WSTÊP
Liczne badania epidemiologiczne i do- œwiadczalne na zwierzêtach wskazuj¹ na istotn¹ rolê t³uszczów w rozwoju procesu no- wotworowego i w zjawisku przerzutów [1, 2, 3]. Znaczenie ma zarówno iloœæ t³uszczu, jak i jego sk³ad [4]. Szczególnie wa¿n¹ rolê od- grywaj¹ wielonienasycone kwasy t³uszczowe, zwane niezbêdnymi (NNKT), które nie s¹ wy- twarzane w organizmie i musz¹ byæ dostar- czane w pokarmie. G³ównymi zadaniami NNKT s¹: determinowanie struktur b³on ko- mórkowych, modulowanie funkcji komórek, tworzenie ligandów dla receptorów znajduj¹- cych siê na powierzchni b³on, zakotwiczenie bia³ek zwi¹zanych z b³onami, dzia³anie jako drugi przekaŸnik, udzia³ w przekazywaniu i ochronie genetycznej oraz funkcje immuno- logiczne. Brak NNKT w diecie u ludzi pro- wadzi do ciê¿kich schorzeñ systemowych.
NNKT dzielimy na 2 serie: n-6 i n-3, okreœlane tak¿e jako omega-6 i omega-3 (ryc.). G³ównymi przedstawicielami serii n-6 s¹ kwas linolowy LA (C18:2), jego me- tabolit kwas arachidonowy AA (C20:4) oraz kwas gamma-linolenowy GLA (C18:3).
Kwas linolowy znajdowany jest w olejach roœlinnych (sojowym, s³onecznikowym, ku- kurydzianym i wiesio³kowym). Znaczne ilo- œci GLA znajduj¹ siê w olejach z nasion wiesio³ka i ogórecznika. Do kwasów rodzi- ny n-3 zaliczamy kwasy: eikozapentaeno- wy EPA (C20:5) i dokozaheksaenowy DHA (C22: 6). Kwasy EPA i DHA s¹ g³ównymi sk³adnikami olejów rybnych i stosowane s¹ szeroko jako leki wspomagaj¹ce w choro- bie niedokrwiennej serca, arteriosklerozie, przy udarach mózgu, w chorobie reuma- tycznej, a tak¿e w chorobie nowotworowej i towarzysz¹cej jej kacheksji [5, 6, 7].
WP£YW NNKT NA ROZWÓJ NOWOTWORÓW
W ostatnich latach wykazano, ¿e nad- mierna poda¿ w diecie kwasu linolowego (n-6) jest zwi¹zana ze zwiêkszeniem ryzy-
ka powstawania raka sutka, jelit i prostaty [8, 9], a kwasy serii n-3 wykazuj¹ dzia³a- nie przeciwnowotworowe [10, 11]. Potwier- dzaj¹ to obserwacje epidemiologiczne, œwiadcz¹ce o ni¿szej zapadalnoœci na no- wotwory Eskimosów i Japoñczyków, u któ- rych ryby stanowi¹ podstawê po¿ywienia oraz badania doœwiadczalne na zwierzê- tach [12, 13]. Stwierdzono, ¿e dieta wyso- kot³uszczowa, o du¿ej zawartoœci kwasu li- nolowego stymulowa³a wzrost guzów sutka u myszy po wszczepieniu im komórek ra- ka sutka i zwiêksza³a liczbê przerzutów do p³uc i regionalnych wêz³ów ch³onnych.
W nastêpnych doœwiadczeniach, gdy po- dawano myszom kwasy n-3, wzrost guzów i przerzuty by³y mniejsze [9].
Ró¿nice dzia³ania pomiêdzy kwasami t³uszczowymi n-6 i n-3 t³umaczy siê g³ów- nie wp³ywem tych kwasów na powstawanie prostanoidów, które seria n-3 hamuje, a n-6 pobudza. Prostanoidy s¹ metabolitami kwasu arachidonowego, który powstaje z kwasu linolowego. W wielu nowotworach stwierdza siê zwiêkszony ich poziom [14].
