Oxaliplatin – pharmacological properties and clinical efficacy

(1)

WSTÊP

Od czasu wprowadzenia przed 30 laty do leczenia nowotworów cisplatyny poszukiwano nowych pochodnych o mniejszej toksycz- noœci i lepszej skutecznoœci prze- ciwnowotworowej. Zsyntetyzowano i przebadano wiele zwi¹zków, ale badania udowodni³y, ¿e dopiero pochodne zawieraj¹ce w swojej cz¹steczce grupê 1,2-diaminocy- kloheksanow¹ (DACH) charaktery- zuj¹ siê, dziêki swojej budowie wiêksz¹ aktywnoœci¹ cytotoksycz- n¹ i brakiem opornoœci krzy¿owej w stosunku do cisplatyny. Lekiem, którego skutecznoœæ potwierdzono w badaniach klinicznych jest oksaliplatyna ([SP-4-2(IR-trans-1,2-cy- kloheksanodiamino-N,N’) [etanodia- lo(2-)O,O’] platyna), inne s¹ jeszcze w fazie wczesnych badañ klinicznych [1–3].

MECHANIZM DZIA£ANIA Mechanizm dzia³ania oksaliplatyny nie zosta³ w pe³ni wyjaœniony, ale cy- totoksyczne dzia³anie leku zale¿y przede wszystkim od zahamowania replikacji DNA. Dzia³anie cytotoksycz- ne polega na tworzeniu krzy¿owych po³¹czeñ miêdzy aktywn¹ pochodn¹ platyny a dwiema s¹siednimi cz¹- steczkami guaniny lub s¹siednimi

cz¹steczkami guaniny i adenozyny podwójnej helisy DNA. Po³¹czenia tworzone przez oksaliplatynê z DNA s¹ najprawdopodobniej identyczne, jak tworzone przez inne pochodne platyny. Silniejsze dzia³anie cytotok- syczne i hamowanie replikacji DNA zale¿y od obecnoœci du¿ej grupy DACH w cz¹steczce oksaliplatyny, która decyduje równie¿ o braku opornoœci krzy¿owej miêdzy oksaliplatyn¹ i cisplatyn¹. Grupa DACH mo¿e tak¿e hamowaæ procesy na- prawy helisy DNA poprzez zahamo- wanie lub zmniejszenie ³¹czenia siê z ni¹ specyficznych kompleksów bia³ek i enzymów uczestnicz¹cych w procesach postreplikacyjnej na- prawy DNA. W wyniku tych proce- sów dochodzi do uszkodzenia inte- gralnoœci ³añcucha DNA i indukcji apoptozy.

Antyproliferacyjne dzia³anie oksaliplatyny potwierdzono w badaniach in vitro na szeregu nowotworowych linii komórkowych. Ponad- to potwierdzono wiêksz¹ aktywnoœæ cytotoksyczn¹ oksaliplatyny ni¿ cisplatyny i karboplatyny w stosunku do niektórych lekoopornych nowotworowych linii komórkowych.

W badaniach in vivo na modelu mysim udowodniono podobn¹ do cisplatyny aktywnoœæ cytostatycz- n¹ w raku jelita grubego, czernia- Oksaliplatyna jest now¹ pochodn¹

platyny trzeciej generacji z obecno- œci¹ grupy 1,2-diaminocykloheksa- nowej (DACH), która hamuje repli- kacjê DNA poprzez tworzenie krzy-

¿owych wi¹zañ w obrêbie DNA.

