Zespó∏ Ekspertów PTG w sk∏adzie:
P r z e w o d n i c z à c y :
prof. dr hab. Tomasz Paszkowski (Lublin)
C z ∏ o n k o w i e :
prof. dr hab. Krzysztof Czajkowski (Warszawa)
prof. dr hab. Romuald D´bski (Warszawa)
prof. dr hab. Krzysztof Drews (Poznaƒ)
prof. dr hab. Jan Kotarski (Lublin)
prof. dr hab. Ryszard Por´ba (Tychy)
prof. dr hab. Miros∏aw WielgoÊ (Warszawa)
na posiedzeniu w dniu 20 listopada 2008 r. dokona∏ przeglàdu aktualnego stanu wiedzy na temat zastosowania progesteronu w prewencji porodu przedwczesnego.
Poród przedwczesny (PP) zdefiniowany wg WHO jako zakoƒczenie cià˝y mi´dzy 23 a 37 tygodniem jej trwania i ÊciÊle zwiàzany z nim pro- blem wczeÊniactwa, stanowià najwi´ksze wyzwania wspó∏czesnej medycyny perinatalnej. Cz´stoÊç wyst´powania PP waha si´ w ró˝- nych krajach od nieco ponad 4% do niespe∏na 13% i pomimo ogrom- nych wysi∏ków i Êrodków na ten cel przeznaczanych, nie wykazuje ten- dencji spadkowej. W roku 2004 w Polsce odsetek wczeÊniactwa si´- ga∏ 6,4% co oznacza, ˝e ka˝dego dnia w naszym kraju rodzi∏y si´ 63 wczeÊniaki.
WczeÊniactwo stanowi przyczyn´ ok. 70% zgonów noworodków nie obarczonych wadami wrodzonymi. Ryzyko du˝ego stopnia niepe∏- nosprawnoÊci wÊród dzieci urodzonych przedwczeÊnie waha si´ od 20 do 50%. Bardzo wa˝ne sà d∏ugoterminowe skutki zdrowotne, psycholo- giczne, spo∏eczne i rodzinne porodu przedwczesnego.
Poród przedwczesny jako najwi´kszy problem wspó∏czesnej medycyny perinatalnej
© 2 0 0 9 P o l s k i e T o w a r z y s t w o G i n e k o l o g i c z n e
147
R E K O M E N D A C J E Z E S P O ¸ U E K S P E R T Ó W P T G Ginekol Pol. 2009, 80, 147-149
Rekomendacje Zespo∏u Ekspertów Polskiego Towarzystwa Ginekologicznego
dotyczàce zastosowania progesteronu w profilaktyce porodu przedwczesnego
Polish Gynaecologic Society Guidelines for Progesteron Use in
Preterm Delivery Prevention
Niezwykle istotny w ocenie skutków doraênych i d∏ugotrwa∏ych porodów przedwczesnych jest równie˝ aspekt ekonomiczny. Wobec tak ogromnej skali zjawiska jakim jest PP, niezwykle groênych jego kon- sekwencji a tak˝e wobec niezadowalajàcej skutecznoÊci metod tera- peutycznych, szczególnego znaczenia nabiera profilaktyka porodu przedwczesnego.
Progesteron (P) wykazuje wielokierunkowe dzia∏anie podtrzymujà- ce cià˝´. Najlepiej udokumentowana w tym zakresie jest zdolnoÊç P do hamowania aktywnoÊci skurczowej mi´Êni g∏adkich macicy. W pra- cach doÊwiadczalnych wykazano, ˝e progesteron zmniejsza cz´stoÊç i nasilenie skurczów ludzkiego mi´Ênia macicy poddanego wczeÊniej stymulacji oksytocynà. W przeciwieƒstwie do wielu innych gatunków, u kobiety nie wykazano aby samoistne wystàpienie porodu poprzedza∏
spadek poziomu P we krwi krà˝àcej. Uwa˝a si´, ˝e w mechanizmie roz- pocz´cia porodu u kobiety kluczowà rol´ odgrywa tzw. „funkcjonalny"
niedobór P zwiàzany ze zmianami w ekspresji receptorów progestero- nowych. Mo˝liwe sà tak˝e inne mechanizmy, za poÊrednictwem któ- rych progesteron zapobiega przedwczesnemu zakoƒczeniu cià˝y. Ostat- nio opublikowane wyniki badaƒ wykaza∏y, ˝e w obr´bie szyjki macicy progesteron moduluje ekspresj´ genów odpowiedzialnych za jej przed- wczesne dojrzewanie, obni˝a st´˝enie cytokin prozapalnych a tak˝e ha- muje aktywnoÊç inhibitorów tlenku azotu.
