Czasopismo Polskiego Towarzystwa Andrologicznego
Postępy Andrologii Online
Advances in Andrology Online
http://www.postepyandrologii.pl
Postępy Andrologii
Online Advances in Andrology Online
Tom 4 • Numer 2 • Grudzień 2017 Volumin 4 • Number 2 • December 2017 Czasopismo Polskiego Towarzystwa Andrologicznego Journal of Polish Society of Andrology
Mikroskopia świetlna i fl uorescencyjna ejakulowanych plemników ludzkich barwionych błękitem toluidyny (panel lewy), chromomy-cyną A3 (panel środkowy) i oranżem akrydyny (panel prawy) w celu oceny dojrzałości chromatyny. Plemniki z nieprawidłowo skon-densowaną chromatyną (strzałki niebieskie), z obniżoną protaminacją (strzałki czerwone), z pojedyncza nicią DNA (strzałki białe). Mikrofotografi e autorstwa mgr Aleksandry Rosiak, Katedra i Zakład Histologii i Biologii Rozwoju, Pomorski Uniwersytet Medyczny w Szczecinie
Light and fl uorescent microscopy of ejaculated human sperm cells staining with toluidine blue (left panel), chromomycin A3 (middle panel) and acridine orange (right panel) to assess chromatin maturity. Spermatozoa with abnormal condensed chromatin (blue arrows), protamine defi ciency (red arrows), single stranded DNA (white arrows). Micrographs by mgr Aleksandra Rosiak, Department of Histology and Developmental Biology, Pomeranian Medical University in Szczecin
e-ISSN 2353-8791 ICV = 49,19
WPŁYW WYBRANYCH LEKÓW
PRZECIWPADACZKOWYCH
NA MĘSKI UKŁAD PŁCIOWY
THE EFFECT OF SELECTED ANTIEPILEPTIC DRUGS
ON THE MALE REPRODUCTIVE SYSTEM
Iwona Rotter – dr hab. n. med., absolwentka Pomorskiej Akademii Medycznej w Szczecinie (1994 r.), lekarz ze specjalizacją I° w zakresie rehabilitacji medycznej, specjalista neurolog. Od 1998 r. zatrud-niona w Pomorskim Uniwersytecie Medycznym w Szczecinie (PUM). Pracuje jako konsultant neurolog w Samodzielnym Publicznym Szpitalu Klinicznym nr 2 PUM. Pełni funkcję kierownika Zakładu Rehabilitacji Medycznej i Fizjoterapii Klinicznej PUM. Autorka i współautorka licznych publikacji naukowych. Członek Polskiego Towarzystwa Neurologicznego, Polskiego Towarzystwa Andrologicznego, Polskiego Towarzystwa Rehabilitacji, Polskiego Towarzystwa Medycyny Rodzinnej. Zainteresowania badawcze: rehabilitacja w chorobach neurologicznych, kardiologicznych i geriatrii, problematyka starzenia się ze szczególnym uwzględnieniem procesu starzenia się mężczyzn.
Iwona Rotter – MD, PhD, graduate of the Pomeranian Medical University in Szczecin (1994), doctor with I˚ spe-cialization in the fi eld of medical rehabilitation, specialist neurologist. From 1998 employed at the Pomeranian Medical University in Szczecin. She works as a consultant in neurology at University Hospital No. 2 in Szczecin and as a head of the Department of Medical Rehabilitation and Clinical Physiotherapy in Szczecin. First author and co-author of many scientifi c publications. She is a member of Polish Neurological Society, Polish Society of Andrology, Polish Society of Rehabilitation, and Polish Society of Family Medicine. Research interests: rehabilitation in neuro-logical diseases, cardiology and geriatrics, the issue of aging with particular emphasis on the aging process of men.
Iwona Rotter
Zakład Rehabilitacji Medycznej i Fizjoterapii Klinicznej, Pomorski Uniwersytet Medyczny w Szczecinie, ul. Żołnierska 54, 71-210 Szczecin Autor do korespondencji/corresponding author: Iwona Rotter, Zakład Rehabilitacji Medycznej i Fizjoterapii Klinicznej,
Pomorski Uniwersytet Medyczny w Szczecinie, ul. Żołnierska 54, 71– 210 Szczecin; iwonarotter@pum.edu.pl
Otrzymano/received: 12.12.2017 r. Zaakceptowano/accepted: 30.12.2017 r.
Padaczka jest jedną z częstszych chorób ośrodkowego układu nerwowego wymagającą często wieloletniego leczenia. Celem pracy jest przedstawienie na podstawie przeglądu literatury wpływu wybranych leków przeciwpadaczkowych (LPP) na męski układ płciowy. Opublikowane badania dowodzą, że tzw. stare LPP mogą wpływać negatywnie zarówno na funkcje seksualne, stężenie hormonów płciowych, jak i parametry seminologiczne. Leki nowych generacji wydają się mieć mniej działań negatywnych w tym zakresie, aczkol-wiek istnieje mało badań oceniających ten problem, a te, które są dostępne, prowadzone były wśród małej liczby pacjentów. Stąd też konieczne są dalsze badania oceniające wpływ LPP na męski układ płciowy.
