Wspó³czesna Onkologia
42
Robert Schwartz z University of Colorado, USA, przedstawi³ epidemiologiê kacheksji w populacji osób po 70. roku ¿ycia [11]. Ponad 35 proc. osób w tej grupie wiekowej skar¿y siê na przewlek³¹ utratê ape- tytu i postêpuj¹ce wychudzenie. Anoreksja i kachek- sja wystêpuj¹ niezale¿nie od ogólnego stanu zdro- wia utych chorych. Wzrost stê¿enia cytokin proza- palnych, zaburzenia trawienia i wch³aniania pokarmu, podwy¿szone stê¿enie cholecystokininy, zmiany sma- ku i powonienia, a tak¿e restrykcje kaloryczne, zwi¹- zane z czêst¹ w tej grupie depresj¹, stanowi¹ pod- stawowe przyczyny kacheksji. Dziœ do tej listy do³¹- czyæ nale¿y zmiany w przepuszczalnoœci b³on mitochondrialnych oraz zaburzenia termogenezy.
W przypadku wspó³istnienia stanów chorobowych osoby powy¿ej 70. roku ¿ycia znajduj¹ siê w grupie ryzyka rozwoju nasilonej kacheksji [1, 7].
Wraz z wiekiem roœnie kumulacyjna ekspozycja na czynniki rakotwórcze i odpowiednio wzrasta zacho- rowalnoœæ na nowotwory uosób w podesz³ym wie- ku. Kenneth Fearon z Royal Infirmary w Edynburgu, UK, przedstawi³ uczestnikom SCC wyniki najnow- szych badañ wi¹¿¹cych cytokiny prozapalne z po- wstawaniem wyniszczenia nowotworowego. Dziœ wia- domo ju¿ na pewno, ¿e cytokiny te odgrywaj¹ istot- n¹ rolê w mediowaniu kacheksji, jednak kontrowersje dotycz¹ zakresu, w jakim oddzia³uj¹ na zmiany ma- sy i sk³adu cia³a pacjenta. Ostra faza odpowiedzi procesu zapalnego (acute phase response, APR) oka- zuje siê mieæ zwi¹zek zarówno z anoreksj¹, jak i hi- permetabolizmem ukachektycznych chorych [1].
APR mo¿e byæ modulowana nie tylko przez cytoki- ny prozapalne, ale tak¿e przez nowotworowo-specy- ficzne czynniki prokachteczne, jak np. PIF (proteoli- sis inducing factor).
Rolê PIF w powstawaniu kacheksji nowotworowej przedstawi³ Michael Tisdale z Aston University w Bir- mingham, UK. PIF to glikoproteina, która indukuje de- gradacjê bia³ek miofibrylarnych miêœni szkieletowych
poprzez zwiêkszon¹ ekspresjê czynników regulacyj- nych szlaku ubikwityna-proteasom [2, 5]. Kompleksy ubikwitynowe uczestnicz¹ w precyzyjnym rozpozna- waniu i znakowaniu bia³ek maj¹cych ulec degrada- cji oraz w ich translokacji do proteasomu 26, w któ- rym odbywa siê degradacja bia³ek zasocjowanych z ubikwityn¹. Opisano mo¿liwoœæ hamowania szlaku proteolizy bia³ek, zwi¹zanego z ubikwityn¹ i zale¿ne- go od ATP, poprzez podawanie kwasu eikozapenta- enowego (EPA). Postulowany mechanizm dzia³ania EPA to hamowanie uwalniania kwasu arachidonowe- go pod wp³ywem zale¿nej od PIF fosfolipazy A2 oraz metabolizowania go do zwi¹zku chemicznego pe³ni¹- cego rolê mediatora katabolicznego [13].
Didier Attaix wraz z zespo³em badawczym z Hu- man Nutrition Research Center z Clermont-Ferrand, Francja, przedstawi³ najnowsze odkrycie zwi¹zane ze szlakiem ubikwityny, opisuj¹c rolê enzymu USP19, powi¹zanego z katabolizmem bia³ek w takich stanach chorobowych, jak choroba nowotworowa, cukrzyca, terapia deksametazonowa czy g³odzenie.
Kathleen Mulligan z Uniwersytetu Stanu Kalifornia, USA, zaprezentowa³a kaskadê zdarzeñ klinicznych, prowadz¹cych do kacheksji w przebiegu AIDS, w tym obni¿on¹ poda¿ energetyczn¹ pokarmów, zw³aszcza w okresie wtórnych infekcji, zaburzenia wch³aniania, hipogonadyzm i nadmiern¹ produkcjê cytokin prozapalnych [9]. Chorzy na AIDS trac¹ za- równo masê bezt³uszczow¹. jak i t³uszczow¹. Poza próbami interwencji farmakologicznej istotny jest, szczególnie w tej grupie, trening fizyczny oparty na æwiczeniach si³y miêœniowej z obci¹¿eniem, co mo-
¿e zapobiegaæ utracie masy miêœniowej [7].