Baza MEDLINE na dzieƒ 19.11.2008 r. zawiera∏a 11 randomizowa- nych i kontrolowanych za pomocà placebo badaƒ dotyczàcych zasto- sowania progesteronu w prewencji porodu przedwczesnego, które opublikowano mi´dzy rokiem 1970 a 2008. Opublikowano równie˝
dwie metaanalizy wyników tych badaƒ wykonane w latach 2006 i 2008. W powy˝szych badaniach analizowano skutecznoÊç zastoso- wania kapronianu 17 alfa-hydroksyprogesteronu (17αOH-P) lub mikro- nizowanego progesteronu (MP). Dost´pna literatura przedmiotu nie za- wiera ˝adnych randomizowanych badaƒ klinicznych dotyczàcych za- stosowania jakichkolwiek innych gestagenów w profilaktyce porodu przedwczesnego.
W ramach opublikowanej w roku 2006 przez Dodd’a i wsp. meta- analizy wszystkich randomizowanych badaƒ z kontrolà porównujàcych skutecznoÊç progesteronu versus placebo w zapobieganiu porodowi przedwczesnemu, stwierdzono, ˝e profilaktyczne zastosowanie P zna- miennie obni˝a skumulowany wspó∏czynnik ryzyka (relative risk – RR) ukoƒczenia cià˝y przed 37 tygodniem jej trwania o 35%. Porównujàc wp∏yw drogi podawania progesteronu na ryzyko PP stwierdzono po- nadto, ˝e domi´Êniowe podawanie 17αOH-P powoduje zmniejszenie tego ryzyka o 32% podczas gdy podawanie MP dopochwowo redukuje to ryzyko o 51%. Protoko∏y badaƒ b´dàcych przedmiotem tej metaana- lizy dotyczy∏y grup pacjentek z ró˝nymi czynnikami ryzyka PP, u których stosowano progesteron w ró˝nych dawkach, ró˝nymi drogami poda- wania i w ró˝nych okresach czasu. Dlatego te˝ ten sam zespó∏ Autorów
dokona∏ w roku 2008 ponownej metaanalizy badaƒ poÊwi´conych te- mu tematowi z podzia∏em na czynniki ryzyka PP b´dàce wskazaniem do zastosowania progesteronu oraz uwzgl´dniajàc 5 nowych randomizo- wanych badaƒ, które opublikowano w ostatnich 2 latach. Metaanaliza ta obejmuje ∏àcznie 2425 pacjentek i 3187 ich dzieci.
Zbiorcza analiza wyników wszystkich opublikowanych do- tychczas 11 randomizowanych badaƒ z kontrolà poÊwi´conych za- stosowaniu progesteronu w profilaktyce porodu przedwczesnego prowadzi do nast´pujàcych wniosków:
• progesteron zastosowany profilaktycznie u pacjentek z wy- wiadem obcià˝onym przynajmniej jednym porodem przed- wczesnym znamiennie zmniejsza ryzyko wzgl´dne porodu przed 34 tygodniem trwania cià˝y (RR-0,15[0,04-0,64]) oraz ryzyko urodzenia dziecka o masie cia∏a poni˝ej 2500g (RR- 0,64 [0,49-0,83]) -poziom dowodowoÊci I-A. Droga podawa- nia progesteronu, jego dawka oraz wiek cià˝owy rozpocz´cia kuracji nie wp∏ywa∏y na powy˝sze wyniki,
• mikronizowany progesteron podawany drogà dopochwowà w dawce 200 mg/d. bezobjawowym pacjentkom ze skróco- nà szyjkà macicy w badaniu ultrasonograficznym (<15mm w 22-25 HBD) redukuje ryzyko wzgl´dne porodu przedwcze- snego przed 34 tygodniem cià˝y (RR-0,58 [0,38-0,87]) – poziom dowodowoÊci I-A,
• kapronian 17 alfa OH-progesteronu podawany pacjentkom z cià˝à bliêniaczà nie wp∏ywa na zmniejszenie ryzyka porodu przedwczesnego natomiast zmniejsza zapotrzebowanie na le- ki tokolityczne (RR-0,75[0,57-0,97]) – poziom dowodowoÊci I-B,
• w ˝adnym z badaƒ klinicznych zakwalifikowanych do metaanalizy nie wykazano istotnych klinicznie niepo˝à- danych objawów pre- i perinatalnych profilaktycznej proge- stagenoterapii jakkolwiek brak wyników obserwacji d∏u- goterminowej dzieci.
