The role of Wnt/β-catenin pathway and LRP5 protein in metabolism of bone tissue and osteoporosis etiology

Pełen tekst

(1)

(2) . 4 6 % ' ) 4 3 + 0 Á ( 3 ; ) g i n e kol og i a. Rola szlaku sygnałowego Wnt/`-katenina oraz białka LRP5 w metabolizmie tkanki kostnej oraz etiologii osteoporozy The role of Wnt/`-catenin pathway and LRP5 protein in metabolism of bone tissue and osteoporosis etiology

(3) 1,2

(4)

(5)

(6) , "#

(7) $% &'

(8) $()* 1. Oddział Ginekologiczno-Położniczy, Podhalański Szpital Specjalistyczny im. Jana Pawła II, Nowy Targ, Polska Klinika Perinatologii i Chorób Kobiecych, Uniwersytet Medyczny w Poznaniu, Polska 3 Zakład Komórek Macierzystych i Medycyny Regeneracyjnej, Instytut Włókien Naturalnych i Roślin Zielarskich, Polska 4 Pracownia Biologii Molekularnej w Klinice Perinatologii i Chorób Kobiecych, Uniwersytet Medyczny w Poznaniu, Polska 5 Zakład Farmakologii i Fitochemii, Instytut Włókien Naturalnych i Roślin Zielarskich, Polska 6 Katedra Farmakologii Ogólnej i Farmakoekonomiki Pomorski Uniwersytet Medyczny w Szczecinie, Polska 2. Streszczenie Osteoporoza jest metaboliczną chorobą szkieletu kostnego, objawiającą się zmniejszeniem gęstości mineralnej kości, zaburzeniami wewnętrznej mikroarchitektury tkanki kostnej i zwiększeniem ryzyka wystąpienia złamań. Z uwagi na olbrzymią skalę zachorowań, szczególnie wśród kobiet po menopauzie, osteoporoza stanowi obecnie istotny problem zdrowotny na całym świecie. Od kilku lat duże zainteresowanie wzbudzają badania dotyczące roli szlaku sygnałowego Wnt/`-katenina oraz białka LRP5 w patomechanizmie osteoporozy, wskazujące również na możliwy udział wariantów polimorficznych genu kandydującego LRP5 w rozwoju tej choroby. Celem pracy jest przedstawienie najnowszych badań dotyczących szlaku sygnałowego Wnt/`-katenina oraz mechanizmu działania białka LRP5 w procesie metabolizmu tkanki kostnej oraz etiologii osteoporozy.. Słowa kluczowe: osteoporoza /

(9) / / Abstract Osteoporosis is a metabolic bone disease, manifested by decreased bone mineral density, microarchitectural disturbances of bone tissue, and increased risk of bone fractures. Owing to large-scale morbidity, particularly among postmenopausal women, nowadays osteoporosis constitutes a significant global health problem. In recent years, much attention has been paid to the role of signaling Wnt/`-catenin pathway and LRP protein in the pathomechanism of osteoporosis, indicating a possible contribution of polymorphic variants of the candidate LRP5 gene to disease development. The goal of our study is to present contemporary research on signaling Wnt/`-catenin pathway and mechanism of LRP protein action in the process of bone tissue metabolism and etiology of osteoporosis.. Key words: osteoporosis /

(10) / LRP5 protein /. Adres do korespondencji: Hubert Wolski Oddział Ginekologiczno-Położniczy, Podhalański Szpital Specjalistyczny im. Jana Pawła II Polska, 34-400 Nowy Targ, ul. Szpitalna 14 tel. 18/263-33-00 e-mail: sekretariat@pszs.eu. Nr 4/2015. © Polskie Towarzystwo Ginekologiczne. Otrzymano: 15.04.2014 Zaakceptowano do druku: 17.08.2014. 311.

(11)

(12) . 4 6 % ' ) 4 3 + 0 Á ( 3 ; ) ginekolog i a. Hubert Wolski et al. Rola szlaku sygnałowego Wnt/`-katenina oraz białka LRP5 w metabolizmie tkanki kostnej oraz etiologii osteoporozy.. Wstęp +

(13) - .

(14) / 0 - #$ 3 ) ) / ).00

(15) .

(16)

(17) )

(18) .

(19) ) 456- ) +

(20) .030 )#$ 3

(21) 3)

(22) - -)..

(23) -# 5 "$

(24) 0 . 7.