Słowa kluczowe: padaczka, mężczyźni, leki przeciwpadaczkowe, hormony płciowe
Abstract
Epilepsy is one of the more frequent diseases of the central nervous system that often requires long-term treatment. Th e aim of the work is to present, on the basis of literature review, the infl uence of selected anti-epileptic drugs (LPP) on the male reproductive system. Published research proves that so-called „old” LPP may aff ect the sexual function, sex hormone levels and semen quality. New generation drugs appear to have not much negative eff ects in this area, although there are only few studies assessing this problem, and those that are available have been conducted among a small number of patients. Th erefore, further studies are needed to assess the relationships between LPP and male reproductive system.
Key words: epilepsy, men, anti-epileptic drugs, sex hormones
Skróty / Abbreviations
CBZ – karbamazepina (ang. carbamazepine), DHEA – siarczan dehydroepiandrosteronu (ang. dehydroepiandrosterone), FBM – felbamat (ang. felbamate), FSH – hormon folikulotropowy, folikulotorpina (ang. follicle-stimulating hormone), GABA – kwas γ-aminomasłowy (ang. γ-aminobutyric acid), GBP – gababentyna (ang. gabapentin), OCBZ – okskarbamazepina (ang. oxcarbazepine), LCM – lakozamid (ang.
lacosamide), LEV – lewetiracetam (ang. levetiracetam), LH – hormone lutenizujący, lutropina (ang. luteinizing hormone), LTG – lamotrygina (ang. lamotrigine), LPP – leki przeciwpadaczkowe (ang. anti-epileptic drugs), PGB – pregabalina (ang. pregabalin), OR, iloraz ryzyka / szans (ang. odds ratio), OUN – ośrodkowy układ nerwowy (łac. systema nervosum centrale), SHBG – białko wiążące hormony płciowe (ang. sex hormone binding globulin), SUDEP – nagły niespodziewany zgon u osoby chorującej na padaczkę (ang. sudden unexpected death in
epilepsy), TGB – tiagabina (ang. tiagabine), TPM – topiramat (ang. topiramate), VGB – wigabatryna (ang. vigabatrin), VPA – walproiniany
(ang. valproate), ZNS – zonisamid (ang. zonisamide)
Padaczka jest jedną z częstszych przewlekłych chorób ośrodkowego układu nerwowego (OUN, łac. systema
nervosum centrale). To wieloetiologiczny zespół
choro-bowy charakteryzujący się występowaniem nawracają-cych spontanicznych napadów padaczkowych. Wskaźniki umieralności u osób z padaczką są 2–4-krotnie wyższe niż w populacji ogólnej, z tego 15% jest bezpośrednio związanych z napadami padaczkowymi lub wypadkami podczas tych napadów (Halczuk i wsp., 2015).
Dane epidemiologiczne wskazują, że wskaźnik rozpo-wszechnienia tej choroby w populacji wynosi około 1%. Szacuje się, że w Polsce na padaczkę choruje 300–400 tys. osób. Średni wskaźnik zachorowalności ocenia się na 50–70/100 tys./rok. Zachorowalność jest związana z wiekiem – najczęściej choroba zaczyna się przed 10. r.ż., drugi szczyt zachorowań przypada po 65. r.ż. W odnie-sieniu do płci choroba ta występuje częściej u mężczyzn, u których też statystycznie częściej występuje ryzyko nagłego niespodziewanego zgonu (SUDEP ang. sudden
unexpected death in epilepsy) (Jędrzejczak, 2012). Badania wskazują, że chorzy z padaczką charakte-ryzują się wyraźnie niższą jakością życia, częstszym występowaniem depresji, a także prób samobójczych (Bosak i wsp., 2012; Jędrzejczak, 2012). Nierzadko mają problemy z podjęciem aktywności zawodowej, nie mogą realizować części swoich zainteresowań, uprawiać wielu sportów, mają problemy z uzyskaniem amatorskiego prawa jazdy, aczkolwiek znowelizowane w 2011 r. Rozporządzenie Ministra Zdrowia (Dz U nr 88/2011) pozwala na posiadanie takiego prawa jazdy u osób z dobrze kontrolowaną padaczką. Choroba ta wiąże się ze stygmatyzacją mimo wielu działań mających na celu edukację społeczeństw. Badania wykazują, że osoby z padaczką deklarują wyraźne niższą satysfakcję
z życia seksualnego, jak też i zmniejszoną płodność, na co znaczący wpływ mają zarówno czynniki psycholo-giczne, zmiany w OUN, jak też przyjmowanie leków przeciwpadaczkowych (LPP, ang. anti-epileptic drugs) (Isojärvi, 2008; Jędrzejczak, 2008).