Poza powy˝szymi, literatura przedmiotu dostarcza szeregu dodat- kowych wniosków o wysokiej sile dowodowoÊci na temat przydatno- Êci progesteronu w prewencji PP. Borna i Sahabi w niedawno opubliko- wanym randomizowanym badaniu klinicznym z kontrolà stwierdzili, ˝e podawanie dopochwowe progesteronu w du˝ej dawce (400mg/d.) jako terapii podtrzymujàcej po zakoƒczeniu leczenia tokolitycznego, znamiennie zmniejsza ryzyko wczeÊniactwa i wyd∏u˝a czas od zakoƒ- czenia tokolizy do porodu (poziom dowodowoÊci I-B).
De Franco i wsp. wykazali, ˝e korzystny wp∏yw progesteronu do- pochwowego (w dawce 90mg/d.) na ryzyko porodu przedwczesnego u pacjentek ze skróconà szyjkà macicy dotyczy kobiet z d∏ugoÊcià szyj- ki poni˝ej 28 mm w badaniu USG wykonanym mi´dzy 18 a 22 tygo- dniem cià˝y (poziom dowodowoÊci I-B).
Na podstawie przeglàdu literatury przedmiotu dostarczajàcej do- wodów o najwy˝szym poziomie wiarygodnoÊci, Zespó∏ Ekspertów Pol- skiego Towarzystwa Ginekologicznego stwierdza, ˝e podawanie ma-
∏ych dawek kapronianu 17αOH-P drogà domi´Êniowà jak równie˝ mi- kronizowanego progesteronu drogà dopochwowà jest skutecznà meto- dà farmakologicznej profilaktyki porodu przedwczesnego.
Grupy pacjentek, w których wykazano, i˝ post´powanie takie znamiennie redukuje ryzyko porodu przedwczesnego to:
• ci´˝arne w pojedynczej cià˝y z wywiadem obcià˝onym co najmniej jednym wczeÊniejszym porodem przedwczesnym (rekomenduje si´ dawk´ 250mg/tydz. 17αOH-P domi´Ênio- wo jak równie˝ 100mg/d. MP dopochwowo),
• bezobjawowe pacjentki ze skróconà szyjkà macicy w bada- niu ultrasonograficznym wykonanym mi´dzy 18 a 24 tygo- dniem cià˝y (rekomenduje si´ dawk´ 100-200mg/d. MP dopochwowo).
SkutecznoÊç progesteronu w zapobieganiu porodowi przedwczesnemu – analiza wyników badaƒ o poziomie dowodowoÊci I wed∏ug kryteriów Evidence Based Medicine Progesteron – naturalny hormon
podtrzymujàcy cià˝´
148
N r 2 / 2 0 0 9R E K O M E N D A C J E Z E S P O ¸ U E K S P E R T Ó W P T G Ginekol Pol. 2009, 80, 147-149
Rekomendacje PTG dotyczàce zastosowania progesteronu w profilaktyce porodu przedwczesnego.
© 2 0 0 9 P o l s k i e T o w a r z y s t w o G i n e k o l o g i c z n e
149
R E K O M E N D A C J E Z E S P O ¸ U E K S P E R T Ó W P T G Ginekol Pol. 2009, 80, 147-149
Rekomendacje PTG dotyczàce zastosowania progesteronu w profilaktyce porodu przedwczesnego.
W uzasadnionych przypadkach, profilaktyczne podawanie proge- steronu nale˝y wdra˝aç w 20-24 tygodniu cià˝y i prowadziç je do 32- 34 tygodnia.
Nale˝y rozwa˝yç zastosowanie progesteronu dopochwowego jako terapii podtrzymujàcej/wspomagajàcej efekt leczenia tokolitycznego u pacjentek, u których wystàpi∏y objawy zagra˝ajàcego porodu przed- wczesnego.
Zespó∏ Ekspertów PTG wyra˝a nadziej´, ˝e toczàce si´ i planowa- ne badania dotyczàce profilaktyki PP za pomocà progesteronu wyjaÊnià ciàgle istniejàce wàtpliwoÊci co do innych ni˝ wymienione wy˝ej grup potencjalnych beneficjentek takiego post´powania a tak˝e optymalnej dawki oraz drogi podawania progesteronu w tych przypadkach.
Zespó∏ Ekspertów PTG dà˝y do zapewnienia niezale˝noÊci i obiektywizmu we wszystkich swoich dzia∏aniach edukacyjnych. Celem dzia∏aƒ ekspertów PTG które doprowadzi∏y do powstania niniejszego opracowa- nia nie jest promowanie, popieranie lub zalecanie w szczególny sposób produktów handlowych, us∏ug ani sprz´tu medycznego, których opisy znalaz∏y si´ w artykule. W zwiàzku z niniejszà publikacjà, autorzy nie zg∏aszajà ˝adnych potencjalnych konfliktów interesów.
