Artykuł przeglądowy Review
Otyłość to jedna z groźniejszych chorób cywiliza-cyjnych XXI w., dotycząca zarówno ludzi, jak i zwie-rząt. Według definicji Światowej Organizacji Zdrowia (WHO), otyłość to „patologiczne nagromadzenie tkanki tłuszczowej w organizmie, przekraczające jego fizjo-logiczne potrzeby i możliwości adaptacyjne, mogące prowadzić do niekorzystnych skutków dla zdrowia” (61). Kluczowym czynnikiem warunkującym rozwój otyłości jest brak zrównoważenia pomiędzy ilością ka-lorii dostarczanych z pokarmem a ich wykorzystaniem przez organizm. W praktyce jest to związane z nie-właściwą dietą, zbyt bogatą w węglowodany i tłusz-cze. Istotną przyczyną rozwoju otyłości jest również niedostateczny lub wręcz całkowity brak aktywności fizycznej, wynikający ze złego stanu zdrowia, wieku lub też niejednokrotnie z rozwiniętej już otyłości. Ograniczenie aktywności ruchowej zwierząt paradok-salnie może wynikać również z otyłości ich właścicieli (15). Otyłość jest stanem wywierającym wpływ na rozwój innych chorób. Zwiększa ona ryzyko wystąpie-nia zespołu metabolicznego, który jako stan kliniczny charakteryzuje się istnieniem czynników ryzyka wpły-wających na rozwój chorób sercowo-naczyniowych, cukrzycy, podwyższanie się ciśnienia tętniczego oraz powstawanie zaburzeń gospodarki węglowodanowo- -lipidowej. Przytoczone dysfunkcje metaboliczne
opi-sane zostały u psów i kotów, u których stwierdzono wzrost ciśnienia skurczowego, wysoki poziom cho-lesterolu, trójglicerydów oraz glukozy we krwi (58, 64), a także u koni, u których zespół metaboliczny leży u podłoża zwiększonego ryzyka wystąpienia ochwatu, zaburzeń rozrodu oraz wzrostu ciśnienia tętniczego (18).
Od lat dominuje pogląd, że zwiększona ilość tkanki tłuszczowej działa osteoprotekcyjnie, czego dowo-dem ma być wyższa gęstość mineralna kości (Bone Mineral Density – BMD) oraz mniejsza ich podatność na złamania (1). Z drugiej strony, istnieją opracowania wskazujące na negatywny wpływ zwiększonej zawar-tości tkanki tłuszczowej, a co za tym idzie – zespołu metabolicznego, na stan układu kostnego (zmniej-szenie BMD i wzrost podatności na złamania) (28). Przytoczone informacje dowodzą, że osteotropowy wpływ tkanki tłuszczowej jest wielokierunkowy i trudne jest jednoznaczne określenie charakteru jej oddziaływania. Tkanka tłuszczowa stanowi bowiem nie tylko główny zapas energii w organizmie, ale jest również istotnym narządem endokrynnym. Podkreślić jednak należy zróżnicowanie aktywności wydzielniczej tkanki tłuszczowej zależnie od jej lokalizacji (31, 56). Tkanka tłuszczowa podskórna charakteryzuje się więk-szym wydzielaniem leptyny niż tkanka zlokalizowana
Zależności pomiędzy tkanką kostną
a tkanką tłuszczową
MAREK BIEŃKO, ALICJA LIS, DARIUSZ WOLSKI, RADOSŁAW P. RADZKI Katedra Fizjologii Zwierząt, Wydział Medycyny Weterynaryjnej, Uniwersytet Przyrodniczy w Lublinie,
ul. Akademicka 12, 20-033 Lublin
Otrzymano 19.03.2015 Zaakceptowano 20.07.2015
Bieńko M., Lis A., Wolski D., Radzki R. P.
Relationships between bone tissue and fat tissue
Summary
Despite its apparent stability, bone tissue is an extremely dynamic structure, responding to diverse and multidirectional interactions by changes in its metabolism. Adipose tissue is no longer seen as a mere store of energy reserves for the organism, but is also recognized as an important endocrine organ. There are several relationships between the two types of tissue, which result from the influence of fat tissue on bone tissue. This influence is expressed through a direct influence of adipokines on bone metabolism and through indirect effects and regulatory impact of adipose tissue on other hormones associated with the metabolism of bone tissue. Osteotropic effects of adipose tissue also result from mechanical load on the skeleton. The aim of this paper was to present the mechanisms of mutual interactions between adipose tissue and bone tissue. The authors also tried to answer the question of whether obesity promotes the development of osteoporosis or whether it is a protective factor for the skeletal system.
w depozycie trzewnym, natomiast tkanka tłuszczowa trzewna wydziela aż o 50% więcej interleukiny 6 (IL-6) w porównaniu z tkanką tłuszczową podskórną. Nie stwierdzono natomiast zależności pomiędzy miejscem kumulacji tkanki tłuszczowej a wielkością syntezy i wydzielania adiponektyny, choć nieliczne doniesienia sugerują mniejsze wydzielaniu tego hormonu przez tkankę tłuszczową trzewną (17, 35).