Istotna klinicznie utrata masy cia³a i ryzyko kachek- sji obserwowane s¹ uwielu chorych z chorobami in- fekcyjnymi oraz w przebiegu sepsy. Rola cytokin jest w tych wypadkach istotna, ale wg Lyle Moldawer z Uniwersytetu Stanu Floryda, USA, wa¿niejsz¹ rolê odgrywa tu aktywacja osi podwzgórze-przysadka-
Najnowsze interdyscyplinarne osi¹gniêcia w rozpoznawaniu i leczeniu kacheksji
Sprawozdanie z 2
ndCachexia Conference w Berlinie
Recent multidisciplinary advances in cachexia diagnosis and treatment.
A report on the 2
ndCachexia Conference in Berlin
N
Niieezzaammiieerrzzoonnaa uuttrraattaa mmaassyy cciiaa³³aa ssttaannoowwii oobbjjaaww wwiieelluu cchhoorróóbb oorraazz ddoottyycczzyy dduu¿¿eejj ggrruuppyy oossóóbb ww ppooddee-- s
szz³³yymm wwiieekkuu,, ddllaatteeggoo jjuu¿¿ ppoo rraazz ddrruuggii ww BBeerrlliinniiee ssppoottkkaallii ssiiêê ssppeeccjjaalliiœœccii zz ccaa³³eeggoo œœwwiiaattaa,, zzaajjmmuujj¹¹ccyy ssiiêê k
kaacchheekkssjj¹¹.. SSyymmppoozzjjuumm SSeeccoonndd CCaacchheexxiiaa CCoonnffeerreennccee ((SSCCCC)) ooddbbyywwaa³³oo ssiiêê ww ddnniiaacchh 44––66 ggrruuddnniiaa 22000033 rr..
ii zzggrroommaaddzzii³³oo bblliisskkoo 220000 lleekkaarrzzyy,, ffiizzjjoollooggóóww,, bbiioollooggóóww mmoolleekkuullaarrnnyycchh ii bbiioocchheemmiikkóóww..
43
-nadnercza oraz udzia³ glikokortykoidów w mediowa- niu zmian w obrêbie miêœni szkieletowych [9].
Joseph Walsmith z Uniwersytetu w Bostonie, USA, zaprezentowa³ wyniki badañ nad kacheksj¹ ucho- rych z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS).
Wzrost poziomu czynnika martwicy nowotworów TNF-α (oraz transformuj¹cego czynnika wzrostu (TGF-β1) uchorych z kacheksj¹ w przebiegu RZS potwierdza rolê cytokin jako lokalnych mediatorów utraty masy miêœniowej [12].
W trakcie SCC zaprezentowano tak¿e obraz kli- niczny kacheksji w przebiegu niewydolnoœci nerek, przewlek³ej niewydolnoœci kr¹¿enia oraz przewlek³ej obturacyjnej choroby p³uc [10].
Grupa japoñskich badaczy pod kierunkiem Akio Inui, omówi³a postêp badañ nad grelin¹. Jest to pep- tyd wydzielany w ¿o³¹dku, stymuluj¹cy pobieranie po¿ywienia oraz obni¿aj¹cy wydatek energetyczny, maj¹cy charakter mediatora oreksogenicznego, zwiêkszaj¹cego masê cia³a. Podobnym czynnikiem jest neuropeptyd Y (NPY) pochodzenia podwzgórzo- wego. W stanach prowadz¹cych do kacheksji nowo- tworowej opisuje siê przewagê aktywnoœci leptyny i leptynopochodnych cytokin, antagonizuj¹cych dzia-
³anie greliny i NPY [6]. Obecnie podejmowane s¹ próby leczenia kacheksji z u¿yciem greliny.
Inny potencjalny lek przeciwkachektyczny zapre- zentowa³ Joseph Argiles z Uniwersytetu w Barcelo- nie, Hiszpania. Interleukina-15 (IL-15) jest nie tylko czynnikiem proliferacji limfocytów T, ale tak¿e ma zdolnoœæ oddzia³ywania z TNF-α na poziomie recep- torowym oraz obni¿ania aktywnoœci kompleksu ubi- kwityna-proteasom, prowadz¹c do zmniejszenia utra- ty miêœni i bia³ek w organizmie [8].