W procesie nowotworowym znaczenie ma- j¹ metabolity kwasu arachidonowego, po- wstaj¹ce zarówno drog¹ cyklooksygenazy COX (prostaglandyny, tromboksany, prosta- cykliny), jak i drog¹ lipoksygenazy LOX (leukotrieny, lipoksyny). Wykazano, ¿e me- tabolit LA, powstaj¹cy drog¹ lipoksygena- zy kwas 12 HETE (kwas 12-hydroksyeiko- zatetraenowy) zwiêksza inwazyjnoœæ komó- rek nowotworowych, co zwi¹zane jest z indukcj¹ kolagenazy typu IV [15]. Kwasy DHA i EPA redukowa³y poziom kwasu 12 HETE w tkance guza i zmniejsza³y inwazyj- noœæ komórek nowotworowych in vitro [16].
Nowsze badania wykaza³y, ¿e kwasy t³uszczowe mog¹ wp³ywaæ na wzrost gu- zów, niezale¿nie od dzia³ania na metaboli- ty kwasu arachidonowego. Dieta zawiera- j¹ca n-3 NNKT hamowa³a wzrost guzów je- lita grubego u myszy, którym wszczepiono komórki nowotworowe z nadmiern¹ ekspre- sj¹ cyklooksygenazy [17]
Liczne badania epidemiologiczne i doœwiadczalne na zwierzêtach wskazuj¹ na istotn¹ rolê niezbêdnych nienasyconych kwasów t³uszczowych (NNKT) w procesie nowotworzenia.
Kwasy te nie s¹ syntetyzowane w or- ganizmie i musz¹ byæ dostarczane w pokarmie. Kwas linolowy (LA) na- le¿¹cy do serii n-6 NNKT pobudza powstawanie raków sutka, jelita gru- bego i prostaty. Kwas ten w znacz- nych iloœciach znajduje siê w olejach pochodzenia roœlinnego (olej s³onecz- nikowy, sojowy, kukurydziany i wie- sio³kowy). Natomiast kwas gamma-li- nolenowy (GLA, n-6 NNKT), który w wiêkszych iloœciach znajduje siê w oleju z nasion wiesio³ka i ogórecz- nika dzia³a przeciwnowotworowo.
W³aœciwoœci przeciwnowotworowe wykazuj¹ tak¿e NNKT serii n-3, po- chodz¹ce g³ównie z olejów rybnych – kwas eikozapentaenowy (EPA) i do- kozaheksaenowy (DHA). Kwasy NNKT wp³ywaj¹ na ró¿ne etapy pro- cesu nowotworzenia i dzia³anie ich nie jest do koñca wyjaœnione. Hamu- j¹ m.in. powstawanie z kwasu arachi- donowego prostanoidów, które regu- luj¹ wzrost guzów nowotworowych i zjawisko przerzutów.
W pracy opisano wp³yw NNKT na po- wstawanie prostanoidów oraz na zja- wisko angiogenezy.
S³owa kluczowe: nienasycone kwasy t³uszczowe, nowotworzenie, angioge- neza.
W
Wssppóó³³cczzeessnnaa OOnnkkoollooggiiaa ((22000022)) vvooll.. 66;; 22 ((6600––6633))
Nienasycone kwasy t³uszczowe a nowotworzenie
Unsaturated fatty acids and cancer
Ewa Sommer
1, Sylwester Sommer
2, Ewa Skopiñska-Ró¿ewska
11Instytut GruŸlicy i Chorób P³uc, Zak³ad Diagnostyki Laboratoryjnej i Immunologii w Warszawie
2Instytut Chemii i Techniki J¹drowej w Warszawie
Kwasy serii-3 zwiêksza³y tak¿e apopto- zê, dzia³a³y toksycznie i hamowa³y prolife- racjê komórek nowotworowych [18].
Cytotoksyczne dzia³anie kwasów grupy n-3 na komórki nowotworowe wynika z po- wstawania pod ich wp³ywem produktów utleniania lipidów, które uszkadzaj¹ DNA w komórkach, szczególnie w trakcie ich cy- klu rozwojowego.