Systematyczny postęp w medycynie i farmakoterapii sprawił, że obecnie stosowane leczenie padaczki pozwala większości chorych na uwolnienie się od napadów lub przynajmniej na znaczną redukcję częstości napadów. Bardzo istotny wpływ na efekt leczenia ma także styl życia chorego, w tym przede wszystkim systematyczne przyjmowanie leków, odpowiednia liczba godzin snu, regularny tryb życia, unikanie sytuacji stresowych, znaczne ograniczenie spożywania alkoholu. Jednym z podstawowych problemów w epileptologii, któremu wciąż poświęca się bardzo wiele uwagi, jest dobór wła-ściwego leczenia: skutecznego i zarazem bezpiecznego dla kobiet w okresie rozrodczym. Natomiast stosunkowo rzadko porusza się problem bezpieczeństwa leczenia przeciwpadaczkowego w aspekcie męskich funkcji roz-rodczych. Dostępne publikacje dotyczące związków LPP z zaburzeniami funkcjonowania męskiego układu płciowego wskazują na niekorzystny efekt ich działania w odniesieniu do stężenia testosteronu, libido, erekcji, czy też parametrów nasienia, a w efekcie płodności (Asadi-Pooya i wsp., 2015; Isojärvi, 2008; Jędrzejczak,
2008; Woroń i Kostka-Trąbka, 2005). Badania wskazują, że znaczenie ma dawka leku, zestawienia LPP oraz czas przyjmowania (Asadi-Pooya i wsp., 2015; Calabrò i wsp.,
2012; Isojärvi, 2008). Biorąc pod uwagę przewlekłość choroby, należy zauważyć, że czas trwania leczenia zazwyczaj jest długotrwały – chorzy przyjmują leki kilka, kilkanaście, a nawet kilkadziesiąt lat. Wielu chorych wymaga stosowania politerapii, która z jednej strony
przyczynia się do redukcji napadów, ale z drugiej wiąże się z większym ryzykiem skutków ubocznych, w tym tych, które dotyczą układu płciowego.
Obecnie w Polsce do leków pierwszego wyboru dobie-ranych w zależności od rodzaju napadów należą walpro-iniany (VPA, ang. valproate), karbamazepina (CBZ, ang.
carbamazepine), okskarbamazepina (OCBZ, ang. oxcarbaze-pine), lamotrygina (LTG, ang. lamotrigine), lewetiracetam
(LEV, ang. levetiracetam). Do leków drugiego wyboru stosowanych w kolejnej monoterapii lub w politerapii należą: lakozamid (LCM, ang. lacosamide), topiramat (TPM, ang. topiramate), pregabalina (PGB, ang.
prega-balin), zonisamid (ZNS, ang. zonisamide), gabapentyna
(GBP, ang. gabapentin), tiagabina (TGB, ang. tiagabine), wigabatryna (VGB, ang. vigabatrin), felbamat (FBM, ang.
felbamate). Należy podkreślić, że niektóre z LPP znajdują
zastosowanie w leczeniu bólu neuropatycznego (np. kar-bamazepina, gabapentyna, pregabalina), czy też w terapii schorzeń psychiatrycznych (np. walproiniany, karbama-zepina, lamotrygina). Nieliczne publikacje przedstawiają badania dotyczące ich wpływu na seksualność i płod-ność u mężczyzn.
Walproiniany: kwas walproinowy
i walproinian sodu
Mechanizm działania VPA polega na zwiększaniu stę-żenia kwasu γ-aminomasłowego (GABA, ang.
γ-amino-butyric acid) w synapsach, co opóźnia reaktywację
kanałów sodowych, blokuje wyładowania i zmniejsza pobudliwość błony neuronu. Walproiniany są inhibito-rami enzymów wątrobowych. Jako leki przeciwdrgaw-kowe są bardzo dobrze oceniane, jednak ich stosowanie wiążę się z ryzykiem skutków ubocznych. Nie zaleca się podawania ich kobietom w wieku rozrodczym z uwagi na możliwy niekorzystny wpływ na płód, poza sytuacjami, gdy korzyści przewyższają ryzyko. U mężczyzn leczo-nych VPA znacznie rzadziej niż w przypadku leczenia karbamazepiną stwierdza się zaburzenia hormonalne. Najczęściej obserwuje się zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego (FSH, ang. follicle-stimulating hormone) i zwiększenie stężenia androstendionu (Jędrzejczak, 2012). Badania seminologiczne wskazują, że VPA mogą zmniej-szać ruchliwość plemników, a ponadto w badaniu na modelu zwierzęcym stwierdzono zmniejszenie masy jąder i najądrzy (Nishimura i wsp., 2000). Isojärvi (2008)
wykazał w grupie 16 mężczyzn leczonych VPA w badaniu ultrasonografi cznym istotnie mniejszą objętość jąder w porównaniu z grupą kontrolną.