Pierwsze, wstêpne wyniki szeroko zakrojonych ba- dañ nad prób¹ leczenia kacheksji, zw³aszcza w gru- pie chorych na AIDS, za pomoc¹ hormonu wzrostu oraz insulinopodobnego czynnika wzrostu, zosta³y zaprezentowane przez Morrisa Schambelana, z Uni- wersytetu Stanu Kalifornia, USA [7]. Wyniki pilota¿o- wej grupy s¹ wielce zachêcaj¹ce i obecnie tocz¹ siê dalsze badania.
Piotr Ponikowski z wroc³awskiego Szpitala Wojsko- wego zaprezentowa³ rolê erytropoetyny w leczeniu kacheksji uchorych na nowotwory. Poprawa stanu ogólnego, redukcja przewlek³ego zmêczenia oraz po- prawa tolerancji wysi³ku fizycznego, wp³ywaj¹ korzyst- nie na stan chorych z zaburzeniami od¿ywiania [3].
W czasie SCC zaprezentowano tak¿e 59 donie- sieñ w formie plakatowej, w tym 6 z Polski. Krzysz- tof Krzemieniecki z krakowskiego Oddzia³u Instytutu Onkologii udokumentowa³ wp³yw terapii octanem me- gestrolu w skojarzeniu z diklofenakiem na przebieg kliniczny kacheksji i korzystny wp³yw tej terapii na jakoœæ ¿ycia chorych z utrat¹ masy cia³a. Bezspor- n¹ rolê octanu megestrolu jako standardowego leku
w kacheksji przedstawi³a Jamie von Roenn z North- western University w Chicago, USA. Pomimo postê- pu w zrozumieniu patomechanizmu kacheksji wci¹¿
jedynie octan megestrolu znajduje szerokie zastoso- wanie kliniczne. Pozosta³e leki maj¹ charakter eks- perymentalny b¹dŸ uzupe³niaj¹cy jego dzia³anie.
Wci¹¿ trwaj¹ poszukiwania nowych leków, które po- szerzy³yby arsena³ œrodków przeciwdzia³aj¹cych ka- cheksji lub j¹ lecz¹cych. Stan dalszych badañ zo- stanie przedstawiony na kolejnym, globalnym sym- pozjum poœwiêconym kacheksji, a zaplanowanym w roku 2005 w Rzymie.
PIŒMIENNICTWO
1. Bales C, et al. Sarcopenia, weight loss and nutritional frailty in the elderly. Annu Rev Nutr 2002, 22: 309-23.
2. Bodine S, et al. Identification of ubiquitin ligases required for skeletal muscle atrophy. Science 2001, 294: 1704-8.
3. Daneryd P. Epoetin alfa for protection of metabolic and exerci- se capacity in cancer patients. Semin Oncol 2002, 29: 69-74.
4. Falconer J, Fearon K, Plester C, Ross J. Cytokines, the acu- te phase response and resting energy expenditure in weight- losing pancreatic cancer patients. Annals of Surgery 1994, 219: 325-31.
5. Hasselgren P, Wray C, Mammen J. Molecular regulation of muscle cachexia: it may be more than the proteasome. Bio- chem Biophys Res Commun 2002, 290: 1-10.
6. Inui A. Cancer anorexia-cachexia syndrome: current issues in research and management. CA Cancer J Clin 2002, 52:
5272-91.
7. Laviano A, Meguid M, Rossi-Fanelli F. Cancer anorexia: clini- cal implications, pathogenesis and treatment. Lancet Oncol 2003, 4: 689-94.
8. Quinn L, et al. Overexpression of interleukine-15 induces skeletal muscle hypertrophy in vitro: implications for treatment of muscle wasting disorders. Exp Cell Res 2002, 280: 55-63.
9. Roubenoff R, et al. Role of cytokines and testosterone in re- gulating lean mass and resting energy expenditure in HIV-i- nfected men. Am J Physiol Endocrinol Metab 2002, 283:
138-45.
10. Schols A. Nutritional and metabolic modulation in chronic ob- structive pulmonary disease management. Eur Respir J Suppl 2003, 46: 81-6.
11. Wallace J, et al. Epidemiology of weight loss in humans with special reference to wasting in the elderly. Int J Cardiol 2002, 85: 15-21.
12. Wallsmith J, Roubenoff R. Cachexia in rheumatoid arthritis.
Int J Cardiol 2002, 85: 89-99.
13. Wigmore S, Barber M, Ross J, et al. Effect of oral eicosa- pentaenoic acid on weight loss in patients with pancreatic cancer. Nutr Cancer 2000, 36: 177-84.
ADRES DO KORESPONDENCJI dr med. KKrrzzyysszzttooff KKrrzzeemmiieenniieecckkii Instytut Onkologii
Klinika Chemioterapii 31-115 Kraków ul. Garncarska 11
