Development of contact allergy diagnostics

(1)

Postêpy Dermatologii i Alergologii XXII; 2005/4 179 Adres do korespondencji: dr med. Maria ¯mudziñska, Katedra i Klinika Dermatologii, Akademia Medyczna w Poznaniu,

ul. Przybyszewskiego 49, 60-355 Poznañ

R

Ro oz zw wó ójj d diia ag gn no os stty yk kii a alle errg giiii k ko on ntta ak ktto ow we ejj

D

De ev ve ello op pm me en ntt o off c co on ntta ac ctt a alllle errg gy y d diia ag gn no os sttiic cs s

MARIA ŻMUDZIŃSKA, MAGDALENA CZARNECKA-OPERACZ

Katedra i Klinika Dermatologii, Akademia Medyczna im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Abstract

First researches on diagnostics of allergic contact dermatitis known as immunological type IV reaction according to Gell and Coombs classification were performed at the end of XIX^thcentury. Understanding of the mechanisms of allergic de- layed hypersensitivity resulted in patch tests commonly used nowadays on allergological diagnostics. European standard series of contact allergens are being processed by European Environmental and Contact Dermatitis Research Group (EEC- DRG), British Contact Dermatitis Group (BCDG) and Inter- national Contact Dermatitis Group (ICDRG). Proper diagnostics of contact allergy to topical glucocorticosteroids is con- sidered as a problem of both clinical and scientific importance.

This paper presents development of contact allergy diagnostics where the most current problem of anti-inflammatory and an- tiallergic medications is being discussed.

Key words: contact allergy, patch tests.

Streszczenie

Pocz¹tki badañ dotycz¹cych diagnostyki alergicznego wyprysku kontaktowego, bêd¹cego immunologiczn¹ reakcj¹ IV typu wg klasyfikacji Gella i Coombsa siêgaj¹ koñca XIX w. Pozna- nie mechanizmów rozwoju alergicznej reakcji typu opóŸnionego pozwoli³o na opracowanie powszechnie stosowanych w diagnostyce wyprysku kontaktowego naskórkowych testów p³atkowych.

Europejski standardowy zestaw alergenów kontaktowych opra- cowywany jest przez Europejsk¹ Grupê ds. Œrodowiskowego i Kontaktowego Zapalenia Skóry (European Environmental and Contact Dermatitis Research Group – EECDRG), Brytyjski¹ Gru- pê ds. Kontaktowego Zapalenia Skóry (British Contact Derma- titis Group – BCDG) oraz Miêdzynarodow¹ Grupê ds. Kontak- towego Zapalenia Skóry (International Contact Dermatitis Group – ICDRG). W³aœciwa diagnostyka alergii kontaktowej wywo³anej miejscowymi preparatami glikokortykosteroidowymi uznawana jest za istotny problem o znaczeniu zarówno klinicz- nym, jak i naukowym. W niniejszej pracy przedstawiono rozwój badañ diagnostyki alergii kontaktowej z uwzglêdnieniem najbar- dziej aktualnego problemu dotycz¹cego leków o dzia³aniu przeciwzapalnym oraz przeciwalergicznym.

S³owa kluczowe: alergia kontaktowa, naskórkowe testy p³atkowe.

(PDiA 2005; XXII, 4: 179–182)

Alergiczny wyprysk kontaktowy powstaje w wyniku alergicznej reakcji typu komórkowego, okreœlanej tak¿e mianem reakcji typu opóŸnionego. W terminolo- gii dermatologicznej u¿ywa siê tak¿e dwóch innych nazw: eczema i dermatitis. Wyraz eczema pochodzi od greckiego s³owa ekzein oznaczaj¹cego wrzeæ, kipieæ, natomiast dok³adny grecki Ÿród³os³ów wyra¿enia dermatitis nie jest znany, powszechnie przyjmuje siê, ¿e ozna- cza ono zapalenie skóry [1, 2].

Istot¹ patomechanizmu alergicznego wyprysku kontaktowego jest reakcja klasyfikowana przez Gella i Coombsa jako IV mechanizm nadwra¿liwoœci g³ównie

w stosunku do prostych zwi¹zków chemicznych. Przyj- muje siê, ¿e alergiczny wyprysk kontaktowy jest mode- lem reakcji immunologicznej typu IV [2, 3]. Czêstoœæ wystêpowania tego schorzenia w populacji szacuje siê na 1–10% i jest ona jednakowa dla obu p³ci [2–6]. Jako pierwsi zjawisko alergii kontaktowej opisali w 1926 r.