Karbamazepina
Lek jest induktorem enzymów wątrobowych. Działanie CBZ polega na stabilizacji zależnych od potencjału kanałów sodowych. U mężczyzn leczonych CBZ obser-wuje się zmniejszone stężenie siarczanu dehydro-epiandrosteronu (DHEA, ang. dehydroepiandrosterone),
podwyższone stężenie globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG, ang. sex hormone binding globulin), zmniej-szone stężenie biodostępnego testosteronu, wyższe stężenie hormonu luteinizującego (LH, ang luteinizing
hormone) i FSH (Asadi-Pooya i wsp., 2014; Isojarvi, 2008;
Najafi i wsp., 2012; Svalheim i wsp., 2015). Uważa się, że zmiany w stężeniach hormonów i wzrost stężenia białka wiążącego hormony płciowe (SHBG, ang. sex hormone
binding globulin) są związane z indukcją enzymów
wątro-bowych. Karbamazepina wpływa na metabolizm wita-miny D, przyczyniając się do obniżania gęstości tkanki kostnej i wzrostu ryzyka złamań (iloraz ryzyka – OR:1.18) (Savlheim i wsp., 2015). Badania wykazują, że u mężczyzn leczonych CBZ występuje obniżone libido i mniejsza satysfakcja z życia seksualnego, co wiąże się z obniżonym stężeniem biodostępnego testosteronu. Ponadto lek może powodować zaburzenia erekcji (Woroń i Kostka-Trąbka,
2005). W krótkim okresie od rozpoczęcia leczenia już u 13% mężczyzn pojawiają się problemy z funkcjami seksualnymi (Svalheim i wsp., 2015). U leczonych CBZ obserwuje się zmienione parametry nasienia: niepra-widłowości w koncentracji plemników, ich morfologii i ruchliwości (Asadi-Pooya i wsp., 2015).
Okskarbamazepina
Okskarbamazepina jest ketonowym analogiem kar-bamazepiny charakteryzującym się większym pro-fi lem bezpieczeństwa. Mikkonen i wsp. (2004) badając 12 chłopców i młodych mężczyzn leczonych OCBZ, nie stwierdzili wpływu leku na stężenie hormonów płcio-wych. Badania prowadzone na modelu zwierzęcym wyka-zały minimalnie negatywny wpływ na dojrzewanie jąder (Cansu i wsp., 2011). Te nieliczne obserwacje sugerują brak istotnego wpływu na męskie funkcje rozrodcze, wobec tego lek wydaje się być zdecydowanie korzyst-niejszy w leczeniu mężczyzn z epilepsją w porównaniu z jego prekursorem CBZ.
Lamotrygina
Mechanizm przeciwpadaczkowego działania LTG polega na stabilizacji zależnych od potencjału kanałów sodowych. Lek jest bezpieczny dla kobiet ciężarnych. W odniesieniu do mężczyzn nie stwierdzono jego nega-tywnego wpływu na funkcje reprodukcyjne i stężenie hormonów płciowych (Herzog i wsp., 2004; Svalheim i wsp.,
2009). W piśmiennictwie podkreśla się, że LTG wpływa korzystnie na funkcje seksualne mężczyzn w postaci wzrostu libido (u osób z padaczką jest często obniżone) i większej satysfakcji z życia z seksualnego. Wobec tego
Bauer i Klingmüller (2008) stwierdzili, że terapia LTG jest dobrym wyborem u mężczyzn z padaczką. Natomiast badanie przeprowadzone na modelu zwierzęcym wyka-zało pogorszenie parametrów nasienia oraz stężenia hormonów płciowych u szczurów poddanych działaniu LTG (Daoud i wsp., 2004).
