczna [5]. Należy dążyć do powolnego zmniejszania nadmiaru płynów, gdyż zbyt szybkie odwodnienie zwiększa dodatkowo ryzyko zakrzepo- we. Hiponatremia podczas leczenia diuretycznego nie jest spotykana często, jednak może stanowić po- ważne zagrożenie dla chorego. Jest częściej obserwo- wana po stosowaniu tiazydów niż leków pętlowych.

Najczęściej dotyczy osób starszych, częściej kobiet i występuje zwykle w ciągu pierwszych 2 tygodni le- czenia. Spotykane są jednak także przypadki wystą- pienia powikłania po wielu latach leczenia. Stężenie K+ ≤3,5 mmol/l to najprostsza definicja hipokalemii.

Ryzyko hipokalemii jest większe przy stosowaniu diu- retyków tiazydowych w ciągu kilku pierwszych dni leczenia. K+ obniża się (w sposób zależny od dawki leku) średnio o 0,6 mmol/l, a przy leczeniu furosemi- dem o 0,3 mmol/l. Warto podkreślić, że przy zacho- waniu ograniczenia w podaży soli rzadko dochodzi do obniżenia stężenia K+ <3,0 mmol/l. Hipopotasemia wynika z wtórnego hiperaldosteronizmu, z wywoła- nej przez diuretyki zasadowicy metabolicznej oraz ze zwiększonego wydzielania K+ w cewce dalszej, będą- cego efektem zwiększonego napływu sodu przy braku ograniczenia podaży soli.

Nadmierny wzrost stężenia potasu w surowicy może być z kolei wynikiem stosowania spironolakto- nu, jednak lek ten rzadko podawany jest w monotera- pii, co zmniejsza zagrożenie wystąpieniem hiperpota- semii. Hiperpotasemia częściej dotyka osoby z niewy- dolnością nerek, kwasicą metaboliczną, suplemento- wane solami potasu oraz leczone ACE i/lub ARB oraz β-blokerami. Do hiperpotasemii usposabia również stosowanie niesterydowych leków przeciwzapalnych lub heparyny, w tym jej drobnocząsteczkowych po- chodnych. Długotrwałe leczenie tiazydami powodu- je także utratę magnezu oraz podwyższenie stężenia kwasu moczowego.

Jeśli w ciągu 48 godzin leczenia pełnymi daw- kami furosemidu nie ma odpowiedzi diuretycznej, należy podjąć próbę leczenia łączonego z tiazydami.

Podawanie równocześnie leków działających na różne części nefronu może zapobiegać adaptacji cewki dal- szej do zwiększonego wchłaniania zwrotnego sodu, wy- stępującego w trakcie leczenia furosemidem. Zaleca się podawanie tiazydu ok. 1 godzinę przed podaniem leku pętlowego. Pozwala to na zablokowanie cewki dystal- nej, zanim napłynie do niej pod wpływem furosemidu zwiększona ilość sodu z pętli Henlego. Rozpoczęcie le- czenia łączonego może spowodować gwałtowny wzrost diurezy i grozi wywołaniem hipowolemii oraz hipopota- semii, wymaga więc wzmożonego monitorowania.

Duże nadzieje na przełamanie oporności na leki moczopędne wzbudziło zastosowanie rekombi-

(4)

nowanego ludzkiego peptydu natriuretycznego typu B–BNP (Nesteride). Lek zmniejsza preload i afterload, powoduje natriurezę oraz hamuje wydzielanie nore- pinefryny, endoteliny-1 i aldosteronu. W badaniach oceniających bezpieczeństwo leku uzyskano jednak kontrowersyjne wyniki – opisywano także zaostrzenie niewydolności nerek przy łącznym stosowaniu Neste- ride z dużymi dawkami leków moczopędnych [6].

