W dniu 23 marca br. w czasopiÊmie Nature ukaza∏a si´
praca E. M. El-Omara i wspó∏pracowników [1] z Narodo- wego Instytutu Raka w Bethesda (USA), z Uniwersytetu w Aberdeen (Szkocja), Szpitala Zachodniego w Glasgow i z Centrum Onkologii-Instytutu im. Marii Sk∏odowskiej- -Curie w Warszawie (dr Jolanta Lissowska – z Zak∏adu Epidemiologii i Prewencji Nowotworów), w której ziden- tyfikowano dziedzicznà predyspozycj´, warunkujàcà wyso- kie prawdopodobieƒstwo zachorowania na raka ˝o∏àdka u ludzi zaka˝onych Helicobacter pylori. Badania przed- stawione w tej pracy tworzà podstawy do identyfikacji no- sicieli wysokiego ryzyka zachorowania na ten nowotwór, drugi co do cz´stoÊci w skali globalnej i jeden z najcz´st- szych w populacji Polski (6000-6500 zachorowaƒ rocz- nie). Majà one ponadto szerokie implikacje dla poznania mechanizmów powstawania niektórych innych nowotwo- rów, zw∏aszcza rozwijajàcych si´ na pod∏o˝u przewlek∏ych procesów zapalnych.
Rola Helicobacter pylori jako czynnika przyczynowe- go choroby wrzodowej, a tak˝e jako czynnika zwi´kszone- go ryzyka zachorowania na raka ˝o∏àdka jest znana od wielu lat. Zaka˝enie Helicobacter pylori wyst´puje jednak w wielu krajach – w tym w Polsce – u wi´kszoÊci ludzi doros∏ych; jest wi´c oczywiste, ˝e rozwój tego nowotworu musi byç wspó∏uwarunkowany przez dodatkowe, niezna- ne wczeÊniej czynniki. W roku 1991 W. Blot, W-H Chow i J. Lissowska przygotowali projekt badaƒ epidemiolo- giczno-rodzinnych i molekularnych, których celem by∏a identyfikacja dodatkowych egzo- i endogennych czynni- ków ryzyka zachorowania na raka ˝o∏àdka – metodami epidemiologii analitycznej (badanie „case-control”) i bio- logii molekularnej (poszukiwanie genów predyspozycji).
Wyniki badaƒ populacji polskiej, które stanowià jednà z podstaw odkrycia przedstawionego w pracy opublikowa- nej ostatnio w Nature, zosta∏y wczeÊniej przedstawione w dwóch artyku∏ach [2, 3]. Analizy DNA od chorych na raka ˝o∏àdka i ludzi zdrowych z grupy kontrolnej z Polski oraz od krewnych chorych na raka ˝o∏àdka i populacji kontrolnej ze Szkocji zosta∏y wykonane w Narodowym Instytucie Raka w Bethesda w USA.
Na rol´ polimorfizmu dwóch genów kontrolujàcych syntez´ interleukiny-1, jako czynnika predyspozycji do rozwoju raka ˝o∏àdka, naprowadzi∏o autorów pracy w Na- ture ich wczeÊniejsze spostrze˝enie, ˝e a˝ u po∏owy krew-
nych chorych na raka ˝o∏àdka zaka˝onych Helicobacter pylori wyst´puje hipochlorhydria, co mog∏o sugerowaç jej uwarunkowanie przez jeden lub kilka genów dominujà- cych. W nast´pstwie zaka˝enia Helicobacter wyst´puje za- wsze odczyn zapalny w Êluzówce ˝o∏àdka, który mo˝e byç jednak ró˝nie nasilony i umiejscowiony. Interleukina-1 jest g∏ównym mediatorem procesów zapalenych, lecz jej dodatkowe dzia∏anie w Êluzówce ˝o∏àdka polega tak˝e na bardzo silnym hamowaniu wydzielania kwasu solnego.
Przed∏u˝one dzia∏anie interleukiny-1 prowadzi ponadto do zaniku gruczo∏ów ˝o∏àdkowych. Zanikowe zapalenie
˝o∏àdka jest znanym od wielu lat stanem przedrakowym, nota bene – silnie dziedzicznie uwarunkowanym [4].
Dalsze badania, których wyniki przedstawiono w Na- ture, skoncentrowa∏y si´ na analizie kilku znanych wczeÊniej polimorfizmów (tj. wyst´powania kilku warian- towanych form danego genu w populacji) w blisko zlo- kalizowanych genach IL-1B i IL-1RN, umiejscowionych w ramieniu d∏ugim chromosomu 2, warunkujàcych inten- sywnoÊç uwalniania interleukiny-1 (pod wp∏ywem anty- genów bakteryjnych).