Aby lepiej poznać wpływ tkanki tłuszczowej na tkankę kostną, należy uwzględnić jej właściwości se-krecyjne i regulacyjne, jak również te, które wynikają ze wzrostu obciążenia mechanicznego kości, występu-jącego w stanach zwiększonej ilości tkanki tłuszczowej w organizmie. Wpływ tkanki tłuszczowej na tkankę kostną zależy nie tylko od umiejscowienia i ilości tej pierwszej, ale także od wieku, płci, aktywności hor-monalnej gonad, szczególnie w przypadku samic, oraz specyfiki poszczególnych rodzajów tkanki kostnej.
Tkanka tłuszczowa jako narząd endokrynny a metabolizm tkanki kostnej
Adiponektyna. Komórki tkanki tłuszczowej
zwa-ne adipocytami są niezwykle aktywzwa-ne sekrecyjnie. Syntetyzują i uwalniają szereg hormonów i cytokin, które mają wpływ na cały organizm, w tym również na tkankę kostną. Substancje te nazywane są adipo-kininami, a jedną z nich jest adiponektyna, będąca polipeptydowym hormonem o masie cząsteczkowej wynoszącej około 30 kDa (51). Najważniejszymi na-rządami docelowymi dla jej aktywności biologicznej są: wątroba, mięśnie szkieletowe oraz naczynia krwio- nośne. Adiponektyna wykazuje strukturalne podo-bieństwo do TNF-α (Tumor Necrosis Factor-α). Jej forma nie jest jednorodna: występuje w postaci trimeru o niskiej masie cząsteczkowej (LMW), heksameru o średniej masie cząsteczkowej (MMW) oraz oligo-meru o wysokiej masie cząsteczkowej (HMW) (37). Osteoblasty wykazują ekspresję receptorów AdipoR-1 i AdipoR-2, poprzez które adiponektyna moduluje aktywność komórek kościotwórczych (34). Hamowanie syntezy receptorów AdipoR-1, na drodze interferencji RNA, ogranicza proliferację osteoblastów indukowaną przez adiponektynę (38). Ponadto, adiponektyna powo-duje w osteoblastach wzrost ekspresji genów odpowia-dających za syntezę alkalicznej fosfatazy (ALP), która między innymi bierze udział w procesie mineralizacji kości. Wzrost aktywności tego enzymu świadczy o in-tensyfikacji metabolizmu osteoblastów i z tego powodu ALP jest jednym z głównych wskaźników mineralizacji kości (44). Ekspresja receptorów AdipoR-1 i -2 na osteoklastach nie została w pełni potwierdzona, jednakże dowiedziono hamującego wpływu adipo-nektyny na aktywność komórek kościogubnych (38, 45). Wykazano ponadto, że stosowanie adiponektyny w hodowlach komórek progenitorowych osteoklastów ogranicza ich różnicowanie w osteoklasty pod wpły-wem M-CSF/RANKL, a intensywność hamowania zależy od zastosowanej dawki adiponektyny (44).
Przytoczone dane sugerują, że adiponektyna ma jednokierunkowy, korzystny wpływ na kości. Tezę tę podważają doniesienia opisujące wpływ tego hor-monu na układ RANK/RANKL/OPG, stwierdzono bowiem, że adiponektyna zwiększa syntezę liganda czynnika jądrowego kappa B (RANKL), który łącząc się z receptorem RANK na powierzchni osteoklastów, pobudza te komórki, a co za tym idzie – intensyfikuje procesy kościogubne. Wykazano ponadto odwrotną korelację pomiędzy stężeniem adiponektyny w osoczu krwi a BMD (37).
Leptyna. Kolejnym hormonem tkanki tłuszczowej
oddziałującym na tkankę kostną jest leptyna, wydzie-lana głównie przez adipocyty tkanki tłuszczowej pod-skórnej. W niewielkim stopniu hormon ten może być produkowany również przez łożysko, żołądek, mięśnie szkieletowe oraz mózg (4, 40, 62). Syntezę leptyny stymulują: insulina, estrogeny, glikokortykosteroidy, TNF-α, hamują zaś testosteron, hormon wzrostu – GH (Growth Hormone) oraz pobudzenie receptorów β3-adrenergicznych (31). Jej cząsteczka jest znacznie większa od cząsteczki adiponektyny, ponieważ zbu-dowana jest ze 146 aminokwasów, podczas gdy naj-większa forma adiponektyny – HMW – jedynie z 18-36 aminokwasów (37, 39). Analiza porównawcza stężenia leptyny u ludzi dowiodła, że u kobiet jej poziom jest istotnie wyższy niż u mężczyzn przy tym samym wskaźniku masy ciała (50). Podobnie jak w przypadku adiponektyny, wpływ leptyny na kości jest wielokie-runkowy i zachodzi obwodowo oraz centralnie.