Tabela 1. Wpływ wybranych leków przeciwpadaczkowych na układ płciowy męski
Lek Działanie Piśmiennictwo
Walproiniany ↑ FSH, ↓ androstendionu (ludzie); ↓ ruchliwości plemników (zwierzęta); ↓ masy jąder i najądrzy (zwierzęta); ↓ objętości jąder (ludzie)
Jędrzejczak, 2012;
Nishimura i wsp., 2000;
Isojärvi, 2008
Karbamazepina ↓ testosteronu, ↑ LH, ↑ FSH (ludzie); ↓ libido, zaburzenia erekcji (ludzie); pogorszenie parametrów nasienia:
↓ koncentracji, ruchliwości i morfologii plemników (ludzie);
Isojärvi, 2008;
Asadi-Pooya i wsp., 2014;
Najafi i wsp., 2012;
Svalheim i wsp., 2015;
Woroń i Kostka-Trąbka, 2005
Okskarbamazepina minimalnie negatywny wpływ na dojrzewanie jąder (zwierzęta) Cansu i wsp., 2011
Lamotrygina pogorszenie parametrów nasienia: ↓ koncentracji i ruchliwości plemników, ↓ testosteronu (zwierzęta)
Daoud i wsp., 2004
Lewetiracetam pogorszenie parametrów nasienia:
↓ koncentracji, liczby i ruchliwości i morfologii plemników w ejakulacie (ludzie); brak wpływu na hormony płciowe (ludzie)
Ceylan i wsp., 2016;
Bauer i Klingmüller, 2008
Lakozamid brak badań
Topiramat zaburzenia erekcji o podłożu naczyniowym, brak wpływu na hormony płciowe (ludzie); zaburzenia spermatogenezy i ruchliwości plemników, ↓ testosteronu, zmniejszenie liczby ciąż (zwierzęta)
Civardi i wsp., 2012;
Otoom i wsp., 2004
Pregabalina brak wpływ na stężenie hormonów płciowych i spermatogenezę (ludzie) Sikka i wsp., 2015
Zonisamid nieprawidłowości morfologiczne gamet męskich (zwierzęta) Khalil i wsp., 2015
Gabapentin zaburzenia erekcji, anorgazmia (ludzie);
↓ testosteronu, ↓ masy jąder i najądrzy (zwierzęta) Perloff i wsp., 2011Daoud i wsp., 2004; ;
Osuntokun i wsp., 2017
Tiagabina brak badań
Wigabatryna ↓ testosteronu, ↓ masy jąder i najądrzy (zwierzęta) Daoud i wsp., 2004
Felbamat brak badań
FSH – hormon folikulotropowy; LH – hormon lutenizujący
Lewetiracetam
Lewetiracetam jest obecnie w Polsce jednym z częściej stosowanych leków przeciwpadaczkowych, zarówno w monoterapii, jak i politerapii. Lek wykazuje korzystny poziom bezpieczeństwa, wchodzi w nieliczne interakcje z innymi lekami. Uważany jest za lek bezpieczny u kobiet ciężarnych. W 2016 r. opublikowano wyniki badania oceniającego wpływ LEV stosowanego w monoterapii na parametry nasienia i stężenie hormonów płciowych u mężczyzn między 15. a 45. r.ż. (Ceylan i wsp., 2016). Wyniki tego badania wskazują, że parametry nasienia pogarszają się w ciągu pierwszych miesięcy leczenia, nato-miast nie stwierdza się istotnych zmian w stężeniu hor-monów płciowych. Autorzy tłumaczą ten fakt wpływem leku na układ GABA-ergiczny, którego receptor – GABAA – receptor A kwasu γ-aminomasłowego (ang. γ-aminobutyric
acid receptor A), znajduje się w jądrach. Calabrò i wsp.
(2012) opisali przypadki dwóch mężczyzn, u których
w trakcie leczenia LEV zaobserwowano zmniejszenie libido, jednakże może to być raczej związane z wystąpie-niem depresji, która może występować u osób leczonych tym lekiem jako objaw niepożądany (Calabrò i wsp., 2012). Inne badania nie wykazały wpływu LEV na funkcje sek-sualne i hormonalne u mężczyzn (Bauer i Klingmüller,
2008).
Lakozamid
Lek ten zyskał w Polsce dużą popularność z uwagi na dobry efekt terapeutyczny w politerapii padaczki. Do tej pory nie opublikowano żadnych badań dotyczących jego możliwego wpływu na męski układ płciowy
Topiramat
W piśmiennictwie dostępne są nieliczne badania oce-niające związki TPM z męskimi funkcjami rozrodczymi. Leczenie TPM nie wpływa na stężenie hormonów płcio-wych, natomiast może przyczyniać się do wystąpienia zaburzeń erekcji o podłożu naczyniowym (Civardi i wsp.,
2012). Badania na modelu zwierzęcym wykazały, że podawanie TPM powoduje zaburzenia spermatogenezy i ruchliwości plemników, zmniejszenie stężenia testoste-ronu oraz zmniejszenie liczby ciąż (Otoom i wsp., 2004).
Pregabalina
Pregabalina obecnie znajduje przede wszystkim zastoso-wanie w leczeniu bólu neuropatycznego. Skuteczna jest też w terapii zaburzeń lękowych. Opublikowane w 2015 r. badanie obejmujące 111 ochotników przyjmujących przez 12 tygodni pregabalinę PGB w dawce 600 mg/dobę nie
wykazało różnic w stężeniu testosteronu, FSH, jak i nie wpływało na spermatogenezę (Sikka i wsp., 2015). Zacytowane badanie jest jak dotąd jedynym weryfi -kującym wpływ pregabaliny na męski układ płciowy.