Badano tak¿e wp³yw nienasyconych kwasów t³uszczowych na powstawanie przerzutów nowotworowych. W wiêkszoœci prac kwasy n-6 nasila³y, a kwasy n-3 ha- mowa³y powstawanie przerzutów u gryzo- ni z chemicznie indukowanymi lub prze- szczepionymi nowotworami [10, 14, 19].
Badano wp³yw poszczególnych kwasów n-3 na powstawanie przerzutów u myszy ze wszczepionymi komórkami raka jelita [20]. Liczba przerzutów pod wp³ywem DHA zmniejsza³a siê, jednak dzia³anie to by³o ni- welowane po podaniu EPA. Kwasy DHA i EPA w pewnych warunkach dzia³aj¹ an-
tagonistycznie [21]. Zmniejszenie liczby przerzutów po wp³ywem DHA t³umaczy siê zmniejszeniem adhezji komórek nowotwo- rowych do komórek œródb³onka [22]. Pod wp³ywem kwasów n-3 zmniejsza³ siê po- ziom kwasu arachidonowego i poziom me- taloproteaz, co mo¿e tak¿e t³umaczyæ zmniejszenie liczby przerzutów, bowiem ko- mórki nowotworowe musz¹ posiadaæ enzy- my degraduj¹ce zewn¹trzkomórkow¹ ma- cierz, by mog³o dochodziæ do rozsiewania i przerzutów [20].
WP£YW NNKT NA PROCESY ANGIOGENEZY NOWOTWOROWEJ
Jak wynika z powy¿szych danych, kwa- sy t³uszczowe mog¹ modulowaæ proces karcinogenezy, wp³ywaj¹c na ró¿ne jej sta- dia i mechanizmy. Jednym z wa¿niejszych mechanizmów warunkuj¹cych rozwój guzów nowotworowych jest proces angiogenezy, czyli powstawanie nowych naczyñ krwiono- œnych [23].
Numerous epidemiological and animal experimental studies have shown the effect of polyunsaturated fatty acids (PUFAs) on tumorigenesis and metastasis. PUFAs are not synthesised in the body and have to be supplied in a diet. Linoleic acid (LA, C18:3, n-6 PUFA}
that is metabolised in the body to arachidonic acid, the precursor of two families of prostanoids formed from cyclooxygenase and lipoxygenase mediated reactions enhances mammary, colon and prostate carcinogenesis. LA is present in large amounts in corn, sunflower, soy and evening primrose oils.
Gamma-linolenic acid (GLA, C18:3, n-6 PUFA} which is found in the evening primrose and borage oils suppresses carcinogenesis. It has been also found that the diet rich in n-3 PUFAs suppresses carcinogenesis. N-3 PUFAs - eicosapentaenoic acid (EPA, C20:5) and docosahexaenoic acid (DHA, C22:6) are the components of fish oils. Although the exact mechanisms by which dietary fats induce or suppress carcinogenesis have not been identified, arachidonic acid derived - prostanoids are believed to play an important role in these processes. Some prostanoids regulate tumor growth and metastasis. In principle, the fatty acids provided in diets can be metabolized via two major routes:
incorporation into membrane phospholipids of dividing tumor cells and formation of prostanoids and leukotrienes. Prostanoids originated from n-3 PUFAs can act as partial antagonists to the tumorigenic action of those derived from n-6 PUFAs and thus suppresses the proliferation of the tumor cells. Possible mechanism includes also a direct influence of dietary fats on hormone levels and host immune response which may in turn control tumor growth.
To date few studies have assessed the influence of dietary fat on one of the most important factors for successful tumor growth and metastasis, that is vasculari- sation. Angiogenesis is crucial for both primary tumor growth as well as for me- tastasis. 12-hydroxyeicosatetraenoic acid {12-HETE}, product of lipoxygenase-me- diated arachidonic acid has been identified as an angiogenic factor. It was found that LA enhanced angiogenesis but n-3 fatty acids present in fish oils may inhibit primary tumor growth through modulation of select determitants of angiogenesis.