(25) 0

(26) .0

(27) . -

(28) / )5 )0 $8

(29) ). 4# . 8 # #7

(30) $-#

(31) -# 5"$

(32) ). 4# . 30#

(33) 8 -)/#)3. $ 9:-)-# 8 ;0

(34) -.0-

(35) - <=>5 + )

(36) / ; )

(37)

(38) -; )) )

(39) 0- 7)/- $;

(40)

(41) )0/

(42) - # $) 3 # # )0 - ).

(43) - )

(44) 0 .

(45) <>5

(46) / / #3 - 4

(47)

(48) ?@ $ -) - - )/ $ - )/ AB6C D lipoprotein receptor-related proteinsE .

(49) - )< &>5

(50) .#0 #8 0 8 - )

(51) )$8 A ) #

(52) # -

(53) )/. -

(54) )/$ F DwinglessGDMMTV integration siteE <*>56 # .. =H

(55) ).)/ - 3 )/)

(56) -

(57) )A83 - I. 8 - - I .- ) . 8 E<*JK>5 )

(58) I .

(59)

(60) 83)/)-/ 8 / / #).)/ )/<*H=9>5 3-L ).043

(61) ).A . 3. #$ @ )E 43

(62) ))/A 3)/ #@ )E<K==>5 '$ ##$.0 8 # 0- -- $0

(63) -)M)- )$ 8. .)-N # #)B6CI . .0). . - )<==>56- )B6C 30# #) - -

(64) .

(65) 4ABBDlow density lipoproteinE-$0)/ I .

(66) -

(67) ) ).<=>56- # ) .

(68) #3.# )0 8 .- .#).# )

(69) . ) - ) <= =&=*>5 '$ - - $0- 0) ) -

(70) /.0)

(71) #

(72) # .

(73) )$$ ) 8 .# .0# 8 # .## / ## - #

(74) -

(75) . #- #/8< >5 0 8 )/ 4 - 8 -)$0

(76) . $ O A

(77) /O #E A- N #E

(78) ) A- B6CE5 #). $ O

(79) )) - #. ) -

(80) #

(81) 0 ). @ ) <=J>5 P -

(82) ) @ . ) - -

(83) # .0# 8 03

(84) )

(85) )-).) Q(N?BRN ATcell transcription factor/ lymphocyte enhancer factorE 30)# #)) 8

(86) )-).)/3 )/

(87)

(88) ) ).) <=&>5 )) -

(89) Q(N?BRN -

(90) .

(91) ) /.0)

(92) )-. 8 # )/ # 43 <=K =H>5 C)$0 @ ) # Q(N )

(93) . I . #$0 -

(94) 8 #Q(N? BRN ). -

(95) 5C

(96) / #@ D -

(97) Q(N?BRN.

(98) )-

(99) - )# -

(100) )-. 5 / # # . ) 8 A 8 $ ) /

(101) 8E 8 - #.0. 312. remodeling / )). ).

(102) 0Q(N- #.0 ) 4L

(103) )-).0

(104) -

(105) .8# )/ <=&=H9>5 ".

(106)

(107) -

(108) .$ . /-) $0# - 8- #.##.@ ) ) .

(109) #)

(110) )$ .5' 0 8 .# ) - B6C& #- # .0 #- #.

(111) $0 ).

(112) <> # )0 8. ./ ) 4

(113) <=>5 ( -) .

(114) -#

(115) .

(116) )/ #; # ) 0)/ #$

(117)

(118) )$ ?@ /#$$ B6C&-

(119) .

(120) . .

(121) - )5. 6]ODNV\JQDáRZ\:QW/53DPHWDEROL]PWNDQNLNRVWQHM. S

(122) #

(123) # .

(124) )$

(125) - #.

(126) 3 83 8 )

(127) )/

(128) -

(129)

(130) ) .

(131)

(132) 8 .# 4.

(133) .0

(134) ) . / # )/)#- )/<=>5 ).

(135) ?@ - 83- - # .$)/

(136)

(137) 8)

(138) )-#$3/3) 4L<>5 #

(139)

(140) )$ ) ?@ .

(141) 83

(142)

(143) 8 - -

(144) ) .

(145) )) )#

(146) - )) A+CT D osteoprotegerinE 8.

(147) #0 I .0 .

(148) .