Zonisamid
Z uwagi na wysoką cenę i brak refundacji w Polsce lek ten jest rzadko stosowany. Mechanizm działania ZNS polega na stabilizacji neuronalnych błon komórkowych poprzez wpływ na kanały sodowe i wapniowe. Lek nasila również transmisję dopaminergiczną i prawdopodobnie działa neuroprotekcyjnie. Badanie przeprowadzone na szczurach poddanych działaniu ZNS przez Khalil i wsp.
(2015) wykazało, że u zwierząt wystąpiły
nieprawidło-wości morfologiczne gamet męskich i fragmentacja ich DNA. Badacze ci wykazali, że zaburzenia te można zre-dukować, podając melatoninę. Jest to badanie pionierskie w tym zakresie. Badań prowadzonych wśród mężczyzn obecnie nie ma w dostępnym piśmiennictwie.
Gabapentin
Gabapentin to strukturalny analog GABA charaktery-zujący się bardzo dobrą tolerancją i rzadko występują-cymi objawami ubocznymi, który obecnie częściej znaj-duje zastosowanie w leczeniu bólu neuropatycznego niż
padaczki. Badania prowadzone na szczurach Wistar wykazały, że zwierzęta, którym podawano gabapentin, prezentowały niższe stężenia testosteronu, zmniej-szenie masy jąder i najądrzy (Osuntokun i wsp., 2017). Podobne wnioski wypływają z badań Daoud i wsp. (2004). W odniesieniu do mężczyzn badania na niewielkiej liczbie osób wskazują, że GBP może przyczyniać się do zabu-rzeń erekcji i anorgazmii, ale dotyczy to osób starszych (Perloff i wsp., 2011).
Tiagabina
Lek jest stosowany w politerapii padaczki. Jak dotąd nie ma żadnych badań dotyczących jego wpływu na męski układ płciowy.
Wigabatryna
Lek ten jest stosunkowo rzadko stosowany z uwagi na jego możliwy negatywny wpływ na narząd wzroku. Stosuje się go w kolejnych politerapiach padaczek lekoopornych (gdy inne leki nie spełniają oczekiwań). W dostępnym piśmiennictwie nie ma danych dotyczących wpływu VGB na funkcje rozrodcze mężczyzn. Jedyna praca przed-stawiająca badania na modelu zwierzęcym wskazuje na negatywne skutki podawania leku zarówno w odniesieniu do jąder i najądrzy (zmniejszenie ich masy), nasienia
Table 1. Th e eff ect of selected antiepileptic drugs on the male reproductive system
Drug Effect References
Valproate ↑ FSH, ↓ androstenedione (humans); ↓ sperm motility (animals);
↓ mass of testes and epididymides (animals); ↓ testicular volume (humans)
Jędrzejczak, 2012;
Nishimura et. al., 2000;
Isojärvi, 2008
Carbamazepine ↓ testosterone, ↑ LH, ↑ FSH (humans); ↓ libido, erectile dysfunction, (humans); reduction of semen parameters:
↓ sperm concentration, motility and morphology (humans)
Isojärvi, 2008;
Asadi-Pooya et al., 2014;
Najafi et al., 2012;
Svalheim et al., 2015;
Woroń and Kostka-Trąbka, 2005
Oxcarbazepine minimal negative impact on testicular maturation (animals) Cansu et al., 2011
Lamotrigine reduction of semen parameters: ↓sperm concentration and motility, ↓ testosterone (animals)
Daoud et al., 2004
Levetiracetam reduction of semen parameters:
↓ sperm concentration, count, motility and morphology (humans); no eff ect on sex hormones (humans)
Ceylan et al., 2016;
Bauer and Klingmüller, 2008
Lacosamide no research
Topiramate vascular erectile dysfunction, no eff ect on sex hormones (humans);
disorders of spermatogenesis and ↓ sperm motility, ↓ testosterone, reducing the number of pregnancies (animals)
Civardi et al., 2012;
Otoom et al., 2004
Pregabalin no eff ect on sex hormones and spermatogenesis (humans) Sikka et al., 2015
Zonisamide morphological abnormalities of male gametes (animals) Khalil et al., 2015
Gabapentin erectile dysfunction, anorgasmia (humans);
↓ testosterone, ↓ mass of testes and epididymides (animals) Perloff et al., 2011Daoud et al., 2004; ;
Osuntokun et al., 2017
Tiagabine no research
Vigabatrin ↓ testosterone, ↓ mass of testes and epididymides (animals) Daoud et al., 2004
Felbamate no research
(pogorszenie parametrów morfologicznych), jak i hor-monów płciowych (Daoud i wsp., 2004).