Badania in vitro z u¿yciem ró¿nych linii komórkowych potwierdzi³y sku- tecznoœæ przeciwnowotworow¹ oksaliplatyny, równie¿ w przypadkach stwierdzanej opornoœci na ci- splatynê i karboplatynê. Skutecz- noœæ leczenia oksaliplatyn¹ w monoterapii i w skojarzeniu z innymi lekami oceniano w badaniach klinicznych u chorych z zaawansowanym rakiem jelita grubego. W leczeniu pierwszej linii oksaliplatyna w po-

³¹czeniu z 5-fluorouracylem/kwasem folinowym umo¿liwia uzyskanie wiêkszego odsetka odpowiedzi i wy- d³u¿enie czasu wolnego od progresji u tych chorych. Ponadto u pa- cjentów z rakiem jajnika, wczeœniej leczonych cisplatyn¹, oksaliplatyna jest podobnie skuteczna jak paklitaksel. Obiecuj¹ce wstêpne wyniki uzyskano równie¿ u chorych z innymi nowotworami, np. ch³oniakami nieziarniczymi, rakiem trzustki, rakiem piersi. Najczêstsze objawy niepo¿¹dane wystêpuj¹ce w czasie leczenia oksaliplatyn¹ dotycz¹ uk³a- du nerwowego, krwiotwórczego i przewodu pokarmowego. Sta³ym objawem ubocznym oksaliplatyny jest obwodowa polineuropatia czuciowa, manifestuj¹ca siê parestezja- mi i dyzestezjami w obrêbie koñ- czyn, wywo³ywana lub nasilana eks- pozycj¹ na zimno. Ma charakter kumulacyjny, zale¿ny od dawki, ale jest w wiêkszoœci przypadków od- wracalna w ci¹gu kilku miesiêcy po zaprzestaniu leczenia. W odró¿nieniu od cisplatyny, oksaliplatyna nie wykazuje dzia³ania nefro- i ototok- sycznego.

S³owa kluczowe: oksaliplatyna, rak jelita grubego, rak jajnika.

W

Wssppóó³³cczzeessnnaa OOnnkkoollooggiiaa ((22000033)) vvooll.. 77;; 11 ((1122––1166))

Oksaliplatyna

– w³aœciwoœci farmakologiczne i zastosowanie kliniczne

Oxaliplatin – pharmacological properties and clinical efficacy

Monika Paluszewska

Katedra i Klinika Hematologii, Onkologii i Chorób Wewnêtrznych, Akademia Medyczna w Warszawie

(2)

ku, niektórych liniach bia³aczko- wych, a wiêksz¹ skutecznoœæ ni¿

cisplatyny, np. w raku piersi i miê- saku. Ponadto potwierdzono addy- cyjny lub synergistyczny efekt skojarzeñ oksaliplatyny z niektóry- mi innymi cytostatykami, przede wszystkim z 5-fluorouracylem [1, 4].

METABOLIZM LEKU

Oksaliplatyna podlega w orga- nizmie nieenzymatycznej biotrans- formacji do aktywnych pochodnych, które szybko i silnie ³¹cz¹ siê z bia³kami surowicy i erytrocytami. W³aœciwoœci przeciwnowotwo- rowe wykazuj¹ jednak pochodne cytostatyku pozostaj¹ce w surowicy w postaci wolnej niezwi¹zanej z bia³kami i erytrocytami. W badaniach in vitro stwierdzono, ¿e mak- symalne przy³¹czenie leku do ery- trocytów wystêpuje w ci¹gu 2 godz. od podania, a zwi¹zany z erytrocytami lek nie podlega uwalnianiu do surowicy [1, 5].

Metabolity oksaliplatyny wydalane s¹ przede wszystkim z mo- czem, tylko ok. 2 proc. podanej dawki leku wydalane jest z ka³em.

Eliminacja z organizmu oksaliplatyny jest doœæ wolna, 33 proc. jest usuwane w ci¹gu 48 godz., ale mi- nimalne stê¿enia leku s¹ wykrywa- ne jeszcze po 63 dniach. U chorych z umiarkowan¹ niewydolno- œci¹ nerek nie stwierdzano jednak nasilenia toksycznego dzia³ania leku, mimo jego nieco wy¿szych stê-

¿eñ w surowicy. Jest to szczegól- nie istotne u chorych z upoœledzo- n¹ funkcj¹ nerek po wczeœniejszej chemioterapii i stosowaniu w okre- sach neutropenii antybiotyków ne- frotoksycznych. Niezmieniony rów- nie¿ pozostaje klirens cytostatyku u chorych z upoœledzeniem funkcji w¹troby. Wyniki badañ dotycz¹- ce interakcji oksaliplatyny i 5-fluorouracylu sugeruj¹ ich synergi- styczne i addycyjne dzia³anie, nie stwierdzono natomiast interakcji farmakokinetycznych miêdzy oksaliplatyn¹ a irinotekanem i topote- kanem [1, 5].