(149) -. 4 - - / 83

(150)

(151) 8 I )# .$< >5 S )

(152)

(153) )$ )

(154)

(155) / #) 0 . -

(156) -

(157) 4

(158) 0# . ) 4 0- # L- 3

(159) .#

(160) .5 ?@ - # .-#$

(161) 8

(162) <&> # 8)/ 30

(163)

(164) )$ = ADickkopf-related protein-1, -2E $

(165) 5() -)$0.0

(166) # - 8B6C& .0/#

(167) - 4L# $ / .0

(168) -

(169) 8

(170) )043

(171) ) ).0)

(172) ) - #0# /

(173)

(174) )# .

(175) ?@ <&>5 B#in vivo i in vitro # /)/

(176) .0 83 )

(177) ) -$)

(178) ?@ .

(179) .5 P )

(180) )

(181) )/ # . LRP5 AB6C&?E Aknock-outE - # $ / I .

(182)

(183) 85 P 0 )/.

(184) # .

(185) )

(186) . .3 ) # 3). 3 0 . 4L0

(187) .

(188) ) 8 9:$ -

(189) - #$.

(190) )

(191) .K) #3) #) I )-

(192) )5 # 8 ) $ 3 ) &9:

(193) 7 -) A6 Dmineral apposition rateE<*J>5 )

(194) )AB6C&?E) )$)# . )

(195)

(196) 8 4/#$/ &9: $ &9:

(197) -# - I.

(198)

(199) 85

(200) LRP5$-$) - - )83

(201)

(202) 8-$)$ 3

(203)

(204)

(205) -. 4)# ))$).#). 3 ) 4- I.

(206)

(207) 8<*>5683

(208) ) .@ ).

(209) # ;83

(210)

(211) 8$4 I 4<K>. Q

(212) ))

(213) )# .0# @ )A@ ?E - I /0

(214) - )$) 45. © Polskie Towarzystwo Ginekologiczne. Nr 4/2015.

(215)

(216) . 4 6 % ' ) 4 3 + 0 Á ( 3 ; ) g i n e kol og i a. Hubert Wolski et al. Rola szlaku sygnałowego Wnt/`-katenina oraz białka LRP5 w metabolizmie tkanki kostnej oraz etiologii osteoporozy.. 683

(217)

(218) 8

(219) $ )-

(220) )/ -

(221) 8

(222) -

(223) . $) .#) ) )-G I

(224) I) .<H>5 P )

(225) )

(226) )/ AB6C&U?E ) # 3) ) - 4# 4 . 40

(227) .

(228) ) 4 85" )

(229) ) .I .LRP5 AB6C&U?UE

(230)

(231)

(232) )

(233) .5 )

(234) ) AB6C&U?UEK) #3)

(235) 0$)

(236) ) 0 4L

(237) ).

(238) . / ) $)

(239)

(240) 0 =99:

(241) 40 0 4 0

(242) . #)

(243) . 4 4 # . <J>5 # ) )$)

(244) 0))$ 4L. 4

(245) $- #-)/

(246) $ 4 4<9>5. /53DRVWHRSRUR]D. / #; # )) - #$ 3.

(247) - )

(248)

(249) 8

(250) - 3 )/I )-

(251) - ))5 ) )/

(252) .0 4L-)...# 3 locus# .

(253) )

(254) . .==V== 8. ).

(255) gen LRP55.)locus0

(256) 0)

(257) - .#

(258) / )/# )0)/

(259)

(260) Fosteoporosis pseudoglioma

(261) # .0 I )-

(262) .

(263) )

(264) . A' D high bone masE

(265) . # .0.

(266) - ) )- G <=>5 W# 4

(267) 83-$)#.

(268) )/ nie LRP5. )- M- .#) )#

(269) 4L 0 4 A' D bone mineral densityE ) )) )

(270) - $;- - .<= >5B#

(271) .0830 LRP5. 0

(272) - ) - -5

(273)

(274)

(275) -5 # 0 - M8 =9X

(276) =K X **J

(277) HLRP5. 0.

(278) - ) &** - - - - . ).

(279) .5

(280) 0 - M X **J . 0

(281) - )

(282) ) - M =9X A=9X QE0))$ 3 4Q

(283) ' # #7 )

(284) $-A-Y99 JE5 +

(285) . .- # # Q

(286) '

(287) ). 4# .- M =9X <>5 683 Z

(288) -5 # 0 - M =9X LRP5

(289) - -

(290) - 0 )0)-- - .

(291) /.

(292) . A& -)F

(293) - 0 )0)- )0 )-

(294) - 0 - E5+

(295) 3 -

(296) - 0 4L'BB )$)3

(297) - .8 )- (( - 8 # -.8 )- / ) )) (Q )QQ A-[99&E5 +

(298) . - # 83 - # .