The possible role in carcinogenesis of CLA (conjugated linoleic acid) which is closely related to LA, was discussed.
Key words: unsaturated fatty acids, tumorigenesis, angiogenesis.
Ryc. Metabolizm nienasyconych kwasów t³uszczowych W
Wssppóó³³cczzeessnnaa OOnnkkoollooggiiaa ((22000022)) vvooll.. 66;; 22 ((6600––6633))
kwasy serii n-3 n-3 Fatty acids series kwas α-linolenowy
C 18:3
kwasy serii n-6 n-6 Fatty acids series kwas linolowy LA
C 18:2
desaturaza λ6 desaturaza λ6
desaturaza λ5 elongaza
elongaza
elongaza desaturaza λ5
desaturaza λ4 elongaza C 18:4
C 18:3
C 20:3
kwas gamma-linolenowy GLA
kwas dihomo-gamma-linolenowy
C 20:4
C 22:4
C 22:5 kwas arachidonowy AA C 20:4
C 20:5
C 22:6 C 22:5
kwas eikozapentaenowy EPA
kwas dokozaheksaenowy DHA
Seria – 3 PG Seria – 5 LTX
PG – prostaglandyny LTX – leukotrieny
Seria – 1 PG
Seria – 2 PG Seria – 4 LTX
Guzy nowotworowe nie maj¹ mo¿liwoœci wzrostu powy¿ej 1–2 mm œrednicy bez po- wstania nowych naczyñ krwionoœnych. An- giogeneza jest procesem niezbêdnym do wzrostu guzów nowotworowych i zjawiska przerzutów. Szereg badañ wykaza³o œcis³y zwi¹zek pomiêdzy wysokim ukrwieniem gu- za, a krótkim czasem prze¿ycia pacjenta.
Rozwój unaczynienia guza jest proce- sem, który œciœle zale¿y od zachowania równowagi pomiêdzy wydzielaniem i akty- wacj¹ czynników angiogennych i antyangio- gennych w jego œrodowisku. Do angiogen- nych czynników nale¿¹ wielopeptydowe czynniki wzrostowe, takie jak bFGF i VEGF, które pobudzaj¹ angiogenezê bezpoœrednio zwiêkszaj¹c migracjê i proliferacjê komórek endoteliamych i tak¿e prostanoidy, metaboli- ty lipidów gospodarza. Prostaglandyny E2 (PGE2) stymulowa³y angiogenezê bezpoœred- nio lub poœrednio, co m.in. mog³o siê wi¹zaæ z ich zdolnoœci¹ do hamowania produkcji In- terleukiny 12, inhibitora angiogenezy [24, 25].
Nasze uprzednie badania i badania in- nych autorów [26, 27] wykaza³y pobudza- j¹ce dzia³anie kwasu linolowego na proces angiogenezy.
Na podstawie szeregu obserwacji [28, 29] spodziewano siê, ¿e kwasy grupy n–3 mog¹ hamowaæ powstawanie nowych na- czyñ krwionoœnych i rzeczywiœcie ostatnio wykazano, ¿e u myszy karmionych olejem rybnym indukowane guzy nowotworowe wy- kazuj¹ mniejsze unaczynienie, któremu to- warzyszy³a mniejsza zawartoœæ VEGF [30].
WP£YW GLA NA PROCESY NOWOTWOROWE
Dzia³anie przeciwnowotworowe wykazu- je tak¿e kwas gamma-linolenowy (n-6). Nie nale¿y on do œciœle niezbêdnych NNKT, gdy¿ w organizmie mo¿e byæ syntetyzowa- ny z kwasu linolowego pod wp³ywem en- zymu delta 6 desaturazy. GLA przechodzi w kwas dihomo-gamma-linolenowy, który jest prekursorem zarówno kwasu arachido- nowego, jak i monoenowych prostaglandyn (PGEi), posiadaj¹cych w³aœciwoœci przeciw- zapalne i immunomoduluj¹ce. Podawanie GLA w po¿ywieniu powodowa³o wzrost syn- tezy kwasu 15-HETE z kwasu dihomo-gam- ma-linolenowego. Kwas 15-HETE jest sil- nym inhibitorem powstawania leukotrienu LB4 o w³aœciwoœciach prozapalnych.