ZASTOSOWANIE KLINICZNE Kliniczne zastosowanie oksaliplatyny to obecnie przede wszystkim leczenie zaawansowanego raka jelita grubego, w leczeniu któ- rego – w odró¿nieniu od innych pochodnych platyny – okaza³a siê skuteczna. Ponadto oksaliplatyna jest obecnie w trakcie badañ klinicznych, oceniaj¹cych jej dzia³a- nie w leczeniu przede wszystkim raka jajnika, a tak¿e innych nowo- tworów, jak np. ch³oniaków nieziar- niczych, raka piersi, niedrobnoko- mórkowego raka p³uca, raka trzustki i innych.

Rak jelita grubego jest jedn¹ z najczêstszych przyczyn zgonu chorych z nowotworami w krajach uprzemys³owionych. Podstawow¹ metod¹ leczenia raka jelita grubego jest leczenie chirurgiczne, pozwalaj¹ce uzyskaæ wyleczenie u chorych z ograniczon¹ chorob¹.

Jednak dla wiêkszoœci chorych ze zmianami przerzutowymi jedynym leczeniem pozostaje paliatywna chemioterapia, której celem jest poprawa jakoœci ich ¿ycia. Od 40 lat w leczeniu cytostatycznym zaawansowanego raka jelita grubego najskuteczniejszym cytostaty- kiem by³ 5-fluorouracyl skojarzony z kwasem folinowym, ale odsetek odpowiedzi wynosi³ ok. 23 proc., a mediana czasu prze¿ycia ok. 10 mies. Z nowych cytostatyków w³a- œnie oksaliplatyna, a ponadto irino- tekan (CPT-11 inhibitor topoizome- razy I) oraz raltitreksed (inhibitor syntetazy tymidylowej) wykazuj¹ aktywnoœæ kliniczn¹ podobn¹ lub wiêksz¹ od 5-fluorouracylu/kwasu folinowego. Odsetek odpowiedzi u chorych z zaawansowanym rakiem jelita grubego uzyskiwany po podaniu oksaliplatyny jako monoterapii w leczeniu pierwszej linii by³ podobny (20–24 proc.) [1, 6].

Poprawê wyników uzyskano jednak w leczeniu skojarzonym oksaliplatyny z chronomodulowanym 5-fluorouracylem/kwasem folinowym w porównaniu z leczeniem tylko 5- fluorouracylem/kwasem folinowym Oxaliplatin is a new third-generation

platinum complex with a 1,2-diami- nocyclohexane (DACH) carrier li- gand that inhibits DNA synthesis, primarily by causing intrastrand cross-links in DNA. Oxaliplatin has shown in vitro and in vivo efficacy against many tumor cell lines, inc- luding some that are resistant to cisplatin and carboplatin. In patients with advanced colorectal cancer, oxaliplatin has been tested as a mo- notherapy and in combination with other agents. First-line therapy with oxaliplatin and 5-fluorouracil/folinic acid improves response rate and median progression-free survival in patients with advanced colorectal cancer. In addition, oxaliplatin has shown efficacy in patients with platinum-pretreated ovarian cancer with response rates similar to paclitaxel in these patients. Promising results have also been found with oxaliplatin in patients with non-Hodg- kin’s lymphoma, pancreatic cancer, breast cancer and other tumors.

The main toxicities occurring with oxaliplatin are neurological, haema- tological and gastrointestinal. The most constant side effect of oxaliplatin is peripheral sensory neuropathy which is manifesting as pare- sthesia and dysesthesia in the extremities and is induced or exacerbated by exposure to cold.