Dzięki ekspresji swoistych receptorów w osteo- blastach i chondrocytach możliwy jest mechanizm obwodowego oddziaływania leptyny na metabolizm tkanki kostnej. Efektami takiego wpływu są: stymulacja rozwoju naczyń krwionośnych w kościach, tworzenie ośrodków mineralizacji, pobudzanie proliferacji oraz dojrzewania osteoblastów (29, 47). Podobnie jak adi-ponektyna również leptyna reguluje aktywność ukła-du RANK/RANKL/OPG. Osteoblasty oraz komórki macierzyste podścieliska szpiku kostnego wytwarzają RANKL (25), który łączy się ze swoim receptorem (RANK), znajdującym się na powierzchni preoste-oklastów oraz ostepreoste-oklastów. Pobudza w ten sposób różnicowanie się prekursorów osteoklastów w wielo- jądrzaste osteoklasty oraz aktywuje je. Osteoprotegryna (OPG) jest syntetyzowana i uwalniana przez osteoblasty oraz komórki macierzyste komórek kościotwórczych (preosteoblasty) (59). Ochrania ona szkielet przed zwiększoną resorpcją poprzez łączenie się z RANKL i zapobieganie jego połączeniu się z RANK. W ten sposób osteoblasty dynamicznie regulują zarówno licz-bę, jak i aktywność osteoklastów (9). Leptyna wpływa na ten układ, przesuwając wielkość syntezy w stronę osteoprotegryny, dzięki czemu może stanowić ważny element w terapii zaburzeń metabolicznych układu kostnego o podłożu zmian zanikowych (12, 38).
Centralne oddziaływanie leptyny zachodzi za po-średnictwem swoistych receptorów zlokalizowanych
w jądrach podwzgórza. Pobudzenie tych receptorów reguluje przyjmowanie pokarmu, przez co wpływa na kontrolę energetyczną organizmu (4). Ponadto działając na jądra podwzgórza i pień mózgu, zwiększa aktywność układu współczulnego i warunkuje wzrost wydzielania noradrenaliny z zakończeń nerwów współczulnych. Poprzez aktywację receptorów β2-adrenergicznych na powierzchni osteoblastów, noradrenalina hamuje aktywność tych komórek kostnych, a tym samym ogranicza tworzenie tkanki kostnej (2). Potwierdzają to badania na myszach, u których po podaniu lepty-ny bezpośrednio do centralnego układu nerwowego stwierdzono zmniejszenie masy kostnej (pobudzenie osteolizy) i hamowanie formowania tkanki kostnej (14). Warto wspomnieć, że efekty działania nor- adrenaliny zależne są od stężenia leptyny w osoczu krwi. Dowiedziono, że w warunkach obniżonego poziomu leptyny, noradrenalina ma odmienny wpływ na tkankę kostną zbitą (powodując zmniejszenie jej ilości) i tkankę kostną gąbczastą (zwiększając jej ilość) (24).
Wydaje się więc, że o ile leptyna obwodowo nasila procesy kościotworzenia (29, 47), o tyle efekty jej ośrodkowego działania nie zostały jednoznacznie wy-jaśnione z powodu uzyskiwania rozbieżnych wyników w badaniach doświadczalnych (10, 27). Sądzić więc należy, że osteotropowy wpływ leptyny jest wypadko-wą jej oddziaływania centralnego i obwodowego, a to wymaga dalszych badań, które pozwolą na pełniejsze wyjaśnienie roli tego hormonu w metabolizmie tkanki kostnej.
Wydaje się również, że charakter osteotropowego wpływu leptyny może być uzależniony również od wieku. Wyniki licznych badań dowodzą istnienia pozytywnej zależności pomiędzy BMD a całkowitą ilością tkanki tłuszczowej oraz stężeniem leptyny w osoczu krwi młodego, rozwijającego się organizmu (54). Zależności takich nie stwierdzono w badaniach opisujących wpływ leptyny na dojrzałą tkankę kostną (57). Rozbieżne są również dane dotyczące wpływu leptyny na tkankę kostną przy zachowanej czynności gonad oraz w warunkach braku ich aktywności hor-monalnej. Stwierdzono istnienie pozytywnej korelacji pomiędzy stężeniem leptyny w osoczu krwi a BMD niezależnie od czynności gonad (55) oraz jedynie przy braku aktywności jajników (46, 49).