Genami predysponujàcymi do hipochlorhydrii i roz- woju raka ˝o∏àdka w nast´pstwie zaka˝enia Helicobacter pylori okaza∏y si´ dwa allele (polimorficzne warianty) ge- nów, warunkujàce silnà i przed∏u˝onà reakcj´ zapalnà na zaka˝enie bakteryjne: allel 31T genu IL-1B (w którym w miejsce cytozyny w pozycji 31 promotora tego genu wy- st´puje tymina) i allel 2 genu IL-1RN (który ró˝ni si´ od cz´stszego w populacji allelu 1 liczbà powtórzeƒ 86 nukle- otydowej sekwencji regulacyjnej typu „tandem repeat”).
Allel IL-1B – 31T wyst´powa∏ oko∏o 10-krotnie cz´Êciej u krewnych chorych na raka ˝o∏àdka zaka˝onych Helico- bacter pylori, u których stwierdzono hiporchlorhydri´, ni˝
w populacji kontrolnej. Ryzyko zachorowania na raka ˝o-
∏àdka by∏o ok. 5 razy zwi´kszone, zarówno u nosicieli
∏àcznie alleli IL-1B 31 T i IL-1 RN 2, jak i u homozygo- tycznych nosicieli allelu IL-1RN 2, u których nie wyst´po- wa∏ allel IL-1B 31T. ¸àcznie, wed∏ug wyliczeƒ autorów omawianej pracy, nosicielstwo wymienionych alleli ge- nów IL-1B i IL-1RN, warunkujàcych zwi´kszone uwal- nianie interleukiny-1 w odpowiedzi na antygeny bakte- ryjne, wyst´puje u ok. 38% chorych na raka ˝o∏àdka; od- setek ten mo˝e byç jednak wy˝szy w populacjach, w których rak ˝o∏àdka jest szczególnie cz´stym nowotwo- NOWOTWORY 2000 / tom 50
Zeszyt 2 / 192–193
Odkrycie genów predyspozycji do zachorowaƒ na raka ˝o∏àdka w nast´pstwie zaka˝enia Helicobacter pylori
The role of interleukin-1 polymorphism in the pathogenesis of gastric cancer
rem. Identyfikacja nosicieli omawianych genów jest mo˝- liwa za pomocà standardowych, obecnie ju˝ szeroko upo- wszechnionych metod biologii molekularnej.
Praca opublikowana w Nature dokumentuje jedno- znacznie bezpoÊredni zwiàzek przyczynowy pomi´dzy za- ka˝eniem Helicobacter pylori a rozwojem raka ˝o∏àdka, t∏umaczàc jednoczeÊnie, dlaczego ten nowotwór rozwija si´ tylko u cz´Êci zaka˝onych podczas gdy u wi´kszoÊci rozwija si´ choroba wrzodowa. Odkrycie roli polimorfi- zmów genów, kontrolujàcych syntez´ interleukiny-1 w roz- woju raka ˝o∏àdka, uzupe∏nia brakujàce dotychczas ogni- wo w sekwencji znanych ju˝ procesów, prowadzàcych do powstania tego nowotworu. Warto podkreÊliç, ˝e dane autorów tej pracy o krytycznie wa˝nej roli interleukiny-1 w patogenezie raka ˝o∏àdka sà te˝ spójne z innymi, nie cy- towanymi przez nich spostrze˝eniami; np. ˝e IL-1 jest tak˝e autokrynnym czynnikiem wzrostu komórek tego nowotworu [5] oraz, ˝e u znacznego odsetka chorych na niezró˝nicowanego raka ˝o∏àdka wyst´puje bardzo silne zw∏óknienie zr´bu guza, które mo˝na równie˝ przypisaç dzia∏aniu interleukiny-1 (stymulacja rozplemu fibrobla- stów). Badania E. M. El-Omara i wspó∏pracowników t∏u- maczà tak˝e mechanizm dziedzicznego uwarunkowania zanikowego zapalenia ˝o∏àdka.
Dalsza sekwencja procesów prowadzàcych do roz- woju raka ˝o∏àdka na pod∏o˝u jego zanikowego zapalenia zosta∏a w ogólnych zarysach przedstawiona wczeÊniej przez innych autorów [6]. Zmniejszone uwalnianie kwa- su solnego u∏atwia m.in. zaka˝enie innymi bakteriami, które mogà zarówno uwalniaç rakotwórcze toksyny, jak i stymulowaç procesy metaboliczne, zwi´kszajàce endo- gennà syntez´ silnie rakotwórczych nitrozoamin w ˝o∏àd- ku. El-Omar i wspó∏pracownicy postulujà, w uzupe∏nieniu do tego, istotnà rol´ silnie rakotwórczych tlenków azotu i wolnych rodników tlenowych, powstajàcych w proce- sach zapalnych, jako czynników indukujàcych mutacje prowadzàce do rozwoju tego nowotworu.