This neurological toxicity is depen- dent on the cumulative dose of oxaliplatin but reversible within a few months of discontinuation of the treatment in the majority of cases.

Unlike cisplatin, oxaliplatin is not associated with renal or auditory toxicity.

Key words: oxaliplatin, colorectal cancer, ovarian cancer.

(3)

Wspó³czesna Onkologia

14

(51 proc. vs 22 proc. odpowiedzi, mediana czasu prze¿ycia wolnego od progresji 9 vs 6,2 mies.), nie stwierdzono jednak znacz¹cych ró¿nic w ca³kowitym czasie prze-

¿ycia tych chorych (mediana czasu prze¿ycia 16,2 vs 14,7 mies.) [1, 6, 7]. U chorych z progresj¹ nowotworu po wczeœniejszym leczeniu 5-fluorouracylem/kwasem folinowym leczenie skojarzone oksaliplatyny z 5-fluorouracylem/kwasem folinowym pozwala na uzyskanie odpowiedzi u 13–45 proc. chorych.

Mediana prze¿ycia wolnego od progresji wynosi od 5 do 10 mies., a mediana ca³kowitego prze¿ycia wynosi od 9 do 17 mies. [1, 8].

Badania kliniczne dowodz¹ rów- nie¿, ¿e oksaliplatyna mo¿e byæ skuteczna w zaawansowanym raku jelita grubego w skojarzeniu z irinotekanem (w leczeniu drugiej linii 28–44 proc. odpowiedzi) i ral- titreksedem (w leczeniu pierwszej linii 62 proc. odpowiedzi) [1].

Ostatnio przeprowadzono równie¿

badania kliniczne z zastosowaniem

trójlekowej terapii zaawansowanego raka jelita grubego z zastosowaniem oksaliplatyny, 5-fluorouracylu/kwasem folinowego i irinote- kanu. Uzyskano wysoki odsetek odpowiedzi u leczonych chorych – 58 proc., mediana czasu do progresji choroby wynosi³a 13 mies. Chocia¿ ocena ca³kowitego czasu prze¿ycia tych chorych nie zosta³a jeszcze zakoñczona, a grupa chorych (31 osób) nie by³a du¿a, wyniki s¹ zachêcaj¹ce, konieczne s¹ jednak dalsze badania, w tym porównawcze ze sche- matem leczenia dwulekowego (5- fluorouralyl/kwas folinowy z irinotekanem) [9].

Obiecuj¹ce wyniki w badaniach II fazy uzyskano równie¿ u chorych z rakiem jelita grubego sto- suj¹c leczenie skojarzone oksaliplatyny z kapecytabin¹ (49 proc.

odpowiedzi w leczeniu pierwszego rzutu i 15 proc. odpowiedzi w leczeniu drugiego rzutu) [10].

Chemioterapia skojarzona – oksaliplatyna z 5-fluorouracylem/kwasem

folinowym jest równie¿ skuteczna w zmniejszeniu wielkoœci przerzu- tów raka jelita grubego do w¹troby, co umo¿liwia leczenie chirurgiczne chorych z wczeœniej nieoperacyj- nym nowotworem. U chorych tylko z przerzutami do w¹troby wcze- œniejsze podanie leczenia oksaliplatyny z 5-fluorouracylem/kwasem folinowym pozwoli³o na uzyskanie ≥50 proc. zmniejszenia rozmiarów wcze- œniej nieoperacyjnych przerzutów do w¹troby i póŸniejsze poddanie ich zabiegowi operacyjnemu, który doprowadzi³ do uzyskania ca³kowi- tej remisji u 58 z 151 ocenianych chorych. Mediana ca³kowitego prze-

¿ycia wszystkich 151 chorych wynosi³a 24 mies., natomiast chorych operowanych wynosi³a 48 mies., a prze¿ycie 5-letnie – 50 proc. [6, 11]. W toku s¹ dalsze wielooœrodko- we badania z zastosowaniem oksaliplatyny oraz innych cytostatyków w leczeniu raka jelita grubego i na ostateczne wyniki trzeba jeszcze poczekaæ.