PiÊmiennictwo
1. Society for Maternal Fetal Medicine Publications Committee. ACOG Committee Opinion Number 419. October 2008: Use of Progesterone to Reduce Preterm Birth.
Obstet Gynecol. 2008, 112, 963-965.
2. Borna S, Sahabi N. Progesterone for maintenance tocolytic therapy after threatened preterm labour. A randomized controlled trial. Aus N Z J Obstet Gynaecol. 2008, 48, 58-63.
3. Br´borowicz GH, Paszkowski T. Poród Przedwczesny. Poznaƒ: OÊrodek Wydawnictw Naukowych, 2006.
4. da Fonseca E, Bittar R, Carvalho M, [et al.]. Prophylactic administration of progesterone by vaginal suppository to reduce the incidence of spontaneous preterm birth in women at increased risk: a randomized placebo-controlled double-blind study. Am J Obstet Gynecol. 2003, 188, 419-424.
5. da Fonseca E, Celik E, Parra M, [et al.]. Progesterone and the risk of preterm birth among women with a short cervix.N Engl J Med. 2007, 357, 462-469.
6. DeFranco E, O’Brien J, Adair C, [et al.]. Vaginal progesterone is associated with a decrease in risk for early preterm birth and improved neonatal outcome in women with a short cervix: a secondary analysis from a randomized, double-blind, placebo-con- trolled trial. Ultrasound Obstet Gynecol. 2007, 30, 697-705.
7. Dodd J, Flenady V, Cincotta R, [et al.]. Prenatal administration of progesterone for pre- venting preterm birth. Cochrane Database Syst Rev. 2006, 1, CD004947.
8. Dodd J, Flenady V, Cincotta R, [et al.]. Progesterone for the prevention of preterm birth:
a systematic review. Obstet Gynecol. 2008, 112, 127-134.
9. Facchinetti F, Dante G, Venturini P, [et al.]. 17alpha-hydroxy-progesterone effects on cervical proinflammatory agents in women at risk for preterm delivery. Am J Perinatol.
2008, 25, 503-506.
10. Facchinetti F, Paganelli S, Comitini G, [et al.]. Cervical length changes during preterm cervical ripening: effects of 17-alpha-hydroxyprogesterone caproate. Am J Obstet Gynecol. 2007, 196, 453.
11. Hartikainen-Sorri A, Kauppila A, Tuimala R. Inefficacy of 17 alpha-hydroxyprogesterone caproate in the prevention of prematurity in twin pregnancy. Obstet Gynecol. 1980, 56, 692-695.
12. Hauth J, Gilstrap L, Brekken A, [et al.]. The effect of 17 alpha-hydroxyprogesterone caproate on pregnancy outcome in an active-duty military population. Am J Obstet Gynecol. 1983, 146, 187-190.
13. Johnson J, Austin K, Jones G, [et al.]. Efficacy of 17alpha-hydroxyprogesterone caproate in the prevention of premature labor. N Engl J Med. 1975, 293, 675-680.
14. Meis P, Klebanoff M, Thom E, [et al.]. Prevention of recurrent preterm delivery by 17 alpha-hydroxyprogesterone caproate. N Engl J Med. 2003, 348, 2379-2385.
15. O’Brien J, Adair C, Lewis D, [et al.]. Progesterone vaginal gel for the reduction of recur- rent preterm birth: primary results from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ultrasound Obstet Gynecol. 2007, 30, 687-696.
16. Papiernik-Berkhauer E. Double blind study of an agent to prevent preterm delivery among women at increased risk. Edition Schering Serie IV. 1970, 3, 65-68.
17. Rouse D,Cavitis S, Peaceman A, [et al.]. A trial of 17 alpha-hydroxyprogesterone caproate to prevent prematurity in twins.N Engl J Med. 2007, 357, 454-461.
18. Tiboni G, Del Corso A, Marotta F. Progestational agents prevent preterm birth induced by a nitric oxide synthesis inhibitor in the mouse.In Vivo. 2008, 22, 447-450.
19. Farine D, Mundle W, Dodd J, [et al.].The Use of Progesterone for Prevention of Preterm Birth.J Obstet Gynaecol Can. 2008, 30, 67-77.
20. Xu H, Gonzalez J, Ofori E, [et al.]. Preventing cervical ripening: the primary mechanism by which progestational agents prevent preterm birth. Am J Obstet Gynecol. 2008, 198, 314.