W badaniach in vitro wykazano selektyw- n¹ cytotoksycznoœæ GLA w stosunku do ko- mórek nowotworowych [31]. W badaniach tych tak¿e stwierdzono, ¿e kwas ten zwiêk- sza³ wra¿liwoœæ komórek nowotworowych na napromienianie. Cytotoksyczne dzia³anie GLA na komórki nowotworowe t³umaczy siê wzmo-
¿on¹ pod jego wp³ywem peroksydacj¹ i pro- dukcj¹ wolnych rodników [32]. Stwierdzono tak¿e, ¿e GLA podwy¿sza³ ekspresjê genu supresorowego nm-23 w komórkach nowo- tworowych, co obni¿a³o ich inwazyjnoœæ [33].
W badaniach klinicznych u ludzi i zwie- rz¹t otrzymano bardzo obiecuj¹ce wyniki w leczeniu raka sutka po podaniu GLA.
U pacjentów z zaawansowanym rakiem trzustki obserwowano wzrost czasu prze¿y- cia po doustnym podaniu GLA [34] i po zastosowaniu miejscowym w przypadkach raka mózgu [35].
PRZECIWNOWOTWOROWE DZIA£ANIE CLA
Ostatnio czêsto spotyka siê doniesienia o przeciwnowotworowym dzia³aniu sprzê-
¿onych dienów kwasu linolowego (ang. – conjugated linoleic acid – CLA) [36]. Kwas ten w warunkach naturalnych znajdowany jest w wielu produktach zwierzêcych, szczególnie pochodz¹cych od zwierz¹t prze¿uwaj¹cych, u których jest syntetyzo- wany w ¿waczu. W Finlandii w badaniach epidemiologicznych stwierdzono, ¿e mniej- sza zapadalnoœæ na raka sutka by³a stwier- dzana u kobiet, które pi³y pe³ne mleko za- wieraj¹ce du¿e iloœci CLA. W badaniach na zwierzêtach podawanie CLA w iloœci ju¿
0,5 proc. karmy hamowa³o powstawanie ra- ka sutka oraz proliferacjê komórek nowo- tworowych in vitro [37]. Wykazano tak¿e ha- muj¹ce dzia³anie CLA na powstawanie przerzutów raka sutka u myszy [38].
Mechanizm antynowotworowego dzia³a- nia CLA nie jest wyjaœniony. Wydaje siê, ¿e CLA hamuje wzrost komórek nowotworowych dzia³aj¹c na metabolity kwasu arachidono- wego powstaj¹ce zarówno drog¹ cyklooksy- genazy, jak i lipoksygenazy. Pod wp³ywem CLA nastêpowa³ spadek zawartoœci kwasu arachidonowego w tkankach [39].
Wykazano tak¿e lecznicze dzia³anie CLA w chorobach serca, w zaburzeniach immu- nologicznych i oty³oœci [40].
PIŒMIENNICTWO
1. Bartsch H, Nair J, Owen R. Dietary polyunsatu- rated fatty acids and cancers of the breast and colorectum: emerging evidence for their role as risk modifiers. Carcinogenesis 1999; 20: 2209- 18.
2. Doli R, Peto R. The causes of cancer quantitati- ve estimates of avoidable risks of cancer in the United State today. J Natl Cancer Inst 1981; 66:
1191-208.
3. Fay M, Freedman L, Clifford C, Midthune P. Ef- fect of different types and amounts of fat on the development of mammary tumours in rodents:
a review. Cancer Res 1997; 57: 3979-88.
4. Cohen L. Effect of varying proportions of dietary menhaden and corn oil on experimental rat mam- mary tumor promotion. Lipids 1993; 28: 440-56.
5. Connor W. Importance of n-3 fatty acids in health and disease. Am J Clin Nutr 2000, 71: (Suppl), 171S-175S.
6. Calder P. Immunoregulatory and antiinflammato- ry effects of n-3 polyunsaturated fatty acids. Braz J Med. Biol Res 1998; 31: 467-90.