Felbamat
Felbamat stosowany jest bardzo rzadko z uwagi na częste i poważne skutki uboczne. Znajduje zastosowanie w cięż-kich zespołach padaczkowych np. w zespole Lennoxa-Gastaut¹, w sytuacjach, gdy inne leki nie były skuteczne. Nie ma obecnie badań, które oceniałyby jego wpływ na męski układ płciowy
Podsumowanie
Pacjenci, u których rozpoczyna się wieloletnie leczenie lekami przeciwpadaczkowymi, zawsze są informowani przez lekarzy neurologów o możliwych skutkach ubocz-nych terapii. Szczególnie dużą wagę przywiązuje się do wyboru leku u kobiet w wieku rozrodczym, biorąc pod uwagę możliwy negatywny wpływ terapii na płód. Kobiety są szczegółowo informowane o ewentualnym ryzyku. Poza tym prowadzi się edukacje mającą na celu uświadomienie, że ciąża u kobiety z padaczką powinna być zaplanowana. W odniesieniu do mężczyzn stosunkowo rzadko informuje się pacjentów o moż-liwym wpływie leku na funkcje seksualne. Może to być wynikiem tego, że w charakterystyce produktów leczniczych właściwie nie ma informacji o wpływie leku na męskie funkcje rozrodcze, a w dostępnej literaturze medycznej istnieje wyraźny defi cyt publikacji w tym zakresie. Wciąż liczba badań, zwłaszcza prowadzona wśród mężczyzn leczonych LPP, jest wysoce niezado-walająca. Te, które są dostępne, często przeprowadzone zostały na małej grupie badanej, nieraz bez randomi-zacji. Nieco więcej jest badań na modelach zwierzęcych, ale nie zawsze można je odnieść do człowieka. Ponadto brak badań przed włączeniem leczenia, których wyniki byłyby bardzo istotne, gdyż sama padaczka (w zależ-ności od jej przyczyny i lokalizacji ogniska padaczko-rodnego) może wiązać się z upośledzeniem funkcji sek-sualnych i nieprawidłowościami w zakresie hormonów płciowych.
Obecnie najwięcej informacji odnośnie wpływu LPP na męski układ płciowy dotyczy tzw. „starych” LPP: CBZ, VPA. Nowe LPP wymagają dalszych rzetelnych badań w tym zakresie. Wskazane byłyby badania, które oceniają stężenia hormonów płciowych oraz parametry nasienia przed rozpoczęciem leczenia i następnie w trakcie terapii – pozwoliłoby to zobiektywizować wiedzę o wpływie LPP na męski układ płciowy i funkcje seksualne.
1 zespół ciężkich, niejednorodnych encefalopatii padaczkowych charak-teryzujących się często opóźnieniem rozwoju umysłowego, lekoopornymi napadami padaczkowymi i zmianami w zapisie elektroencefalografi cz-nym (przyp. red.)
Piśmiennictwo
Asadi-Pooya A.A., Dabbaghmanesh M.H., Ashjazadeh N.: Eff ects of
carbamaz-epine on male reproductive hormones. Med J Islam Repub Iran. 2014, 29, 139. PMID: 25694997.
Asadi-Pooya A., Farazdaghi M., Ashjazadeh N.: Eff ects of carbamazepine on
semen parameters in men with newly diagnosed epilepsy. Iran J Neurol. 2015, 14, 168–170. PMID: 26622983.
Bauer J., Klingmüller D.: Which antiepileptic drug for men with epilepsy?
A critical epileptological and andrological review. Nervenarzt. 2008, 79, 1407–1412. doi: 10.1007/s00115-008-2578-z. PMID: 19023554.
Bosak M., Dudek D., Siwek M.: Depresja u chorych z padaczką. Psych Pol.
2012, 5, 891–902.
Calabrò R.S., Italiano D., Militi D., Bramanti P.: Levetiracetam-associated loss
of libido and anhedonia. Epilepsy Behav. 2012, 24, 283–284. doi: 10.1016/j. yebeh.2012.03.013. PMID: 22560189.
Cansu A., Ekinci O., Serdaroglu A., Gürgen S.G., Ekinci O., Erdogan D. i wsp.:
Eff ects of chronic treatment with valproate and oxcarbazepine on testicu-lar development in rats. Seizure. 2011, 20, 203–207. doi: 10.1016/j.sei-zure.2010.11.019. PMID: 21169035.
Ceylan M., Yalcin A., Bayraktutan O.F., Karabulut I., Sonkaya A.R.: Eff ects
of levetiracetam monotherapy on sperm parameters and sex hormones: Data from newly diagnosed patients with epilepsy. Seizure. 2016, 41, 70–74. doi: 10.1016/j.seizure.2016.06.001. PMID: 27494618.
Civardi C., Collini A., Gontero P., Monaco F.: Vasogenic erectile dysfunction
Topiramate-induced. Clin Neurol Neurosurg. 2012, 114, 70–71. doi: 10.1016/j. clineuro.2011.07.018. PMID: 21868149.