Interleukina 6. Osteotropowe oddziaływanie wy-
wiera również IL-6, która w dominującej ilości pro-dukowana jest przez tkankę tłuszczową trzewną. W badaniach in vitro, ukierunkowanych na poznanie mechanizmów różnicowania się osteoblastów, stwier-dzono zależność pomiędzy wzrostem liczby receptorów dla IL-6 na powierzchni tych komórek a zmniejszeniem proliferacji i różnicowania się preosteoblastów oraz indukowaniem apoptozy komórek już dojrzałych (33, 36). Z drugiej strony, istnieją odmienne informacje, mówiące o hamowaniu przez IL-6 apoptozy osteobla-stów oraz nasileniu ich różnicowania, co odbywa się
za pośrednictwem stymulacji genu p21WAF1,CIP1,SD11 (5). Jest to gen aktywowany przez IL-6, kodujący inhi-bitor kinazy pobudzającej apoptozę komórek, przez co odgrywa kluczową rolę w hamowaniu apoptozy osteoblastów. Pierwotnie był on identyfikowany jako trzy niezależne grupy genów: WAF1 (Wild Type p51 Activated Fragment 1), CIP1 (CDK-interacting protein) oraz SDI1 (Senescence Cell-derived Inhibitor). W ba-daniach na myszach z genetycznie zaprogramowaną nadprodukcją IL-6, stwierdzono nieprawidłowości ze strony układu kostnego, takie jak: osteopenia oraz zaburzenia struktury zarówno kości beleczkowej, jak i zbitej. Stwierdzono również zmniejszenie ilości i aktywności osteoblastów, natomiast zwiększenie ilości i aktywności osteoklastów (6). Inne badania in
vitro wykazały, że efekty działania IL-6 są zależne
od współistnienia bezpostaciowego, rozpuszczalnego receptora dla tej cytokiny. Po zadziałaniu IL-6 w obec-ności wymienionego receptora zauważono pobudzenie różnicowania osteoblastów. Natomiast w przypadku jego braku – ekspresja osteokalcyny w osteoblastach ulegała zmniejszeniu oraz zmniejszyło się formowanie osteoblastów (36).
Przy obecnym stanie wiedzy na temat działania adiponektyny, leptyny i IL-6 nie można jednoznacznie określić zarówno wielkości ich wpływu na kości, jak i wszelkich wypadkowych modulujących efekt ich działania. Powoduje to, że faktyczny, holistyczny efekt oddziaływania tych czynników na tkankę kostną nie został w pełni usystematyzowany i wymaga dokładniej-szych badań, biorących pod uwagę wiele zmiennych wpływających na kierunek i charakter ich działania.
Estrogeny i androgeny. Hormonami o bardzo
dużym znaczeniu dla metabolizmu tkanki kostnej, a wytwarzanymi przez tkankę tłuszczową są również estrogeny i androgeny. Tkanka tłuszczowa jest miej-scem ekspresji wielu enzymów pełniących istotną rolę w syntezie i metabolizmie hormonów steroidowych (31). Komórki zrębu tkanki tłuszczowej oraz preadi-pocyty cechują się wysoką aktywnością aromatazy zależnej od cytochromu P450 oraz dehydrogenazy 17β-hydroksysteroidowej (17β-HSD). Dzięki aroma-tazie androgeny ulegają konwersji do estrogenów, tj. testosteron do estradiolu oraz androstendion do estronu. Rolą 17β-HSD jest konwersja androstendionu do testo-steronu oraz estronu do estradiolu (30, 41). Podkreślić należy, że większą aktywność tego enzymu stwier-dzono w tkance tłuszczowej trzewnej niż podskórnej. Odwrotna zależność dotyczy natomiast aromatazy, któ-rej większą aktywność wykazano w tkance tłuszczowej podskórnej (30, 31, 41). Estrogeny i androgeny pełnią kluczową rolę w fizjologii tkanki kostnej zarówno u samic, jak i samców. Pobudzają one osteoblasty do syntezy IGF-I, TGF-β i OPG, warunkując tym samym intensyfikację procesów osteosyntezy. Hamują również takie czynniki, jak: IL-1β, TNF-α, IL-6, M-CSF, PGE2 oraz RANKL, które wykazują działanie proresorpcyjne (26, 48).
Regulacyjny wpływ tkanki tłuszczowej na wydzielanie innych hormonów osteotropowych
Osteotropowy wpływ tkanki tłuszczowej wyraża się nie tylko poprzez syntezę i wydzielanie adipokinin, oddziałujących w sposób bezpośredni na metabolizm tkanki kostnej. Działanie adipokinin związane jest również z ich pośrednim, regulacyjnym wpływem na aktywność innych hormonów, ważnych dla metabo- lizmu tkanki kostnej. Na szczególną uwagę zasługuje leptyna, która stymuluje wydzielanie hormonu wzrostu (GH). Osteotropowy wpływ GH zachodzi bezpośrednio – poprzez receptory (GHR) oraz w sposób pośredni – przez pobudzanie syntezy IGF-I w wątrobie (8, 42). Wielkość syntezy IGF-I regulowana jest na zasadzie ujemnego sprzężenia zwrotnego z GH. Osteotropowe efekty pobudzenie osi GH/IGF-I wyrażają się poprzez: wzrost syntezy kolagenu, osteokalcyny, zwiększone wchłanianie wapnia z przewodu pokarmowego, wzrost aktywności 1α-hydroksylazy i nasilenie w nerkach hydroksylacji 25OHD3 do 1,25(OH)2D3 (43).
