Wstęp
Osteoprotegeryna (OPG) po raz pierwszy została zi- dentyfikowana przez Simoneta i wsp. w 1997 r. [1].
Glikoproteina ta należy do rodziny czynnika martwicy nowotworów (TNF, tumor necrosis factor), a jedną z jej podstawowych funkcji jest regulacja metabolizmu kost- nego [1, 2]. Jednak osteoprotegeryna i cały układ OPG/
RANKL/RANK (RANK, receptor aktywujący czynnik jądrowy κb, RANKL, ligand RANK) ulegają ekspresji w wielu tkankach ludzkiego organizmu [3, 4], a ich rola wydaje się sięgać daleko poza samą regulację procesów związanych z przebudową tkanki kostnej. Wiele uwagi przywiązuje się do zaburzeń w układzie tych cytokin, jako mających związek z mikro- i makroangiopatyczny- mi powikłaniami cukrzycy [5].
Udział osteoprotegeryny W regUlacji metabolizmU kostnego
Osteoprotegeryna należy do układu cytokin OPG/
RANKL/RANK. Glikoproteina RANK znajduje się w błonie komórkowej wielu komórek, w tym preosteo- klastów i osteoklastów. Rozpoczęcie procesu dojrze- wania i różnicowania osteoklastów uwarunkowane jest indukcją szlaku przekaźnikowego, następującą po przy-
łączeniu do receptora RANK jego liganda RANKL [6]
– osteoprotegeryna jest jego kompetycyjnym recepto- rem. Przez jego blokowanie nie dopuszcza do aktywacji receptora RANK, a więc hamuje indukcję osteoklastoge- nezy i zmniejsza przeżycie komórek osteoklastycznych, ujawniając tym samym działanie protekcyjne wzglę- dem tkanki kostnej [7]. Zaburzenia równowagi między poszczególnymi składowymi tej osi wydają się jedną z głównych przyczyn zjawiska utraty gęstości tkanki kostnej oraz pozakostnej kalcyfikacji.
OPG ma wpływ również na proces apoptozy i przeży- cie komórek, gdyż wiąże się z podobnym w budowie do RANKL czynnikiem indukującym apoptozę – TRAIL (TNF-related apoptosis inducing ligand) [8].
znaczenie cytokin UkładU opg/
rankl/rank W patogenezie procesU miażdżycoWego
Osteoprotegeryna produkowana jest w wielu tkankach ludzkiego organizmu, w tym w komórkach mięśni gład- kich naczyń wieńcowych oraz komórkach śródbłonka [3, 4, 9]. Wiele badań wskazuje, że osteoprotegeryna jest za- angażowana w powstawanie zmian miażdżycowych, jed-
osteoprotegeryna jako marker choroby niedokrwiennej serca u osób z cukrzycą
Osteoprotegerin as a marker of coronary artery disease in diabetic patients
lek. Aleksandra Rumianowska, dr n. med. Beata Mrozikiewicz-Rakowska, prof. dr hab. n. med. Waldemar Karnafel
Katedra i Klinika Gastroenterologii i Chorób Przemiany Materii, Warszawski Uniwersytet Medyczny Kierownik: prof. dr hab. n. med. Waldemar Karnafel
nak dokładny patomechanizm kalcyfikacji naczyń wciąż nie został do końca poznany. Przypuszcza się jednak, że OPG wywiera hamujący wpływ na kalcyfikację naczynio- wą. Już wiele lat temu zaobserwowano, że u myszy po- zbawionych tej glikoproteiny występuje zwiększone od- kładanie się wapnia w warstwie środkowej i wewnętrznej naczyń [10]. Wydaje się, że OPG ma szczególny związek z jednym z typów kalcyfikacji, tj. kalcyfikacją mięśni gład- kich warstwy środkowej naczyń [11–13]. Taki typ prze- budowy ścian naczyń jest często obserwowany w cukrzy- cy [14]. Badacze zadali zatem pytanie, czy taki wzorzec przebudowy ścian naczyń wiąże się z podwyższonym stężeniem osteoprotegeryny w surowicy.
Związek podwyższonego stężenia OPG ze zmianami miażdżycowymi to problem całej populacji, jednak gru- pa chorych na cukrzycę zasługuje na szczególną uwagę.
Stężenie osteoprotegeryny w ich surowicy jest wyższe niż u osób niechorujących na cukrzycę [5, 13, 15, 16].