Bloch i Steiner-Woerlich. Obecnie znanych jest ponad 3 tys. antygenów mog¹cych wywo³ywaæ reakcje alergicznego kontaktowego zapalenia skóry [3]. Wiêkszoœæ z nich to hapteny – substancje o ma³ej masie cz¹stecz- kowej, nieprzekraczaj¹cej 500 daltonów, które aby sta-

³y siê pe³nowartoœciowymi alergenami, musz¹ zwi¹zaæ

(2)

Postêpy Dermatologii i Alergologii XXII; 2005/4 180

siê z bia³kami skóry lub osocza krwi. Przebieg procesu powstawania alergii kontaktowej mo¿na podzieliæ na 2 fazy: indukcji i ujawniania. Faza indukcji, trwaj¹ca ok. 10–14 dni, polega na poch³anianiu antygenu przez komórki Langerhansa, które nastêpnie prezentuj¹ go limfocytom Th1 przy udziale antygenów zgodnoœci tkanko- wej klasy II – HLA-DR. Œcis³y kontakt pomiêdzy ko- mórkami Langerhansa a limfocytami Th1 jest mo¿liwy dziêki moleku³om adhezyjnym, w tym m.in. ICAM-1 oraz LFA-1. Podczas ponownego kontaktu z alergenem, dziêki limfocytom Th1 pamiêci CD4+ z wêz³ów ch³on- nych, zapocz¹tkowana zostaje faza ujawniania. Do jej rozwoju dochodzi najczêœciej po up³ywie 24–48 godz.

od kontaktu z alergenem. Pobudzone limfocyty Th1 uwalniaj¹ prozapalne cytokiny, takie jak interferon-γ

(IFN-γ), czynnik martwicy nowotworów (tumor necro- sis factor – TNF) czy interleukina-2 (IL-2), IL-4, IL-6, IL-8. Aktywacji ulegaj¹ równie¿ keratynocyty (z ekspre- sj¹ HLA-DR), które mog¹ te¿ pe³niæ funkcjê komórek prezentuj¹cych antygen [2–6]. Wspomniane cytokiny pobudzaj¹ nastêpnie pozosta³e komórki reakcji zapalnej, co klinicznie manifestuje siê wyst¹pieniem zmian skór- nych, charakterystycznych dla alergicznego wyprysku kontaktowego.

W diagnostyce alergii kontaktowej wykorzystuje siê dobrze poznane mechanizmy rozwoju reakcji alergicznej typu opóŸnionego. Obecnie powszechnie stosowane s¹ naskórkowe testy p³atkowe (NTP), bêd¹ce wystanda- ryzown¹ prób¹ wywo³ania miejscowego odczynu skóry w wyniku reakcji pomiêdzy badanym alergenem kontaktowym a limfocytami swoiœcie uczulonymi na ten alergen. Ponadto s³u¿¹ one do oceny kontaktowej reak- tywnoœci skóry, œwiadcz¹ o reakcji nadwra¿liwoœci kontaktowej oraz s¹ prób¹ ekspozycji na czynnik kontaktowy, a dodatni wynik testu mo¿e œwiadczyæ o alergicznej przyczynie wyprysku [7–9].

W przesz³oœci NTP nazywane by³y testami Jadassoh- na-Blocha. Jadassohn w 1894 r. jako pierwszy podj¹³ próbê diagnostyki alergii kontaktowej w oparciu o bez- poœredni kontakt alergenu ze skór¹. Wydarzenie to mia-

³o zatem miejsce, zanim w 1906 r. zosta³o wprowadzone przez Pirqueta pojêcie alergii. Blocha uwa¿a siê za twórcê pierwszego zestawu alergenów do diagnostyki pacjentów z wypryskiem kontaktowym. Nale¿y jednak podkreœliæ, ¿e pierwsze zestawy by³y bardzo niedosko- na³e, uwzglêdnia³y np. stosowanie substancji dra¿ni¹- cych, zbyt du¿ych stê¿eñ alergenów, co prowadzi³o do otrzymywania fa³szywie dodatnich wyników [1, 2].