Regulacyjny wpływ tkanki tłuszczowej na poziom witaminy D zachodzi nie tylko za pośrednictwem GH. Rozpuszczalna w tłuszczach witamina D magazyno-wana jest w tkance tłuszczowej, głównie podskórnej (7). W przebiegu otyłości poziom witaminy D ulega znaczącemu obniżeniu (32, 52). Zmniejszone stężenie witaminy D ogranicza wchłanianie wapnia w jelitach oraz nerkach, prowadząc do spadku jego osoczowego stężenia (11). Obniżone stężenie Ca w osoczu pobudza syntezę i uwalnianie parathormonu (PTH) z przytar-czyc, co prowadzi do nasilenia resorpcji kości celem zachowania stałego poziomu Ca we krwi. Z drugiej jednak strony, efektem tej resorpcji jest zmniejszenie gęstości mineralnej tkanki kostnej (52). Wtórnym efektem podwyższonego poziomu parathormonu jest zwiększony napływ jonów wapnia do adipocytów, intensyfikacja lipogenezy i w efekcie wzrost masy tkanki tłuszczowej, dlatego sugeruje się, by w leczeniu otyłości uwzględnić stosowanie witaminy D (13).
Tkanka tłuszczowa
a obciążenie mechaniczne szkieletu
Tkanka kostna przez cały okres życia organizmu poddawana jest licznym naprężeniom i obciążeniom, wynikającym ze zwiększonej masy ciała lub aktyw-ności fizycznej. W kościach występują kompleksy mineralne w postaci kryształów hydroksyapatytu. Już w 1957 r. Fukada i Yasuda wykazali, że kości posiadają właściwości piezoelektryczne, polegające na zmianach potencjału elektrycznego indukowanego przez ściska-nie kryształów oraz zmiany ciśściska-nienia płynu otaczają-cego osteocyty w następstwie działających obciążeń mechanicznych (19). Powstające wówczas niewielkie ładunki elektryczne nasilają procesy remodelowania kostnego (16). Zwiększona aktywność fizyczna pod-czas okresu rozwoju somatycznego powoduje istotnie wyższą szczytową masę kostną w stosunku do
osob-ników o niskiej aktywności fizycznej (3, 20). Mimo że wysoki poziom tkanki tłuszczowej raczej nie idzie w parze z dużą aktywnością fizyczną, liczne badania wykazały, że osteoporoza występuje znacznie rzadziej u osobników otyłych aniżeli u osobników z prawidłową masą ciała (23). Zauważalny jest również związek po-między większą ilością tkanki tłuszczowej a mniejszą częstotliwością złamań kości i wyższym BMD (35). Zależność ta wynikać może między innymi ze zwięk-szonego obciążenia mechanicznego kości, w wyniku którego powstają potencjały elektryczne generowane przez kryształy hydroksyapatytu (63). W licznych badaniach postawiono hipotezę, że to głównie masa mięśniowa, nie tłuszczowa ma pozytywny wpływ na BMD (21, 22, 60). Niektórzy autorzy uważają również, że zwiększona kumulacja tkanki tłuszczowej jest czyn-nikiem chroniącym przed osteoporozą tylko wtedy, gdy współistnieje ze znaczną masą mięśniową (53).
Tkanka tłuszczowa pełni istotną rolę w układzie dokrewnym. Jest miejscem zarówno syntezy hormo-nów, jak i ich metabolizmu. Adipocyty syntetyzują wiele substancji, często o działaniu antagonistycznym, oddziaływujących zarówno wzajemnie na siebie, jak i na inne tkanki organizmu. Ze względu na wielokie-runkowy zakres oddziaływań hormonalnych tkanki tłuszczowej nie sposób jednoznacznie określić cha-rakteru jej wpływu na tkankę kostną, lecz o ile osteo- tropowy wpływ zwiększonej masy tkanki tłuszczowej w przebiegu otyłości nie jest wyjaśniony, to do rozwoju osteoporozy bezwzględnie predysponuje zbyt niska masa ciała. Niewątpliwie niezbędne są dalsze badania, pozwalające jeszcze lepiej poznać aktywność tkanki tłuszczowej jako narządu endokrynnego oraz jej inte-rakcje z tkanką kostną i innymi tkankami w organizmie.
Piśmiennictwo
1. Ahmed L. A., Schirmer H., Berntsen G. K., Fonnebo V., Joakimsen R. M.: Features of the metabolic syndrome and the risk of non-vertebral fractures: the Tromso study. Osteoporos. Int. 2006, 17, 426-432.
2. Aitken S. J., Landao-Bassonga E., Ralston S. H., Idris A. I.: Beta2-adreno- receptor ligands regulate osteoclast differentiation in vitro by direct and indirect mechanisms. Arch. Biochem. Biophys. 2009, 482, 96-103.