Daoud A.S., Bataineh H., Otoom S., Abdul-Zahra E.: Th e eff ect of Vigabatrin, Lamotrigine and Gabapentin on the fertility, weights, sex hormones and biochemical profi les of male rats. Neuro Endocrinol Lett. 2004, 25, 178– 183. PMID: 15349082.
Halczuk I., Bielniak E., Tynecka-Turowska M., Rejdak K.: Aktywność fi zyczna
i padaczka. Zdr Dobrostan. 2015, 1, 135–142.
Herzog A.G., Drislane F.W., Schomer D.L., Pennell P.B., Bromfi eld E.B., Kelly K.M. i wsp.: Diff erential eff ects of antiepileptic drugs on sexual function and
reproductive hormones in men with epilepsy: interim analysis of a com-parison between lamotrigine and enzyme-inducing antiepileptic drugs. Epilepsia. 2004, 45. 764–768. doi: 10.1111/j.0013-9580.2004.60703.x. PMID: 15230699.
Isojärvi J.: Disorders of reproduction in patients with epilepsy: Antiepileptic
drug related mechanisms. Seizure. 2008, 17, 111–119. doi: 10.1016/j.sei-zure.2007.11.007. PMID: 18164216.
Jędrzejczak J.: Leczenie padaczki u kobiet i mężczyzn w wieku rozrodczym.
Przew Lek. 2008, 5, 34–38.
Jędrzejczak J.: Padaczka-stare i nowe wyzwania. Post Nauk Med. 2012, 1,
45–50.
Khalil WK, Abdu F.: Protective eff ect of melatonin against zonisamide-induced
reproductive disorders in male rats. Arch Med Sci. 2015, 11, 660–669. doi: 10.5114/aoms.2013.39384. PMID: 26170862.
Mikkonen K., Tapanainen P., Pakarinen A.J., Päivänsalo M., Isojärvi J.I., Vainionpää L.K.: Serum androgen levels and testicular structure during
pubertal maturation in male subjects with epilepsy. Epilepsia. 2004, 45, 769–776. doi: 10.1111/j.0013-9580.2004.04604.x. PMID: 15230700.
Najafi M.R., Ansari B., Zare M., Fatehi F., Sonbolestan A.: Eff ects of
antiepilep-tic drugs on sexual function and reproductive hormones of male epilepantiepilep-tic patients. Iran J Neurol. 2012, 11, 37–41. PMID: 24250859.
Nishimura T., Sakai M., Yonezawa H.: Eff ects of valproic acid on fertility and
reproductive organs in male rats. J Tocicol Sci. 2000, 25, 85-93. doi: https:// doi.org/10.2131/jts.25.85. PMID: 10845186.
Osuntokun O.S., Olayiwola G., Oladele A., Ola I., AyokaAbiodun O.: Chronic
administration of gabapentin and a gabapentin-carbamazepine combina-tion reversibly suppress testicular funccombina-tion in male Wistar rats (Rattus norvegicus). Pathophysiology. 2017, 24, 63–69. doi: 10.1016/j.patho-phys.2017.01.004. PMID: 28242287.
Svalheim S., Sveberg L., Mochol M., Taubøll E.: Interactions between
antie-pileptic drugs and hormones. Seizure. 2015, 28, 12–17. doi: 10.1016/j.sei-zure.2015.02.022. PMID: 25797888.
Svalheim S., Taubøll E., Luef G., Lossius A., Rauchenzauner M., Sandvand F., Bertelsen M., Mørkrid L., Gjerstad L.: Diff erential eff ects of levetiracetam,
carbamazepine, and lamotrigine on reproductive endocrine function in adults. Epilepsy Behav. 2009, 16, 281–287. doi: 10.1016/j.yebeh.2009.07.033. PMID: 19716343.
Woroń J., Kostka-Trąbka E.: Zaburzenia erekcji jako wynik niepożądanego
działania leków. Seksuol Pol. 2005, 3, 18–22.
Otoom S., Batieneh H., Hassan Z., Daoud A.: Eff ects of long-term use Topiramate
on fertility and growth parameter in adult male rats. Neuro Endocrinol Lett. 2004, 25, 351–355. PMID: 15580169.
Perloff M.D, Th aler D.E, Otis J.A.: Anorgasmia with gabapentin may be
com-mon in older patients. Am J Geriatr Pharmacother. 2011, 9, 199–203. doi: 10.1016/j.amjopharm.2011.04.007. PMID: 21602106.
Sikka S.C., Chen C., Almas M., Dula E., Knapp L.E., Hellstrom W.J.: Pregabalin
does not aff ect sperm production in healthy volunteers: a randomized, dou-ble-blind, placebo-controlled, noninferiority study. Pain Pract. 2015, 15, 150–158. doi: 10.1111/papr.12171. PMID: 24450301.