(299) 7

(300) ) $ A'G body mass indexE A-[99=E <>5C # # ..0)=9=(/ ) 3 ) Q- M =9X .3

(301) 0 40'

(302) ). 4# .< >5 - M8LRP5F

(303) =JK &

(304) H= J

(305) HKK=AX **JE

(306) HKK9-&JK# )/. - -- - . .) $

(307) )0 - M8

(308) =JK &

(309) H= J

(310) HKK=

(311) ) 0

(312) 0 40'

(313) $-5C #

(314) 0 - MX **J

(315) ) 0 40. Nr 4/2015. 'BB #

(316)

(317) )-8.0)/ 0$

(318)

(319) 3

(320) 0 40'

(321) $-- 8 )-TTA-Y999E5( #) ) .- MX **J-). -

(322) - 3)-

(323) )/# /.

(324) $ ))I - M 4L'<&>5 - - -

(325) - 0 - - .

(326) ) ;

(327) . - 48# / )/ - M8 LRP5A(?Q

(328) J*K =9X T?

(329) HKK=X **JQ?(

(330) *J=J #Q?(

(331) H9=K E)

(332) 83 A-Y99HE

(333) 4)

(334) - )-8.#)# - M X **J5 # /- )-8 - $0)0 /- )-Q(Q)3

(335) ))) .

(336) - ) A-Y999*E - #

(337) #) /- )- (TQQ ) )$

(338) ) 0

(339) )) )

(340) 0- . / )A-Y999JE<*>5 +

(341) # ..0. $ K )

(342) )

(343) 8 =K .#

(344) #)/R -)C8$ .# )0 - M8X **J =9X B6C&) $ 3 **J =9X )$)

(345) 3 0 40'BB

(346) ). 4# .5+) # )$)830

(347) ) )) )

(348) 0-$;<J>5 +# ) ) # - - .

(349) $ ;

(350) . # -)-# - M =9X LRP5 nie )

(351) . . 8 40 ' BB . 83

(352) ). 4# .<K>5 - - .# )/* J(/ - M )LRP5AT KH

(353) J 9

(354) =9X E5 ) 3- M)T KH

(355) J 9

(356) )$)

(357) 40'

(358) ). 4# .5P

(359) )-8 / ) ))/T KHT - MT KH QQ - M

(360) J 9

(361) #

(362)

(363) 0 4L '

(364) ). 4# .- 8

(365) )/ )-8<H>5 C/

(366) -5-- #$

(367) ..- M

(368) =99H .

(369) -)$0 )

(370) )-). 6PZLRP5'-J=. /

(371) -;

(372) /- -5 )

(373) )0 # - M.

(374) 0 40'BB )- ((5 S ) ) )$)

(375) )) )

(376) 0-

(377) - )A-Y999=E- 8#

(378) )-8QQ Q(< 9>5. Podsumowanie C - )3. # - .0 0 - M8 LRP5 . 0

(379) - )5 C ))) 0 - M8 I )- ) / / )

(380) )) #

(381) - )

(382) .

(383) ) -$) 8 ))/ 8. / )5 )#.

(384) 3 ) )-

(385) .0 3 4 ##)/- - . 4-#)/)-$)) 84 #

(386) )/5 W# 4 ) ) /- )-8 - .0 4L # ) - M8 LRP5 ).#

(387) )

(388) - )5 3 8LRP5- /

(389) - ))/ 0- )-$) ) 4- B6C&

(390) .

(391) )

(392) .043

(393) )$ 0 .

(394) - )5. © Polskie Towarzystwo Ginekologiczne. 313.

(395)

(396) . 4 6 % ' ) 4 3 + 0 Á ( 3 ; ) ginekolog i a. Hubert Wolski et al. Rola szlaku sygnałowego Wnt/`-katenina oraz białka LRP5 w metabolizmie tkanki kostnej oraz etiologii osteoporozy.. 8$ - -

(397) 8 .0)/ -$) I .

(398) #)

(399) 3 - L -)

(400) $ 4 - )

(401) )/ 8-))/- /.