W chwili obecnej leczeniem z wyboru zaawansowanego raka jajnika jest skojarzona chemioterapia paklitakselem z cisplatyn¹ lub karboplatyn¹ pozwalaj¹ca na uzyskanie odpowiedzi u 70–80 proc.

chorych. Jednak u wielu z nich dochodzi do wznowy raka, w czê- œci przypadków z opornoœci¹ ko- mórek nowotworowych na pochodne platyny.

U chorych z rakiem jajnika w badaniach klinicznych oceniano sku- tecznoœæ leczenia oksaliplatyn¹ za- równo w monoterapii, jak i w po³¹- czeniu z cyklofosfamidem, cisplatyn¹ i/lub paklitakselem. Badania w wiêk- szoœci dotyczy³y chorych z nawrotem nowotworu po wczeœniejszej chemioterapii z zastosowaniem cisplatyny, ale przeprowadzono rów- nie¿ badania, w których oksaliplatyna zosta³a podana w ramach terapii pierwszoliniowej. W leczeniu pierwszego rzutu w skojarzeniu z cyklofosfamidem oksaliplatyna jest porównywalnie do cisplatyny skuteczna w zaawansowanym raku jaj-

Ryc. Budowa chemiczna cisplatyny, karboplatyny i oksaliplatyny

N NH H

33

N NH H

33

C CII

C CII P

Ptt

N NH H

33

N NH H

₃₃

O O

O O C C C C

O O P Ptt

C

Ciis sp plla atty yn na a K Ka arrb bo op plla atty yn na a

N NH H

₂₂

N NH H

22

O O

O O C C C C

O O P Ptt

Oksaliplatyna

(4)

nika (33 proc. vs 42 proc. odpowiedzi, mediana prze¿ycia 36 vs 25 mies.) [12]. Natomiast u chorych z nawrotem raka jajnika po wcze- œniejszym leczeniu cisplatyn¹ leczenie oksaliplatyn¹ w monoterapii w dawce 100–130 mg/m² pozwala na uzyskanie odpowiedzi w 16–26 proc. z median¹ czasu prze¿ycia 10–15 mies. Dotyczy³o to zarówno chorych z rakiem jajnika platynow- ra¿liwym, jak i platynoopornym.

W badaniach porównawczych oksaliplatyna wykazuje porównywaln¹ skutecznoœæ jak paklitaksel, jako monoterapia drugiej linii leczenia (16 proc. vs 17 proc. odpowiedzi, mediana prze¿ycia 42 vs 37 mies.).

Oceniano równie¿ ró¿ne programy leczenia z zastosowaniem oksaliplatyny w skojarzeniu z paklitakselem, cisplatyn¹ lub oboma lekami, wyniki by³y obiecuj¹ce (40–75 proc. odpowiedzi), ale wymagaj¹ jeszcze potwierdzenia na wiêkszych gru- pach chorych [13].

Przeprowadzono tak¿e badania kliniczne z zastosowaniem oksaliplatyny w monoterapii i/lub skojarzeniu z innymi cytostatykami w leczeniu chorych z rakiem gruczo³u krokowe- go, ch³oniakami nieziarniczymi, rakiem piersi, niedrobnokomórkowym rakiem p³uca, miêdzyb³oniakiem, czerniakiem i rakiem trzustki. Wiêk- szoœæ tych badañ obejmuje jednak niewielkie grupy chorych i ocena ich wyników wymaga dalszych obserwacji [1, 14, 15].