Na pocz¹tku ubieg³ego wieku naskórkowe testy p³atkowe by³y uznawane tylko w niektórych krajach europejskich, np. w Niemczech. W okresie II wojny œwiato- wej wielu niemieckich lekarzy i naukowców emigrowa-

³o do Stanów Zjednoczonych, gdzie dziêki m.in.

Sulzbergerowi testy zosta³y powszechnie zaakceptowa- ne i wprowadzone do rutynowej diagnostyki. Sulzber- ger jako œwiatowej s³awy autorytet rozpropagowa³ stosowanie naskórkowych testów p³atkowych w diagnostyce alergicznego wyprysku kontaktowego [1].

W latach 60. i 70. w dziedzinie badañ nad alergicz- nym wypryskiem kontaktowym i jego diagnostyk¹ do- minowali Anglicy i Skandynawowie. Na podstawie wielu badañ Fregerta i wsp. opracowano pierwszy zestaw alergenów uznanych za najczêœciej uczulaj¹ce, które zosta³y dok³adnie dobrane pod wzglêdem m.in. stê¿eñ oraz pod³o¿y. W³aœnie od lat 60. datuje siê dynamiczny roz- wój wiedzy dotycz¹cej zarówno alergicznego wyprysku kontaktowego oraz jego diagnostyki, jak i problemów zwi¹zanych z samymi alergenami [1, 10].

Maria ¯mudziñska, Magdalena Czarnecka-Operacz

Tab. 1. Europejski zestaw alergenów standardowych

Substancja Stê¿enie w %

dwuchromian potasu 0,5

siarczan neomycyny 20

tiuram – mieszanina alergenów

(1008+1011+1016+1017, po 0,25) 1

parafenylenodwuamina 1

chlorek kobaltu (CoCl2 • 6H2O) 1

benzokaina 5

formaldehyd (roztwór wodny) 1

kalafonia 20

quinoliny 5

balsam peruwiañski 25

N-izopropylo-N-fenylo parafenylenodwuamina 0,1

alkohole we³ny 30

merkaptobenzotiazol i mieszanina alergenów

tej grupy (1000+1010+ 1014+1015; po 0,5%) 2

¿ywice epoksydowe 1

parabeny – mieszanina alergenów 16

¿ywica BPF, ¿ywica

paraczterobutylofenolowo-formaldehydowa 1 mieszanina alergenów zapachowych

(1300+1301+1302+1303+1304+1305+1306+1307;

po 1%) 8

quaternium 15 1

siarczan niklu (NiSO4• 6H20) 5

kathon/euxyl/grotan 0,01

merkaptobenzotiazol (MBT) 2

mieszanka sesquiterpenowa (substancje zapachowe) 0,1

primin/benzohinony 0,01

(3)

Postêpy Dermatologii i Alergologii XXII; 2005/4 181 Rozwój diagnostyki alergii kontaktowej

W zwi¹zku z rozwojem badañ zwrócono równie¿

uwagê na problemy specyfiki alergenowej, dotycz¹cej niektórych grup zawodowych oraz ró¿nej czêstoœci wy- stêpowania nadwra¿liwoœci w stosunku do tych samych alergenów w ró¿nych krajach. Zaczêto opracowywaæ specyficzne i szczegó³owe zestawy do diagnostyki przed- stawicieli ró¿nych zawodów i obywateli ró¿nych krajów.

Pierwszy opracowany zestaw standardowy uleg³ z cza- sem zmianie. Obecnie powszechnie u¿ywa siê europej- skiego standardowego zestawu 23 alergenów (tab. 1.).

Zosta³ on opracowany przez Europejsk¹ Grupê ds. Œro- dowiskowego i Kontaktowego Zapalenia Skóry (Euro- pean Environmental and Contact Dermatitis Research Group – EECDRG), Brytyjski¹ Grupê ds. Kontaktowe- go Zapalenia Skóry (British Contact Dermatitis Group – BCDG) oraz Miêdzynarodow¹ Grupê ds. Kontakto- wego Zapalenia Skóry (International Contact Dermati- tis Group – ICDRG).