(402) - )5. 17. Cliffe A, Hamada F, Bienz M. A role of Dishevelled in relocating Axin to the plasma membrane during wingless signaling. Curr Biol 2003, 13, 960-966. 18. Chen CM, Struhl G. Wingless transduction by the Frizzled and Frizzled2 proteins of Drosophila. Development. 1999, 126, 5441-5452. 19. Hecht A, Vleminckx K, Stemmler MP, [et al.]. The p300/CBP acetyltransferases function as transcriptional coactivators of -catenin in vertebrates. EMBO J. 2000, 19, 1839-1850. 20. Lévy L, Wei Y, Labalette C, [et al.]. Acetylation of -catenin by p300 regulates -catenin-Tcf-4 interaction. Mol Cell Biol. 2004, 24, 3404-3414. 21. Rodda SJ, McMahon AP. Distinct roles for Hedgehog and canonical Wntsignaling in specification, differentiation and maintenance of osteoblast pro-genitors. Development. 2006, 133, 3231-3244. 22. Almeida M, Han L, Bellido T, [et al.]. Wnt proteins prevent apoptosis of both uncommitted osteoblast progenitors and differ-entiated osteoblasts by beta-catenin-dependent and -independent signalingcascades involving Src/ERK and phosphatidylinositol 3-kinase/AKT. J Biol Chem. 2005, 280, 41342-41351.. Oświadczenie autorów: 1. Hubert Wolski – autor koncepcji i założeń pracy, przygotowanie manuskryptu i piśmiennictwa – autor zgłaszający i odpowiedzialny za manuskrypt. 2. Natalia Drwęska-Matelska – współautor tekstu pracy, zebranie piśmiennictwa, przygotowanie manuskryptu. 3. Agnieszka Seremak-Mrozikiewicz – współautor tekstu pracy, zebranie piśmiennictwa, przygotowanie manuskryptu. 4. Zdzisław Łowicki – współautor tekstu pracy, aktualizacja literatury. 5. Bogusław Czerny – ostateczna weryfikacja i akceptacja manuskryptu, korekta i aktualizacja literatury. Źródło finansowania: Praca nie była finansowana przez żadną instytucję naukowo-badawczą, stowarzyszenie ani inny podmiot, autorzy nie otrzymali żadnego grantu. Konflikt interesów: Autorzy nie zgłaszają konfliktu interesów oraz nie otrzymali żadnego wynagrodzenia związanego z powstawaniem pracy.. 23. Glass DA, Bialek P, Ahn JD, [et al.]. Canonical Wnt signaling in differenti-ated osteoblasts controls osteoclast differentiation. Dev Cell. 2005, 8, 751-764. 24. Boyce BF, Xing L. Biology of RANK, RANKL, and osteoprotegerin. Arthritis Res Ther. 2007, 9, (Suppl 1), S1. doi:10.1186/ar2165. 25. Cruciat CM, Niehrs C. Secreted and transmembrane wnt inhibitors and acti-vators. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2013, 5, 15081. 26. Kato M, Patel MS, Levasseur R, [et al.]. Cbfa1-independent decrease in osteoblast proliferation, osteopenia, and persistent embryonic eye vascularization in mice deficient in Lrp5, a Wnt coreceptor. J Cell Biol. 2002, 157, 303-314. 27. Babij P, Zhao W, Small C, [et al.]. High bone mass in mice expressing a mutant LRP5 gene. J Bone Miner Res. 2003, 18, 960-974. 28. Bodine PV, Komm BS. Wnt signaling and osteoblastogenesis. Rev Endocr Metab Disord. 2006, 7, 33-39. 29. Hu H, Hilton MJ, Tu X, [et al.]. Sequential roles of Hedgehog and Wnt signaling in osteoblast development. Development. 2005, 132, 49-60. 30. Akhter MP, Wells DJ, Short SJ, [et al.].Bone biomechanical properties in LRP5 mutant mice. Bone. 2004, 35, 162-169. 31. van Hul E, Gram J, Bollerslev J, [et al.]. Localization of the gene causing autosomal dominant osteopetrosis type I to chromosome 11q12–13. J Bone Miner Res. 2002, 17, 1111-1117. 32. Sassi R, Sahli H, Souissi C, [et al.]. Association of LRP5 genotypes with osteoporosis in Tunisian post-menopausal women. BMC Musculoskeletal Disorders. 2014, 15, 144. doi:10.1186/14712474-15-144. 33. Xuan M, Wang Y, Wang W, [et al.]. Association of LRP5 gene polymorphism with type 2 diabetes mellitus and osteoporosis in postmenopausal women. Int J Clin Exp Med. 2014, 7, 247-254. 