Podwyższone stężenie OPG w surowicy prawdopodob- nie odzwierciedla wysoką ekspresję i kumulację OPG w blaszkach miażdżycowych [14].
Badania pokazują, że w zmienionych miażdżycowo na- czyniach ma miejsce specyficznie regulowana ekspresja genów osteoprotegeryny oraz samej glikoproteiny [17, 18]. Wykazano również podwyższoną ekspresję OPG w ścianach aorty osób z cukrzycą [19] i w naczyniach zwierząt z cukrzycą indukowaną streptozotocyną [20]
lub metodą transformacji genetycznej [21]. W badaniach in vitro wykazano związek między nasileniem kalcyfika- cji mięśniówki gładkiej warstwy środkowej aorty a po- ziomem ekspresji OPG, oznaczanymi za pomocą metod ELISA i RT-PCR [17].
Zwiększone stężenie osteoprotegeryny i kumulowa- nie się OPG w blaszkach miażdżycowych u pacjentów z cukrzycą może stanowić kompensacyjną odpowiedź organizmu na zwiększoną ekspresję innych czynników promujących kalcyfikację naczyniową [22, 23]. Nie moż- na jednak wykluczyć przyczynowej roli osteoprotege- ryny w procesie powstawania miażdżycy [24]. W litera- turze wiele mówi się o tym, że produkcja OPG induko- wana jest przez toczący się w naczyniach stan zapalny.
Jego przyczyną może być uszkodzenie śródbłonka, jakie występuje w cukrzycy, a także w innych zaburzeniach metabolicznych, miażdżycy i nadciśnieniu tętniczym.
We wszystkich wymienionych wyżej stanach chorobo-
wych dochodzi do aktywacji czynnika jądrowego NF-κB [25], tego samego, który aktywowany jest przez receptor RANK. Wiadomo ponadto, że różne cytokiny prozapal- ne, m.in. IL-1, TNF-α i PDGF (platelet-derived growth factor) mają zdolność pobudzania syntezy OPG [19, 26].
Natomiast jądrowy czynnik transkrypcyjny PPAR-γ, któ- ry zaktywowany ma działanie przeciwzapalne i antyate- rogenne, zmniejsza ekspresję OPG [27]. Udowodniono zależność między dysfunkcją komórek śródbłonka w po- staci upośledzonej dylatacji naczyń tętniczych a pod- wyższonym stężeniem OPG u pacjentów z cukrzycą [28–30].
Osteoprotegeryna wydaje się również odgrywać rolę w procesie apoptozy indukowanej przez TRAIL – prze- kaźnik z rodziny czynnika martwicy nowotworów, który przez łączenie się z receptorami błonowymi komórek rozpoczyna proces ich śmierci [8]. OPG przez wiązanie z TRAIL może blokować jego łączenie się z receptorami odpowiedzialnymi za aktywację apoptozy, a więc może hamować proces śmierci komórkowej, m.in. komórek śródbłonka [8, 31].
W ostatnim czasie prowadzi się wiele badań nad znacze- niem polimorfizmu genu dla OPG w patogenezie zmian kostnych i naczyniowych. Wśród kobiet po menopauzie, które z powodu incydentu wieńcowego zostały poddane koronarografii, homozygoty CC 1181 genu OPG zna- miennie częściej miały niezmienione naczynia wieńco- we niż heterozygoty CG i homozygoty GG [32].
zWiązek między stężeniem osteoprotegeryny W sUroWicy a nasileniem procesU kalcyfikacji naczynioWej
Wyniki badań wskazują, że istnieje silna zależność między nasileniem zmian miażdżycowych w różnych naczyniach a wysokim stężeniem OPG, zarówno u osób z cukrzycą, jak i w populacji ogólnej. Badania Clancy i wsp. pokazały, że stężenie OPG w surowicy koreluje ze stopniem kalcy- fikacji naczyń nerkowych ocenianym w obrazach radio- logicznych [33]. W badaniu Kiechla i wsp. stężenie OPG w surowicy miało związek z sumą grubości blaszek miaż- dżycowych tętnic szyjnych wspólnych i wewnętrznych [34], natomiast w dwóch innych badaniach wykazano, że korelowało ono z liczbą tętnic wieńcowych zmienionych miażdżycowo [24, 35].
Stężenie OPG w surowicy jest podwyższone u osób z chorobą niedokrwienną serca [15, 24, 35], przy czym wyższe pozostaje u pacjentów z cukrzycą niż u niechoru- jących na cukrzycę [15, 35].