OBJAWY NIEPO¯¥DANE Objawy niepo¿¹dane wystêpuj¹- ce w czasie leczenia oksaliplatyn¹ najczêœciej dotycz¹ uk³adu nerwowego, krwiotwórczego i przewodu pokarmowego. Najpowa¿niejszym, ale zwykle odwracalnym objawem ubocznym ograniczaj¹cym stoso- wanie leku jest obwodowa polineuropatia czuciowa. Neurotoksycz- noœæ jest typowa dla pochodnych platyny zawieraj¹cych grupê DACH. Zaburzenia neurologiczne mog¹ mieæ charakter ostry lub przewlek³y, zale¿ny od dawki ku-

mulacyjnej oksaliplatyny. Objawy ostre to dyzestezje (nieprawid³owe odczuwanie bodŸców) i parestezje w obrêbie koñczyn, które wystêpu- j¹ u 85–95 proc. chorych i mog¹ byæ wywo³ane lub nasilone ekspo- zycj¹ na zimno. Zwykle wystêpuj¹ w ci¹gu kilku godzin po podaniu oksaliplatyny, s¹ ³agodne u wiêk- szoœci chorych i ustêpuj¹ w na- stêpnych godzinach lub dniach.

Sporadyczne obserwowano skurcz gard³a i krtani z umiarkowan¹ dusznoœci¹ lub zaburzeniami po³y- kania ustêpuj¹cy po kilku godzinach. Wyd³u¿enie czasu wlewu do-

¿ylnego oksaliplatyny wyraŸnie zmniejsza czêstoœæ wystêpowania ostrych objawów ubocznych. Jed- nak najbardziej typowa dla oksaliplatyny polineuropatia obwodowa czuciowa zale¿y od dawki kumulacyjnej cytostatyku. Ciê¿ka postaæ polineuropatii wystêpuje u 10–15 proc. chorych po zastosowaniu dawki kumulacyjnej 780 mg/m², a u ponad 50 proc. chorych po podaniu dawki kumulacyjnej 1 170 mg/m². W odró¿nieniu jednak od polineuropatii po cisplatynie zaburzenia neurologiczne po oksaliplatynie szybko ustêpuj¹ po zaprzestaniu podawania leku lub zmniej- szaj¹ siê po zredukowaniu dawki [1, 16].

Badania neurofizjologiczne dowodz¹, ¿e neurotoksycznoœæ po oksaliplatynie jest spowodowana dys- funkcj¹ kana³u sodowego w neuro- nach obwodowych. W warunkach prawid³owych w wyniku aktywacji pod wp³ywem bodŸca dochodzi do depolaryzacji b³ony komórkowej neuronu, co jest wynikiem szybkie- go nap³ywu jonów sodowych przez w³aœciwe dla tych jonów kana³y. Po- wrót do fazy spoczynkowej wi¹¿e siê z zamkniêciem kana³u sodowego i otwarciem kana³ów potaso- wych. Oksaliplatyna i jej metabolity powoduj¹ wyd³u¿enie otwarcia kana³u sodowego poprzez chelatowa- nie jonów Ca++ [17]. Profilaktycz- ne podanie przed i po wlewie oksaliplatyny w 15-minutowym wle-

wie do¿ylnym glukonianu wapnia (1 g) i siarczanu magnezu (1 g) znacz¹co zmniejsza nasilenie neuropa- tii, a tak¿e astenii i biegunek po oksaliplatynie [18].

Objawy uboczne ze strony przewodu pokarmowego i krwiotwórcze- go s¹ powszechne, ale ³agodne lub umiarkowane. Nudnoœci i wymioty zwykle s¹ dobrze kontrolowane pro- filaktycznym i terapeutycznym po- dawaniem antagonistów 5-HT₃. Bie- gunka zwykle o umiarkowanym na- sileniu (1–2^o wg WHO) jest doœæ czêsta, ale wystêpuje g³ównie w czasie leczenia skojarzonego z 5-fluorouracylem przy zastosowaniu du¿ych dawek leku i przed³u-

¿onego wlewu, rzadko powoduje jednak koniecznoœæ przerwania leczenia [5].