Leki działające inotropowo dodatnio odgrywają ważną rolę u pacjentów z małym rzutem, a ich stoso- wanie prowadzi często do krótkotrwałej poprawy czyn- ności nerek. Dopamina (DA) powstająca miejscowo w nerkach wykazuje efekt natriuretyczny i diuretyczny poprzez specyficzne receptory (D1-like) w komórkach cewek bliższych [7]. W niewydolności skurczowej serca dopamina wykazuje zdolność do zwiększania przepły- wu nerkowego w dawkach niewykazujących wpływu na krążenie systemowe. Kontrowersyjna jest jednak koncepcja stosowania tzw. diuretycznych dawek DA, ponieważ wykazano, że efekt dopaminy zależy od stop- nia niewydolności serca i korzystna odpowiedź nerko- wa jest najlepiej widoczna przy poprawie kardiologicz- nej. Nie ma jednak dowodów na poprawę przeżywal- ności pacjentów leczonych DA w tych dawkach [8, 9].

Badanie ESCAPE wykazało zwiększenie śmiertelności u pacjentów leczonych lekami inotropowymi. Efekt ten można tłumaczyć dalszym zwiększeniem aktywacji neurohormonalnej i hiperaldoateronizmem [10].

Jeśli optymalne leczenie farmakologiczne nie prowadzi do uzyskania zadowalającej diurezy, na- leży rozważyć zastosowanie ultrafiltracji lub dializy.

Ultrafiltracja i hemofiltracja to niefarmakologiczne metody leczenia pozwalające na efektywne usuwanie nadmiaru płynów u pacjentów z ostrą niewydolnością serca [11]. Metody te coraz częściej stanowią dodatek do leczenia moczopędnego, bądź nawet je zastępują.

Ich przewaga nad leczeniem farmakologicznym wyni- ka z łatwiejszego kontrolowania zaburzeń elektrolito- wych. Równocześnie prawidłowo prowadzona hemo-

filtracja może poprawić odpowiedź na stosowane leki moczopędne oraz zmniejszyć zaburzenia neurohormo- nalne. Pomimo znaczącego odwodnienia pacjentów, metoda ta zapewnia właściwe wypełnienie naczyń, dzięki odpowiedniej mobilizacji płynów z obrzęków i może być zastosowana także u pacjentów z niskim ciśnieniem tętniczym, postępującą niewydolnością nerek lub w stanie septycznym. Ograniczeniem me- tody jest konieczność dostępu do dużych naczyń tęt- niczych (ciągła tętniczo-żylna hemofiltracja) i/lub żyl- nych (ciągła żylno-żylna hemofiltracja).

Duże nadzieje wiąże się ze stosowaniem apara- tów do ultrafiltracji (UF), które działają skutecznie przy małych przepływach krwi. Pozwala to na uniknięcie konieczności kaniulacji dużych centralnych naczyń żylnych i wykorzystanie dostępu do naczyń obwodo- wych. Metoda ta pozwala na odwodnienie z szybkością 1 l na 8 godzin terapii [12]. W badaniu UNLOAD (The Ultrafiltration Versus IV Diuretics for Patients Hospitali- zed for Acute Decompensated Congestive Heart Failu- re), pierwszym randomizowanym badaniu porównują- cym efekty UF i standardowego leczenia moczopędnego przeprowadzonym u 200 pacjentów hospitalizowanych z powodu zaostrzenia niewydolności serca, wykaza- no, że UF pozwala osiągnąć większe odwodnienie, a w trakcie 90-dniowej obserwacji pacjenci rzadziej wy- magali ponownej hospitalizacji. Zmniejszenie częstości hospitalizacji powoduje, że metoda ta, chociaż droga, jest kosztowo efektywna [13]. Nieliczne doniesienia po- twierdzają efektywność dializy otrzewnowej w leczeniu zaostrzenia objawów niewydolności serca. U pacjentów ze stałą dusznością i oligurią zastosowanie wspomaga- nego oddechu z dodatnim ciśnieniem wentylacyjnym może skutkować poprawą diurezy [14].

Metody dializacyjne mogą stanowić „pomost”, pomagając podczas oczekiwania na przeszczep ser- ca. W naszym kraju są jednak zbyt rzadko stosowane z powodu względnie wysokich kosztów i małego do- świadczenia specjalistów dziedzin niezabiegowych.

Tabela 1. Oporność na leczenie moczopędne.