Badania EL-Omara i wspó∏pracowników majà tak˝e szersze implikacje dla post´pu wiedzy o mechanizmach rozwoju nowotworów. Mechanizm predyspozycji opisa- nej przez tych autorów jest inny ni˝ mechanizm obecnie wzgl´dnie dobrze poznanych predyspozycji dziedzicznych, uwarunkowanych polimorfizmem genów, wp∏ywajàcych na metabolizm i detoksyfikacj´ karcynogenów, defektami genów zaanga˝owanych w reparacj´ uszkodzonego DNA oraz dziedzicznie przekazywanymi defektami onkogenów i genów supresji wzrostu nowotworów. Typ predyspozycji dziedzicznych, zwiàzanych z polimorfizmem genów, kon- trolujàcych syntez´ mediatorów zapalenia, zdefiniowano wczeÊniej jako predyspozycje „promocyjne”; dotychczas jednak mo˝na by∏o przedstawiç jedynie poÊrednie dowo- dy, sugerujàce ich rol´ w dziedzicznie uwarunkowanym ry- zyku zachorowania na nowotwory [7]. Praca El-Omara i wspó∏pracowników b´dzie niewàtpliwie stymulowa∏a dalsze badania nad predyspozycjami tego typu.
Szczególnie obiecujàcym obszarem takich badaƒ mo- gà byç poszukiwania mechanizmów rozwoju nowotwo- rów na pod∏o˝u przewlek∏ych procesów zapalnych (na przyk∏ad: przewlek∏e zapalenie trzustki – rak trzustki,
wrzodziejàce zapalenie jelit – rak jelita grubego), w tym tak˝e nowotworów rozwijajàcych si´ na pod∏o˝u zaka˝eƒ
„nieonkogennymi” wirusami (np. wirusami hepatitis B i C – rak wàtroby) i paso˝ytami (np. schistosomiaza – rak p´cherza w krajach Êrodkowo-wschodnich i afrykaƒ- skich).
PiÊmiennictwo
1. El-Omar EM, Carrington M, Chow W-H, El-McColl K, Bream JH, Young HA, Herrera J, Lissowska J, Yuan C-C, Rothman N, Lanyon G, Martin M, Fraumeni JFJr, Rabkin CS. The role of interleukin-1 polymorphisms in the pathogenesis of gastric cancer. Nature 2000; 404: 398-402.
2. Chow W-H, Swanson CA, Lissowska J, Groves F D, Sobin LH, Nasierow- ska-Guttmejer A, Radziszewski J, Regu∏a J, Hsing AW, Jagannatha S, Zatoƒski W, Blot WJ. Risk of stomach cancer in relation to consumption of cigarettes, alkohol, tea and coffee in Warsaw, Poland. Int J Cancer 1999; 81: 871-876.
3. Lissowska J, Groves FD, Sobin LH, Fraumeni JFJr, Nasierowska-Guttme- jer A, Radziszewski J, Regu∏a J, Hsing AW, Zatoƒski W, Blot WJ, Chow W-H. Family history and risk of stomach cancer in Warsaw, Poland. Eur J Cancer Prev 1999; 8: 223-227.
4. Utsunomiya J, Tamura K, Shirakabe M i wsp. Hereditary gastric cancer.
Surg Oncol Clin N Amer 1994; 3: 545-562.
5. Ito R, Kitadai Y, Yokozaki H i wsp. Interleukin 1 (acts as an autocrine growth stimulator for human gastric carcinoma cells. Cancer Res 1993; 53:
4102-4106.
6. Correa P. Human gastric carcinogenesis: a multistep and multifactorial process. First American Cancer Society Award Lecture on Cancer Epide- miology and Prevention. Cancer Res 1992; 52: 6735-6740.
7. Steffen J. Post´py w badaniach nad dziedzicznymi predyspozycjami do roz- woju nowotworów z∏oÊliwych. Nowotwory 1993; 43: 279-297.
Prof. dr hab. med. Jan Steffen Zak∏ad Immunologii Centrum Onkologii–Instytut im. M. Sk∏odowskiej-Curie ul. W.K. Roentgena 5 02-781Warszawa
193