Mielosupresja po podaniu oksaliplatyny jest stosunkowo rzadka i niewielka, szczególnie gdy lek jest podawany w monoterapii. Czê- stoœæ objawów niepo¿¹danych po oksaliplatynie wyraŸnie zwiêksza siê, gdy lek podawany jest w po-

³¹czeniu z innymi cytostatykami, zwykle 5-fluorouracylem/kwasem folinowym, a tak¿e irinotekanem, paklitakselem, cyklofosfamidem.

W odró¿nieniu do cisplatyny i karboplatyny oksaliplatyna nie wykazuje dzia³ania nefro- i ototok- sycznego. Farmakokinetyka oksaliplatyny u chorych z prawid³ow¹ i upoœledzon¹ funkcj¹ nerek jest porównywalna. Maksymalna dawka oksaliplatyny 130 mg/m² nie powoduje pogorszenia funkcji nerek, oksaliplatyna nie ulega te¿ ku- mulacji po kolejnych podaniach u chorych z upoœledzon¹ funkcj¹ nerek, mo¿e wiêc byæ w tych przypadkach odmiennie ni¿ cispla- tyna podawana bez koniecznoœci modyfikacji dawki i wczeœniejsze- go nawodnienia [1, 2, 5].

DAWKOWANIE

Oksaliplatyna jest w chwili obecnej przede wszystkim stoso- wana w skojarzeniu ze zwi¹zkami

(5)

Wspó³czesna Onkologia

16

fluoropyrimidynowymi w leczeniu pierwszoliniowym zaawansowanego raka jelita grubego. Zalecana dawka oksaliplatyny w tych sche- matach to 85 mg/m² jednorazowo co 2 tygodnie lub 130 mg/m² co 3 tygodnie. Cytostatyk powinien byæ podawany w 2–6-godzinnym wlewie przed podaniem 5-fluorouracylu/kwasu folinowego. Wska- zane jest profilaktyczne podanie leków przeciwwymiotnych. Nie jest wymagane poprzedzaj¹ce nawod- nienie. Szczególnej uwagi wymagaj¹ chorzy z wywiadem reakcji alergicznych po lekach z grupy platyny, ze wzglêdu na mo¿liwoœæ wyst¹pienia ostrych objawów neu- rologicznych (przede wszystkim dyzestezji gard³a i krtani), konieczne jest w tych przypadkach wy- d³u¿enie czasu do¿ylnego wlewu oksaliplatyny.

Ostateczne zalecenia dotycz¹ce dawkowania oksaliplatyny w innych nowotworach i w skojarzeniach z innymi cytostatykami (np. irinote- kan) nie zosta³y jeszcze ustalone i wymagaj¹ zakoñczenia prowa- dzonych badañ klinicznych [1, 2].

PODSUMOWANIE

Dotychczasowe wyniki badañ klinicznych potwierdzaj¹, ¿e oksaliplatyna w po³¹czeniu z 5-fluorouracylem/kwasem folinowym jest skutecz- nym sposobem leczenia chorych z zaawansowanym rakiem jelita grubego zarówno w terapii pierwszej linii, jak i u chorych opornych na wczeœniej stosowane cytostatyki.

Dotychczasowe wyniki badañ nie potwierdzi³y co prawda wyd³u¿enia ca³kowitego czasu prze¿ycia u tych chorych, ale wymaga to jeszcze dalszej obserwacji. Obiecuj¹ce wstêpne wyniki stosowania oksaliplatyny w leczeniu innych nowotwo- rów, szczególnie u wczeœniej leczonych pochodnymi platyny chorych z rakiem jajnika, pozwalaj¹ s¹dziæ,

¿e dalsze badania przynios¹ nowe dane dotycz¹ce mo¿liwoœci wprowadzenia oksaliplatyny do terapii onkologicznej.

PIŒMIENNICTWO

1. Cully CC, Clemett D, Wiseman LR.

Oxaliplatin. A review of its pharmacological properties and clinical efficacy in metastatic colorectal cancer and its potential in other malignancies. Drugs 2000; 60: 895-924.