Uważa się, że stężenie OPG w surowicy może odzwier- ciedlać stopień kumulowania się OPG w ścianach naczyń oraz nasilenia makroangiopatii [14]. Potwierdzenie tej hi- potezy oznaczałoby, że pomiar stężenia OPG może mieć duże znaczenie kliniczne. W ostatnich latach prowadzo- ne są badania populacyjne, w których próbuje się oceniać przydatność osteoprotegeryny jako markera zaawanso- wania choroby niedokrwiennej serca i czynnika predyk- cyjnego incydentów sercowo-naczyniowych.
osteoprotegeryna jako czynnik predykcyjny incydentóW sercoWo- -naczynioWych
Wyniki badań pokazują, że stężenie OPG może być sil- nym i niezależnym czynnikiem predykcyjnym zdarzeń sercowo-naczyniowych oraz śmierci z przyczyn naczy- niowych w populacji ogólnej i w pewnych wybranych po- pulacjach. W 2001 r. Browner i wsp. jako pierwsi donieśli, że osoby z cukrzycą i osoby z chorobą niedokrwienną serca mają wyższe stężenie OPG i jest ono niezależne od stężenia markerów metabolizmu kostnego [15], a tym samym również jako pierwsi wysunęli hipotezę, że OPG odpowiada za proces miażdżycy naczyń krwionośnych.
Wyższe stężenie OPG u osób z cukrzycą niż w zdrowej populacji zostało potwierdzone w wielu innych bada- niach [5, 29, 30, 34, 36, 37]. Browner i wsp. opisali wów- czas korelację między wysokim stężeniem osteoprote- geryny w surowicy a śmiertelnością w grupie starszych kobiet chorych na cukrzycę [15], co także doczekało się poparcia i rozwinięcia w badaniach innych naukowców.
Zespół Kiechla wykazał, że osteoprotegeryna stanowi niezależny czynnik ryzyka progresji miażdżycy, występo- wania incydentów wieńcowych i związanej z nimi śmier- telności [34]. W niezależnych badaniach potwierdziła się korelacja między stężeniem tej glikoproteiny w surowicy a przebiegiem i rokowaniem w chorobie wieńcowej, a tak- że zwiększoną śmiertelnością z przyczyn sercowo-naczy- niowych u chorych na cukrzycę [23] i w populacji ogólnej [14, 24, 34]. Semb i wsp. w badaniu przeprowadzonym u zdrowych kobiet i mężczyzn wykazali zależność mię- dzy podwyższonym stężeniem OPG a ryzykiem pojawie-
nia się choroby niedokrwiennej serca i występowaniem incydentów wieńcowych w przyszłości [38]. Anand i wsp.
stwierdzili natomiast, że wysokie stężenie OPG predys- ponuje do występowania incydentów sercowo-naczynio- wych u osób z cukrzycą typu 2 (czas obserwacji wynosił średnio 18 miesięcy) [39]. Nabipour i wsp. wykazali, że u kobiet po menopauzie stężenie OPG jest znamiennie wyższe u tych, które chorują na cukrzycę typu 2, i jest niezależnym czynnikiem ryzyka chorób sercowo-naczy- niowych [37]. Jorsal i wsp. zaobserwowali, że wysokie stę- żenie OPG wiąże się z większą śmiertelnością z przyczyn sercowo-naczyniowych i ogólną u pacjentów z nefropatią i cukrzycą typu 1 [14]. W prospektywnym badaniu prze- prowadzonym w grupie 6265 osób z populacji ogólnej wykazano, że podwyższone stężenie OPG w surowicy koreluje z podwyższonym ryzykiem wystąpienia zawału serca i udaru niedokrwiennego mózgu, a także ze śmier- telnością ogólną oraz z powodu choroby niedokrwiennej serca i udaru niedokrwiennego mózgu [40]. W innym prospektywnym badaniu, prowadzonym w grupie osób z cukrzycą typu 2, wykazano, że podwyższone stężenie OPG jest silnym czynnikiem prognostycznym śmiertel- ności ogólnej, niezależnym od czynników ryzyka serco- wo-naczyniowych [41]. Jak wspominaliśmy wcześniej, u pacjentów z cukrzycą często dochodzi do powstawa- nia zmian miażdżycowych w warstwie środkowej tętnic [11–13]. Wykazano, że miażdżyca warstwy środkowej naczyń jest niezależnym i silnym czynnikiem ryzyka występowania incydentów sercowo-naczyniowych oraz śmierci z przyczyn ogólnych i sercowo-naczyniowych [12, 13]. Wspomnieliśmy także, że OPG to ligand dla TRAIL. U pacjentów z chorobą niedokrwienną serca zaobserwowano zwiększony stosunek OPG/TRAIL niż w populacji zdrowej [42]. Ponadto był on istotnie wyższy u tych chorych, u których rozwinęła się niewydolność serca związana z zawałem [42].