W ubieg³ych latach szeroko dyskutowanym proble- mem by³ tzw. zestaw dzieciêcy, stosowany w diagnostyce alergicznego wyprysku kontaktowego tej grupie wie- kowej chorych. Jednak wg czêœci autorów zbyt du¿e kon- trowersje dotycz¹ce wra¿liwoœci dzieciêcej skóry, wymaganych stê¿eñ alergenów oraz czasu ekspozycji nie doprowadzi³y do utworzenia osobnego zestawu dzie- ciêcego [1, 11].

Lista alergenów kontaktowych odpowiedzialnych za wywo³ywanie zmian skórnych o charakterze wyprysku kontaktowego stale siê rozszerza. Przyjmuje siê, ¿e takie zwi¹zki jak siarczan niklu, dwuchromian potasu, alergeny zapachowe, sk³adniki gumy oraz leki stosowane miejscowo nale¿¹ do najczêstszych alergenów kontaktowych [2–7].

Za bardzo ciekawe i szeroko dyskutowane w pi- œmiennictwie zagadnienie uznaje siê problem alergii kontaktowej na miejscowe preparaty glikokortykosteroidowe (GKS). Pierwszy przypadek alergicznego wyprysku kontaktowego wywo³anego nadwra¿liwoœci¹ na gsk opi- sa³ w 1959 r. Burckhardt. Dotyczy³ on alergicznej reakcji typu opóŸnionego, wywo³anej miejscowym stosowa- niem hydrokortyzonu [7, 12]. Gsk jako leki o dzia³aniu przeciwzapalnym oraz przeciwalergicznym czêsto znaj- duj¹ siê poza krêgiem preparatów podejrzewanych o mo¿liwoœæ wywo³ywania reakcji alergicznych. Nieste- ty, wspomniane w³aœciwoœci tych zwi¹zków niejedno- krotnie mog¹ wrêcz maskowaæ objawy rozwijaj¹cej siê nadwra¿liwoœci kontaktowej. Prowadzona ostatnio dys- kusja dotyczy tak¿e zastosowania NTP w diagnostyce nadwra¿liwoœci na miejscowe leki gsk. Podkreœla siê problemy w zakresie ustalenia zwi¹zków wskaŸniko- wych, ich stê¿enia, noœników, stabilnoœci chemicznej oraz w³aœciwego czasu odczytu wyników. Pocz¹tkowo s¹dzono, ¿e wysokie stê¿enia gsk stosowane w NTP po-

prawiaj¹ penetracjê alergenów, chocia¿ mog¹ jednocze- œnie hamowaæ odpowiedŸ ze wzglêdu na swoje przeciw- zapalne w³aœciwoœci, natomiast ni¿sze ich stê¿enia mo- g¹ spowodowaæ wyst¹pienie szybszego pocz¹tku reakcji alergicznej [13–15]. Zauwa¿ono te¿, ¿e wykonuj¹c NTP w zakresie gsk bardzo czêsto obserwuje siê przy pierwszych odczytach niespecyficzne reakcje w postaci rumienia czy bledniêcia, a tak¿e tzw. efekt obrze¿a. Obec- noœæ reakcji na obrze¿u powinna byæ zatem wskazaniem do przeprowadzenia ostatniego odczytu w 7. dobie po za³o¿eniu testu, gdy¿ sama wczeœniejsza obecnoœæ tego efektu nie mo¿e stanowiæ dowodu na wynik dodatni [13, 16–19]. Na podstawie licznych badañ i obserwacji kli- nicznych piwalan tiksokortolu uznano powszechnie za czu³y i swoisty marker nadwra¿liwoœci na gsk. Uwa¿a siê, ¿e stosowanie piwalanu tiksokortolu i budezonidu pozwala na wykrycie ponad 90% przypadków nadwra¿- liwoœci na gsk. Wielu autorów opowiedzia³o siê za w³¹- czeniem ich do standardowego zestawu europejskich te- stów naskórkowych. Najnowsze wytyczne BCDG z 2002 r. rekomenduj¹ stosowanie w zestawie alergenów kontaktowych piwalanu tiksokortolu 1% w wazelinie bia³ej i budezonidu 0,01% w wazelinie bia³ej jako zwi¹zków wskaŸnikowych [13, 14, 16, 18–20]. Wagê wspomnia- nego problemu z punktu widzenia klinicznego, terapeu- tycznego oraz naukowego podkreœla tak¿e fakt, ¿e alergeny gsk zosta³y uznane za alergeny roku 2005 podczas 63. dorocznego spotkania Amerykañskiej Akademii Der- matologii [7].