3. Albuquerque Maia L. D., Lisboa P. C., De Oliveira E., Silva Da Lima N., Lima I. C., Lopes R. T., Ruffoni L. D., Nonaka K. O., Moura De E. G.: Bone metabolism in obese rats programmed by early weaning. Metabolism 2014, 63, 352-364. 4. Bado A., Levasseur S., Attoub S., Kermorgant S., Laigneau J. P., Bortoluzzi M. N.,
Moizo L., Lehy T., Guerre-Millo M., Le Marchand-Brustel Y., Lewin M. J.: The stomach is a source of leptin. Nature 1998, 394, 790-793.
5. Bellido T., O’brien C. A., Roberson P. K., Manolagas S. C.: Transcriptional activation of the p21(WAF1,CIP1,SDI1) gene by interleukin-6 type cytokines. A prerequisite for their pro-differentiating and anti-apoptotic effects on human osteoblastic cells. J. Biol. Chem. 1998, 273, 21137-21144.
6. Benedetti F. D., Rucci N., Del Fattore A., Peruzzi B., Paro R., Longo M., Vivarelli M., Muratori F., Berni S., Ballanti P., Ferrari S., Teti A.: Impaired skeletal development in interleukin-6-transgenic mice: a model for the impact of chronic inflammation on the growing skeletal system. Arthritis. Rheum. 2006, 54, 3551-3563.
7. Blum M., Dolnikowski G., Seyoum E., Harris S. S., Booth S. L., Peterson J., Saltzman E., Dawson-Hughes B.: Vitamin D(3) in fat tissue. Endocrine 2008, 33, 90-94.
8. Borst S. E.: Interventions for sarcopenia and muscle weakness in older people. Age Ageing 2004, 33, 548-555.
9. Boyce B. F., Xing L.: The RANKL/RANK/OPG pathway. Curr. Osteoporos. Rep. 2007, 5, 98-104.
10. Burguera B., Hofbauer L. C., Thomas T., Gori F., Evans G. L., Khosla S., Riggs B. L., Turner R. T.: Leptin reduces ovariectomy-induced bone loss in rats. Endocrinology 2001, 142, 3546-3553.
11. Christakos S., Dhawan P., Porta A., Mady L. J., Seth T.: Vitamin D and intestinal calcium absorption. Mol. Cell Endocrinol. 2011, 347, 25-29.
12. Cornish J., Callon K. E., Bava U., Lin C., Naot D., Hill B. L., Grey A. B., Broom N., Myers D. E., Nicholson G. C., Reid I. R.: Leptin directly regulates bone cell function in vitro and reduces bone fragility in vivo. J. Endocrinol. 2002, 175, 405-415.
13. Ding C., Gao D., Wilding J., Trayhurn P., Bing C.: Vitamin D signalling in adipose tissue. Br. J. Nutr. 2012, 108, 1915-1923.
14. Ducy P., Amling M., Takeda S., Priemel M., Schilling A. F., Beil F. T., Shen J., Vinson C., Rueger J. M., Karsenty G.: Leptin inhibits bone formation through a hypothalamic relay: a central control of bone mass. Cell 2000, 100, 197-207. 15. Edney A. T., Smith P. M.: Study of obesity in dogs visiting veterinary practices
in the United Kingdom. Vet. Rec. 1986, 118, 391-396.
16. Fernandez J. R., Garcia-Aznar J. M., Martinez R.: Piezoelectricity could predict sites of formation/resorption in bone remodelling and modelling. J. Theor. Biol. 2012, 292, 86-92.
17. Fontana L., Eagon J. C., Trujillo M. E., Scherer P. E., Klein S.: Visceral fat adipokine secretion is associated with systemic inflammation in obese humans. Diabetes 2007, 56, 1010-1013.
18. Frank N.: Equine metabolic syndrome. Vet. Clin. North. Am. Equine Pract. 2011, 27, 73-92.
19. Fukada E., Yasuda I.: On the Piezoelectric Effect of Bone. J. Phys. Soc. Jpn. 1957, 12, 1158-1162.
20. Gerbaix M., Metz L., Mac-Way F., Lavet C., Guillet C., Walrand S., Masgrau A., Vico L., Courteix D.: A well-balanced diet combined or not with exercise induces fat mass loss without any decrease of bone mass despite bone micro-architecture alterations in obese rat. Bone 2013, 53, 382-390.
21. Gimble J. M., Nuttall M. E.: The relationship between adipose tissue and bone metabolism. Clin. Biochem. 2012, 45, 874-879.
22. Giustina A., Mazziotti G., Canalis E.: Growth hormone, insulin-like growth factors, and the skeleton. Endocr. Rev. 2008, 29, 535-559.