7. Sauer L, Dauchy R, Blask D. Mechanism for the antitumor and anticachectic effects of n-3 fatty acids. Cancer Res 2000; 60: 5289-95.
8. Welsch C. Enhancement of mammary tumorige- nesis by dietary fat: review of potential mechani- sms. Am J Clin Nutr 1987; 45: 92-102.
9. Rose D, Hatala M, Connolly J. Rayburn J. Ef- fect of diets containing different levels of linoleic acid on human breast cancer growth and lung metastasis in nude mice. Cancer Res 1993, 53:
4686-90.
10. Hubbard N, Lim D, Erickson K. Alterations of murine mammary tumorigenesis by dietary en- richment with n-3 fatty acids in fish oil. Cancer Lett 1998; 124: 1-7.
11. Rose D, Connolly J, Rayburn J, et al. Influence of diets containing Eicosapentaenoic or Docosa- hexeanoic Acid on growth and metastasis of bre- ast cancer cells in nude mice. J Natl Cancer Inst 1995, 87: 587-92.
12. Blot W, Lancer A, Fraumeni J, Bender T. Can- cer mortality among Alaskan natives. 1960-69. J Natl Cancer Inst 1975; 55: 546-54.
13. Nomura A, Le Marchand L, Kolonel L, Hankin J. The effect of dietary fat on breast cancer survi- val among Caucasian and Japanese women in Hawaii. Breast Cancer Res Treat 1991; 18:
S135-S141.
14. Karmali R. Eicosanoids in neoplasia. Prev Med 1987; 16: 493-502.
15. Liu X, Connolly J, Rose D. Eicosanoid as me- diators of linoleic-acid stimulated invasion and ty- pe-lV-collagenase production by a metastatic hu- man breast-cancer cell line. Clin Exp Metastasis 1996; 14: 145-52.
16. Chen YQ, Duniec Z, Liu, et al. B.: Endogenous 12 (S) -HETE production by tumor cells and its ro- le in metastasis. Cancer Res 1994; 54: 1574-9.
17. Boudreau M, Sohn K, Rhee S, Lee S, Hunt J, Hwan D. Suppression of tumor cell growth both in nude mice and in culture by n-3 polyunsatura- ted fatty acids: mediation through cyclooxygena- se-independent pathways. Cancer Res 2001;
61: 1386-91.
18. Reddy, Avula C, Zaman A, Lawrence R, Fer- nandes G. Induction of apoptosis and apoptotic mediators in Balb/c splenic lymhocytes by dieta- ry n-3 and n-6 fatty acids. Lipids 1999; 34: 921- 7.
19. Griffini P, Fehres O, Klieverik L, et al. Dietary omega-3 polyunsaturated fatty acids promote co- lon carcinoma metastasis in rat liver. Cancer Res 1998; 58: 3312-9.
20. Suzuki I, Jigo M, Ishikava Ch. Inhibitory effect of oleic and docosahexaenoic acids on lung me- tastasis by colon-carcinoma-26 cells are associa- ted with reduced matrix metalloproteinase-2 and 9 activities. Int J Cancer 1997; 73: 607-12.
21. Brown ER, Subbajah P. Differential effect of eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid on human skin fibroblasts. Lipids 1994; 29:
825-9.
22. Kbalfoun B, Thibault G, Bardos P, Lebranchu Y. Docosaheaenoic and eicosapentaenoic acids inhibit in vitro hurnan lymphocyte-endothelial-cell adhesion. Transplantation 1996; 62: 1649-57.
23. Folkman J. What is evidence that tumors are an- giogenesis dependent? J Natl Cancer Inst 1990; 82: 4-6.
24. Form D, Auerbach R. PGE2 and angiogenesis.
Proc Soc Exp Biol Med 1983; 172: 214-8.
25. Tineke C, Kraan P, Boeje L. Prostaglandin-E2 is a potent inhibitor of human Interleukin 12 produc- tion. J Exp Med 1995; 181: 775-9.