34. Liu JM, Zhang MJ, Zhao L, [et al.]. Analysis of recently identified osteoporosis susceptibility genes in Han Chinese women. J Clin Endocrinol Metab. 2010, 95, 112-120. 35. Stathopoulou MG, Dedoussis GV, Trovas G, [et al.]. Low-density lipoprotein receptor-related protein 5 polymorphisms are associated with bone mineral density in Greek postmenopausal women: an interaction with calcium intake. J Am Diet Assoc. 2010, 110, 1078-1083. 36. Falcón-Ramírez E, Casas-Avila L, Cerda-Flores RM, [et al.]. Association of LRP5 haplotypes with osteoporosis in Mexican women. Mol Biol Rep. 2013, 40, 2705-2710.. P i śmie nnict w o 1. Bryl N, Horst-Sikorska W, Ignaszak-Szczepaniak M, [et al.]. Influence of social competence of physicians on patient compliance with osteoporosis medications - a study on Polish postmenopausal women. Ginekol Pol. 2012, 83, 511-516.. 37. van Meurs JB, Trikalinos TA, Ralston SH, [et al.]. GENOMOS Study. Large-scale analysis of association between LRP5 and LRP6 variants and osteoporosis. JAMA. 2008, 299, 12771290.. 2. Kling JM, Clarke BL, Sandhu NP. Osteoporosis prevention, screening, and treatment: a review. J Womens Health (Larchmt). 2014, 23, 563-572. doi:10.1089/jwh.2013.4611.. 38. Mencej-Bedrac S, Prezelj J, Kocjan T, [et al.]. Analysis of association of LRP5, LRP6, SOST, DKK1, and CTNNB1 genes with bone mineral density in a Slovenian population. Calcif Tissue Int. 2009, 85, 501-506.. 3. Liu G, Bafico A, Harris VK, Aaronson SA A novel mechanism for Wnt activation of canonical signaling through the LRP6 receptor. Mol Cell Biol. 2003, 23, 5825-5835. 4. Li Y, Bu G. LRP5/6 in Wnt signaling and tumorigenesis. Future Oncol. 2005, 1, 673-681. 5. Manolagas SC. Wnt signaling and osteoporosis; Maturitas. 2014, 78, 233-237. 6. Logan CY, Nusse R. The Wnt signaling pathway in development and disease. Annu Rev Cell Dev Biol. 2004, 20, 781-810.. 39. Zhang ZL, Qin YJ, He JW, [et al.]. Association of polymorphisms in low-density lipoprotein receptor-related protein 5 gene with bone mineral density in postmenopausal Chinese women. Acta Pharmacol Sin. 2005, 26, 1111-1116. 40. Panach L, Mifsut D, Tarín JJ, [et al.]. Replication study of three functional polymorphisms associated with bone mineral density in a cohort of Spanish women. J Bone Miner Metab. 2013 Dec 14.doi 10.1007/s00774-013-0539-5.. 7. Kikuchi A, Yamamoto H, Sato A. Selective activation mechanisms of Wnt signaling pathways. Trends Cell Biol. 2009, 19, 119-129. 8. Koziński K, Dobrzyń A. Szlak sygnałowy Wnt i jego rola w regulacji metabolizmu komórki. Postępy Hig Med Dosw. 2013, 67, 1098-1108. 9. Giles RH, van Es JH, Clevers H. Caught up in a Wnt storm: Wnt signaling in cancer. Biochim Biophys Acta. 2003, 1653, 1-24. 10. Sethi JK, Vidal-Puig A. Wnt signalling and the control of cellular metabolism. Biochem J. 2010, 427, 1-17. 11. Komiya Y, Habas R. Wnt signal transduction pathways. Organogenesis. 2008, 4, 68-75. 12. Pinson KI, Brennan J, Monkley S, [et al.]. An LDL-receptor-related protein mediates Wnt signalling in mice. Nature. 2000, 407, 535-538. 13. Tamai K, Semenov M, Kato Y, [et al.]. LDL-receptor-related proteins in Wnt signal transduction. Nature. 2000, 407, 530-535. 14. Balemans W, van Hul W. The genetics of low-density lipoprotein receptor-related protein 5 in bone: a story of extremes. Endocrinology. 2007, 148, 2622-2629. 15. Yavropoulou MP, Yovos JG. The role of the wnt signaling pathway in osteoblast commitment and differentiation. Hormones. 2007, 6, 279-294. 16. Dann CE, Hsieh JC, Rattner A, [et al.]. Insights into Wnt binding and signaling from the structures of two Frizzled cysteine-rich domains. Nature. 2001, 412, 86-90.. 314. © Polskie Towarzystwo Ginekologiczne. Nr 4/2015.

(403)