23. Gower B. A., Casazza K.: Divergent effects of obesity on bone health. J. Clin. Densitom. 2013, 16, 450-454.
24. Hamrick M. W., Ferrari S. L.: Leptin and the sympathetic connection of fat to bone. Osteoporos. Int. 2008, 19, 905-912.
25. Hofbauer L. C., Heufelder A. E.: Role of receptor activator of nuclear factor--kappaB ligand and osteoprotegerin in bone cell biology. J. Mol. Med. (Berl) 2001, 79, 243-253.
26. Hofbauer L. C., Khosla S., Dunstan C. R., Lacey D. L., Spelsberg T. C., Riggs B. L.: Estrogen stimulates gene expression and protein production of osteo- protegerin in human osteoblastic cells. Endocrinology 1999, 140, 4367-4370. 27. Holloway W. R., Collier F. M., Aitken C. J., Myers D. E., Hodge J. M.,
Malakellis M., Gough T. J., Collier G. R., Nicholson G. C.: Leptin inhibits osteoclast generation. J. Bone Miner. Res. 2002, 17, 200-209.
28. Hwang D. K., Choi H. J.: The relationship between low bone mass and metabolic syndrome in Korean women. Osteoporos. Int. 2010, 21, 425-431.
29. Iwaniec U. T., Shearon C. C., P. H. R., Cullen D. M.: Leptin increases number of mineralized Bone nodules in vitro. Int. Bone Min. Soc. 1998, 23, T036. 30. Kalra S. P., Kalra P. S.: Neuropeptide Y: a physiological orexigen modulated
by the feedback action of ghrelin and leptin. Endocrine 2003, 22, 49-56. 31. Kershaw E. E., Flier J. S.: Adipose tissue as an endocrine organ. J. Clin.
Endocrinol. Metab. 2004, 89, 2548-2556.
32. Kong J., Li Y. C.: Molecular mechanism of 1,25-dihydroxyvitamin D3 inhibition of adipogenesis in 3T3-L1 cells. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2006, 290, E916-924.
33. Kuhn M. C., Willenberg H. S., Schott M., Papewalis C., Stumpf U., Flohe S., Scherbaum W. A., Schinner S.: Adipocyte-secreted factors increase osteoblast proliferation and the OPG/RANKL ratio to influence osteoclast formation. Mol. Cell Endocrinol. 2012, 349, 180-188.
34. Lee H. W., Kim S. Y., Kim A. Y., Lee E. J., Choi J. Y., Kim J. B.: Adiponectin stimulates osteoblast differentiation through induction of COX2 in mesenchymal progenitor cells. Stem Cells 2009, 27, 2254-2262.
35. Lenchik L., Register T. C., Hsu F. C., Lohman K., Nicklas B. J., Freedman B. I., Langefeld C. D., Carr J. J., Bowden D. W.: Adiponectin as a novel determinant of bone mineral density and visceral fat. Bone 2003, 33, 646-651.
36. Li Y., Backesjo C. M., Haldosen L. A., Lindgren U.: IL-6 receptor expression and IL-6 effects change during osteoblast differentiation. Cytokine 2008, 43, 165-173.
37. Lin H., Li Z.: Adiponectin self-regulates its expression and multimerization in adipose tissue: an autocrine/paracrine mechanism? Med. Hypotheses 2012, 78, 75-78.
38. Luo X. H., Guo L. J., Xie H., Yuan L. Q., Wu X. P., Zhou H. D., Liao E. Y.: Adiponectin stimulates RANKL and inhibits OPG expression in human osteo- blasts through the MAPK signaling pathway. J. Bone Miner. Res. 2006, 21, 1648-1656.
39. Margetic S., Gazzola C., Pegg G. G., Hill R. A.: Leptin: a review of its peripheral actions and interactions. Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 2002, 26, 1407-1433. 40. Masuzaki H., Ogawa Y., Sagawa N., Hosoda K., Matsumoto T., Mise H.,
Nishimura H., Yoshimasa Y., Tanaka I., Mori T., Nakao K.: Nonadipose tissue production of leptin: leptin as a novel placenta-derived hormone in humans. Nat. Med. 1997, 3, 1029-1033.
41. Meseguer A., Puche C., Cabero A.: Sex steroid biosynthesis in white adipose tissue. Horm. Metab. Res. 2002, 34, 731-736.
42. Mrak E., Villa I., Lanzi R., Losa M., Guidobono F., Rubinacci A.: Growth hormo-ne stimulates osteoprotegerin expression and secretion in human osteoblast-like cells. J. Endocrinol. 2007, 192, 639-645.
43. Okopien B., Krysiak R., Labuzek K., Herman Z. S.: Anabolic therapy in osteo- porosis – part 1. Pol. Merkur. Lek. 2005, 18, 712-714.
44. Oshima K., Nampei A., Matsuda M., Iwaki M., Fukuhara A., Hashimoto J., Yoshikawa H., Shimomura I.: Adiponectin increases bone mass by suppressing osteoclast and activating osteoblast. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2005, 331, 520-526.