Rozwój badañ nad diagnostyk¹ alergicznego wyprysku kontaktowego pozostaje stosunkowo m³od¹ dziedzi- n¹ dermatologii i alergologii. Chocia¿ pocz¹tki prac ba- dawczych to koniec XIX w., to szybki rozwój datowa- ny jest na lata 60. i 70. XX w. By³ to jednak bardzo dynamiczny okres, bogaty w wydarzenia, bez których dzisiejsza diagnostyka nie by³aby ani tak wiarygodna, ani bezpieczna.

Piœmiennictwo

1. Gliñski W, Rudzki E: Alergologia dla lekarzy dermatologów.

Czelej, Lublin, 2002; 290-5.

2. Braun-Falco O, Plewig G, Wolff HH, et al.: Dermatologia. Cze- lej, Lublin, 2002: 443-890.

3. Gliñski W, Rudzki E: Alergologia dla lekarzy dermatologów.

Czelej, Lublin, 2002: 115-212.

4. Kimber I, Dearman RJ: Allergic contact dermatitis: the cellu- lar effectors. Contact Dermatitis 2002; 46: 1-5.

5. Streit M, Braathen L: Contact dermatitis: clinics and patholo- gy. Acta Odontol Scand 2001; 59: 309-14.

6. Ulfgren AK, Klareskog L, Lindberg M: An immunohistoche- mical analysis of cytokine expression in allergic and irritant contact dermatitis. Acta Derm Venereol 2000; 80: 167-70.

7. Czarnecka-Operacz M, ¯mudziñska M: Alergia kontaktowa na miejscowe preparaty glikokortykosteroidowe. Dermatolo- gia Estetyczna 2005; 7, 3 (38): 145-9.

(4)

Postêpy Dermatologii i Alergologii XXII; 2005/4 182

8. Kruszewski J, Silny W, Mazurek H, et al. Testy skórne. W:

Standardy alergologii. Czêœæ I. The UCB Institute of Allergy, Belgium, 2003: 9-26.

9. Silny W, Czarnecka-Operacz M: Testy skórne w diagnostyce chorób alergicznych. Post Dermatol Alergol 2001; 13: 80-4.

10. Fregert S, Hjorth B, Magnusson B: Epidemiology of contact dermatitis. Trans St Johns Hosp Derm Sco 1989; 55: 17-35.

11. Wahlberg J, Goossens A: Use of patch test concentrations for adults in children. Dermatol Beruf Umwelt 1991; 49: 97-101.

12. Rivara G, Tomb RR, Foussereau J: Allergic contact dermatitis from topical corticosteroids. Contact Dermatitis 1989; 21:

83-91.

13. Isaksson M: Recommendation to include budesonide and ti- xocortol pivalate in the European standard series. Contact Der- matitis 2000; 43: 41-2.

14. Wilkinson SM: Hypersensitivity to topical corticosteroids. Clin Exp Dermatol 1994; 19: 1-11.

15. Wilkinson SM: Patch testing for corticosteroid allergy using high and low concentrations. Contact Dermatitis 2000; 42:

350-1.

16. Boffa MJ, Wilkinson SM, Beck MH: Screening for corticosteroid contact hypersensitivity. Contact Dermatitis 1995; 33:

149-51.

17. Isaksson M: Patch testing with budesonide in serial dilutions.

A multicentre study of the EECDRG. Contact Dermatitis 2000;

42: 352-4.

18. Isaksson M, Bruze M, Goossens A, et al.: Patch testing with budesonide in serial dilutions: the significance of dose, oc- clusion time and reading time. Contact Dermatitis 1999; 40:

24-31.

19. Wilkinson SM, Beck MH: Corticosteroid contact hypersensitivity: what vehicle and concentration? Contact Dermatitis 1996; 34: 305-8.

20. Matura M, Goossens A: Contact allergy to corticosteroids. Al- lergy 2000; 55: 698-704.

Maria ¯mudziñska, Magdalena Czarnecka-Operacz