26. Sommer E, Skopiñska-Ró¿ewska, Filewska M.
Wp³yw nienasyconych kwasów t³uszczowych n-6 zawartych w oleju z wiesio³ka na reakcjê skórnej angiogenezy indukowanej u myszy komórkami
Wspó³czesna Onkologia
62
Nienasycone kwasy t³uszczowe a nowotworzenie
63
nowotworowymi i limfatycznymi. Zbiór prac 3 Sympozjum nt. Olej z nasion wiesio³ka i inne oleje zawieraj¹ce kwasy n-6 lub n-3 w profilakty- ce i terapii. 1998; 225-9.
27. Connolly J, Rose D. Enhanced angiogenesis and growth of 12-lipoxygenase gene-transfected MCF-7 human breast cancer cells in athymic nu- de mice. Cancer Lett 1998; 132: 107-12.
28. Calder P. Immunoregulatory and antiinflammato- ry effects of n-3 polyunsaturated fatty acids.
Braz J Med Biol Res 1998; 31: 467-90.
29. McCarty M. Fish oil may impede tumor angioge- nesis and invasiveness by down-regulating pro- tein kinase C and modulating eicosonoid produc- tion. Hypotheses 1996; 46: 107-15.
30. Mukutmoni-Norris M, Hubbard N, Erickson KL.
Modulation of murine mammary tumor vasculatu- re by dietary n-3 fatty acids in fish oil. Cancer Lett 2000; 150: 101-9.
31. Vartak S, McCaw R, Davis C. Linolenic acid (GLA) is cytotoxic to 36B10 malignant rat astro- cytoma cells but not to „normal” rat astrocytes.
Br J Cancer 1998, 77: 1612-20.
32. Horrobin DV. Essential fatty acids, lipid peroxi- dation, and cancer. In: Omega-6 Essential Fatty Acids. Horrobin DF (ed.). pp 351-378, Wiley- -Liss, New York 1990.
33. Jiang WG, Hiscox S, Bryce RP, Horrobin D, Mansel R. The effect of n-6 polyunsaturated fatty acids, on the expression of nm-23 in human can- cer cells. Br J Cancer 1998, 77: 731-8.
34. Fearon K, Falconer J, Ross J, Carter D, Hunter J, Reynolds P, Tuffnell Q. An open-label phase i/ii dose escalation study of the treatment of pan- creating cancer using lithium gammalinolenate.
Anticancer Res 1996; 16: 867-4.
35. Das UN, Prasad VSK, Reddy DJ. Local appli- cation of gamma-linolenic acid in the treatment of human gliomas. Cancer Lett 1995; 94: 147-55.
36. Ip C, Singh M, Thompson HJ, Scimeca J. Con- jugated linoleic acid suppresses mammary gland in the rat. Cancer Res 1994; 54: 1212-5.
37. Whigham LD, Cook ME, Atkinson RL. Conjuga- ted linoleic acid: implication for human health.
Pharmacol Res 2000; 42: 503-10.
38. Banni S, Angioni E, Casu V, Melis M, Carta G,
Corongiu F, Thompson H, Ip C. Decrease in li- noleic acid metabolites as a potential mechanism in cancer risk reduction by Conjugated linoleic acid. Carcinogenesis 1999; 20: 1019-24.
39. Hubbard NE, Lim D, Summers L, Erickson K.
Reduction of murine mammary tumor metastasis by conjugated linoleic acid. Cancer Lett 2000;
150: 93-100.
40. Whigham L, Cook M, Atkison R. Conjugated li- noleic acid: implication for human health. Phar- macol Res 2000; 42: 503-10.
ADRES DO KORESPONDENCJI prof. dr hab. med. EEwwaa SSkkooppiiññsskkaa--RRóó¿¿eewwsskkaa Instytut GruŸlicy i Chorób P³uc
Zak³ad Diagnostyki Laboratoryjnej i Immunologii ul. P³ocka 26
01-138 Warszawa
e-mail: ewaskop@hotmail.com tel. (022) 431 21 58 fax (022) 431 23 58