45. Pacheco-Pantoja E. L., Waring V. J., Wilson P. J., Fraser W. D., Gallagher J. A.: Adiponectin receptors are present in RANK-L-induced multinucleated osteoclast-like cells. J. Recept. Signal. Transduct. Res. 2013, 33, 291-297. 46. Pasco J. A., Henry M. J., Kotowicz M. A., Collier G. R., Ball M. J., Ugoni A. M.,
Nicholson G. C.: Serum leptin levels are associated with bone mass in nonobese women. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001, 86, 1884-1887.
47. Reseland J. E., Syversen U., Bakke I., Qvigstad G., Eide L. G., Hjertner O., Gordeladze J. O., Drevon C. A.: Leptin is expressed in and secreted from primary cultures of human osteoblasts and promotes bone mineralization. J. Bone Miner. Res. 2001, 16, 1426-1433.
48. Riggs B. L.: The mechanisms of estrogen regulation of bone resorption. J. Clin. Invest. 2000, 106, 1203-1204.
49. Rosen C. J., Bouxsein M. L.: Mechanisms of disease: is osteoporosis the obesity of bone? Nat. Clin. Pract. Rheumatol. 2006, 2, 35-43.
50. Saad M. F., Riad-Gabriel M. G., Khan A., Sharma A., Michael R., Jinagouda S. D., Boyadjian R., Steil G. M.: Diurnal and ultradian rhythmicity of plasma leptin: effects of gender and adiposity. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1998, 83, 453-459.
51. Scherer P. E., Williams S., Fogliano M., Baldini G., Lodish H. F.: A novel serum protein similar to C1q, produced exclusively in adipocytes. J. Biol. Chem. 1995, 270, 26746-26749.
52. Snijder M. B., Van Dam R. M., Visser M., Deeg D. J., Dekker J. M., Bouter L. M., Seidell J. C., Lips P.: Adiposity in relation to vitamin D status and parathyroid hormone levels: a population-based study in older men and women. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005, 90, 4119-4123.
53. Sowers M. F., Kshirsagar A., Crutchfield M. M., Updike S.: Joint influence of fat and lean body composition compartments on femoral bone mineral density in premenopausal women. Am. J. Epidemiol. 1992, 136, 257-265.
54. Streeter A. J., Hosking J., Metcalf B. S., Jeffery A. N., Voss L. D., Wilkin T. J.: Body fat in children does not adversely influence bone development: a 7-year longitudinal study (EarlyBird 18). Pediatr. Obes. 2013, 8, 418-427.
55. Thomas T., Burguera B., Melton L. J., 3rd, Atkinson E. J., O’fallon W. M., Riggs B. L., Khosla S.: Role of serum leptin, insulin, and estrogen levels as potential mediators of the relationship between fat mass and bone mineral density in men versus women. Bone 2001, 29, 114-120.
56. Trayhurn P., Wood I. S.: Adipokines: inflammation and the pleiotropic role of white adipose tissue. Br. J. Nutr. 2004, 92, 347-355.
57. Turner R. T., Iwaniec U. T.: Moderate weight gain does not influence bone metabolism in skeletally mature female rats. Bone 2010, 47, 631-635. 58. Tvarijonaviciute A., Ceron J. J., Holden S. L., Cuthbertson D. J., Biourge V.,
Morris P. J., German A. J.: Obesity-related metabolic dysfunction in dogs: a comparison with human metabolic syndrome. BMC Vet. Res. 2012, 8, 147. 59. Wagner D., Fahrleitner-Pammer A.: Levels of osteoprotegerin (OPG) and
receptor activator for nuclear factor kappa B ligand (RANKL) in serum: are they of any help? Wien. Med. Wochenschr. 2010, 160, 452-457.
60. Wang M. C., Bachrach L. K., Van Loan M., Hudes M., Flegal K. M., Crawford P. B.: The relative contributions of lean tissue mass and fat mass to bone density in young women. Bone 2005, 37, 474-481.
61. Wang Y., Wang J. Q.: Standard definition of child overweight and obesity worldwide. Authors’ standard compares well wil WHO standard. BMJ 2000, 321, 1158.
62. Wiesner G., Vaz M., Collier G., Seals D., Kaye D., Jennings G., Lambert G., Wilkinson D., Esler M.: Leptin is released from the human brain: influence of adiposity and gender. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999, 84, 2270-2274. 63. Zhou J., Zhang Q., Yuan X., Wang J., Li C., Sheng H., Qu S., Li H.: Association
between metabolic syndrome and osteoporosis: a meta-analysis. Bone 2013, 57, 30-35.
64. Zoran D. L.: Obesity in dogs and cats: a metabolic and endocrine disorder. Vet. Clin. North. Am. Small Anim. Pract. 2010, 40, 221-239.
Adres autora: dr Marek Bieńko, ul. Akademicka 12, 20-033 Lublin; e-mail: marek.bienko@up.lublin.pl