2. O’Dwyer PJ, Stevenson JP, Johnson SW. Clinical pharmacokinetics and ad- ministration of established platinum drugs. Drugs 2000; 59 Suppl 4: 19-27.

3. Judson I, Kelland LR. New develop- ments and approaches in the platinum arena. Drugs 2000; 59 Suppl 4: 19-27.

4. Raymond E, Faivre S, Woynarowski JM, Chaney SG. Oxaliplatin: mecha- nism of action and antineoplastic activi- ty. Sem Oncol 1998; 25 (2 Suppl 5):

4-12.

5. Extra JM, Marty M, Brienza S, Misset JL. Pharmacokinetics and safety pro- file of oxaliplatin. Sem Oncol 1998;

25 (2 Suppl 5): 13-22.

6. Goldberg R. Oxaliplatin in colorectal cancer: current studies. Oncology 2000; 14 (12 Suppl 11): 42-47.

7. de Grammont A, Figer A, Seymour M, et al. Leucovorin and fluorouracil with or without oxaliplatin as first-line treatment in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 2000; 18: 2938-47.

8. Armand JP, Boige V, Raymond E, et al. Oxaliplatin in colorectal cancer: an overview. Sem Oncol 2000; 27 (5 Suppl 10): 96-104.

9. Souglakos J, Mavroudis D, Kakolyris S, et al. Triplet combination with irino- tecan plus oxaliplatin plus continuous infusion fluorouracil and leucovorin as first-line treatment in metastatic colorectal cancer: a multicenter phase II trial. J Ciln Oncol 2002; 20: 26-2657.

10. Borner MM, Dietrich D, Stupp R, et al. Phase II study of capecitabine and oxaliplatin in first- and second-line treatment of advanced or metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2002;

20: 1759-66.

11. Giacchettii S, Itzhacki M, GruiaG, et al. Long term survival of patients with unresectable colorectal cancer liver metastases following infusional chemo- therapy with 5-fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin and surgery. Ann Oncol 1999; 10: 663-69.

12. Misset JL, Vennin P, Chollet PH, et al.

Multicenter phase II-III study of oxaliplatin plus cyclophosphamide vs. cisplatin plus cyclophosphamide in chemonaive advanced ovarian cancer patients. Ann Oncol 2001; 12: 1411-15.

13. Delaloge S, Laadem A, Taamma A, et al. Pilot study of the paclitaxel, oxaliplatin, and cisplatin combination in patients with advanced/recurrent ovarian cancer. Am J Clin Oncol 2000; 23:

569-74.

14. Lorusso PM. Oxaliplatin in tumors other than colorectal cancer. Oncology 2000; 14 (Suppl 11): 33-37.

15. Louvet C, Andre T, Lledo G, et al.

Gemcitabine combined with oxaliplatin in advanced pancreatic adenocarcino- ma: final results of a GERCOR multicenter phase II study. J Clin Oncol 2002; 20: 1512-18.

16. Misset JL. Oxaliplatin in practice. Br J Cancer 1998; 77 Suppl 4: 4-7.

17. Grolleau F, Gamelin L, Boisdron-Celle M, et al. A possible explanation for a neurotixic effect of the antcancer agent oxaliplatin on neuronal voltage- -gated sodium channels. J Neurophy- siol 2001; 85: 2293-97.

18. Gamelin E, Gamelin L, Delva R, et al. Prevention of oxaliplatin peripheral sensory neuropathy by Ca+ gluconate / Mg+ chloride infusions: a retrospecti- ve study. Proc Am Soc Clin Oncol 2002; 21: 157a (abstr 624).

ADRES DO KORESPONDENCJI dr med. MMoonniikkaa PPaalluusszzeewwsskkaa Katedra i Klinika Hematologii, Onkologii i Chorób Wewnêtrznych Akademia Medyczna SP CSK ul. Banacha 1a

02-097 Warszawa

tel./faks 0 (prefiks) 22 659 75 77