Problem Działanie

Nadmierna podaż sodu Przestrzeganie zaleceń dietetycznych Wydalanie Na >100mEq/d wskazuje na prawidłową

odpowiedź diuretyczną Konieczne zmniejszenie podaży Na Zmniejszone lub zwolnione wchłanianie leku w przewodzie

pokarmowym Obrzęk błony śluzowej i ściany jelit zmniejsza wchłanianie Stosować furosemid dożylnie

Zmniejszone przechodzenie leku do światła cewki nerkowej Maksymalnie zwiększyć dawkę furosemidu Przy hipoalbuminemii (<20g/l) furosemid i.v. z albuminami Zwiększona reabsorbcja sodu w cewce dystalnej Podać furosemid w kilku dawkach w ciągu doby

Dodać lek tiazydowy i/lub spironolakton Zmniejszenie ilości przesączonego sodu z powodu

zmniejszonej filtracji kłębuszkowej Hemofiltracja lub dializa przy niewydolności nerek

(5)

Piśmiennictwo:

1. Bard R.L. et al.: Food: An Unrecognized Source of Loop Diuretic Resistance. Pharmacotherapy 2004, 24 (5):630. 2. Kirchner K.A., Voelker J.R., Brater D.C.: Intratubular albumin blunts the response to frusemide-A mechanism for diuretic resistance in the nephrotic syndrome. J. Pharmacol.

Exp. Ther. 1990, 252:1097. 3. Brater D.C.: Diuretic therapy. N. Engl. J. Med. 1998, 339:387-95. 4. Hamm L.L., Batuman V.: Edema in the Nephrotic Syndrome: New Aspect of an Old Enigma. J. Am. Soc. Nephrol. 2003, 14(12).

5. Sica D.A.: Diuretic-Related Side Effects: Development and Treatment. J. Clin. Hypertens. 2004, 6(9):532. 6. Heywood J.T.: Combining nesiritide with high-dose diuretics may increase the risk of increased serum creatinine. J. Card., Fail 2005, 11 (supl.): S154. 7. Ferreira A., Bettencourt P., Pimenta J. et al.: The renal dopaminergic system, neurohumoral activation, and sodium handling in heart failure. Am. Heart. J. 2002, 143:391-7. 8.

Ungar A., Fumagalli S., Marini M. et al.: Renal, but not systemic, hemodynamic effects of dopamine are influenced by severity of congestive heart failure . Crit. Care Med. 2004, 32:1125–1129. 9. Marik P.E.: Low-dose dopamine: a systematic review. Intens. Care Med. 2002, 28:877-883.

10. Elkayam U., Tasissa G., Binanay C. et al.: Use and impact of inotropes and vasodilator therapy during heart failure hospitalization in the ESCAPE Trial. Circulation 2004, 110 (supl. 3):515. 11. Sharma A., Hermann D.D., Mehta R.L.: Clinical benefit and approach of ultrafiltration in acute heart failure. Cardiology 2001, 96:144-154. 12. Jaski B.E., Ha J., Dentys B.G. et al.: Peripherally inserted veno-venous ultrafiltration for rapid treatment of volume overloaded patients. J. Card. Fail 2003, 9:227-31.13. Costanzo M.R. for the UNLOAD Investigators. Late-Breaking Clinical Trial presented at the 2006 American College of Cardiology Scientific 55th Annual Scientific Session. Ultrafiltration versus intravenous diuretics for patients hospitalized for acute decompensated heart failure. March 11-14, 2006. Atlanta, Georgia. 14. Levey A.S.: Assessing the effectivness of therapy to prevent the progression of renal disease. Am. J. Kidney Dis. 1993, 22(1):207-14.

Adres autora:

Lek. Robert Małecki

Oddział Chorób Wewnętrznych i Kardiologii Międzyleski Szpital Specjalistyczny w Warszawie 04-749 Warszawa, ul. Bursztynowa 2

tel./faks: (022) 473-52-42 e-mail: rmmnefro@ipgate.pl

Obraz

Updating...

Cytaty

Updating...

Powiązane tematy :