Kiechl i wsp. wykazali, że stężenie OPG koreluje z obec- nością cukrzycy, składowymi zespołu metabolicznego, stężeniem markerów stanu zapalnego i poziomem akty- wacji śródbłonka, jak również z obecnością czynników prozapalnych (paleniem tytoniu, przewlekłą infekcją) [34]. Rasmussen i wsp. stwierdzili natomiast związek między stężeniem OPG a wyrównaniem glikemii i wyso- kością skurczowego ciśnienia tętniczego [43].
Okazuje się, że leki powszechnie stosowane w chorobie niedokrwiennej serca wpływają na syntezę OPG. Ator-
wastatyna i inne statyny podwyższają stężenie mRNA osteoprotegeryny w osteoblastach, przez co zwiększają wydzielanie tej glikoproteiny nawet trzykrotnie i wpływa- ją pośrednio na poziom zwapnienia w naczyniach [44].
Obecnie prowadzone są badania nad terapeutycznymi zastosowaniami cytokin z układu OPG/RANKL/RANK w chorobach związanych z kalcyfikacją wewnątrznaczy- niową. Stwierdzono, że iniekcje osteoprotegeryny ha- mują proces kalcyfikacji naczyniowej u zwierząt, którym podawano leki wpływające na wzmożone odkładanie się wapnia w naczyniach (np. warfarynę lub wysokie dawki witaminy D) [45].
podsUmoWanie
Rola szlaku OPG/RANKL/RANK w patogenezie zmian miażdżycowych nie została jeszcze w pełni poznana. Ist- nieje potrzeba dalszych badań nad układem tych gliko- protein, żeby ocenić, na ile są one przydatne w diagno- styce i ocenie ryzyka wystąpienia powikłań cukrzycy. Być może poznamy odpowiedź na pytanie, czy szlak ten może
być odpowiednim punktem uchwytu leków w zapobiega- niu procesowi kalcyfikacji naczyń i jego hamowaniu.
Duże nadzieje wiąże się z wykorzystaniem oznaczania stężenia OPG w ocenie nasilenia zmian naczyniowych i ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych. Jeżeli po- twierdzą się obserwacje, że stężenie OPG odzwierciedla nasilenie zmian w naczyniach wieńcowych u osób ob- ciążonych licznymi czynnikami ryzyka choroby niedo- krwiennej serca, to będziemy świadkami wprowadzenia do diagnostyki choroby wieńcowej nowego, łatwego do oceny markera, który pozwoli na obiektywną, ilościową ocenę zjawiska.
adres do korespondencji
dr n. med. beata mrozikiewicz-rakowska Katedra i Klinika Gastroenterologii i Chorób Przemiany Materii WUM, 02-097 Warszawa, ul Banacha 1a
streszczenie
W ostatnich latach wiele badań dotyczących patogenezy procesu miażdżycowego skupiło się na osteoprotegerynie – cytokinie, która pierwotnie była uważana za czynnik regulujący procesy przebudowy kostnej. W świetle najnow- szych badań wydaje się, że osteoprotegeryna i układ cytokin OPG/RANKL/RANK zaangażowane są w proces kal- cyfikacji naczyń, który leży u podłoża wielu powikłań cukrzycy. Podwyższone stężenie osteoprotegeryny uważane jest za czynnik ryzyka chorób sercowo-naczyniowych. W niniejszej pracy prezentujemy wyniki badań dotyczących udziału osteoprotegeryny w patogenezie miażdżycy naczyń wieńcowych u osób chorych na cukrzycę. Przedstawia- my także potencjalne korzyści kliniczne wynikające z oznaczania stężenia OPG w szacowaniu ryzyka wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych.
słowa kluczowe: cukrzyca, kalcyfikacja naczyniowa, miażdżyca, osteoprotegeryna
abstract
Many recent research concerning pathogenesis of atherosclerosis concentrates on osteoprotegerin (OPG) – cytokine that initially had been presented as a regulator of bone tissue remodeling process. Due to recent studies it seems that osteoprotegerin and OPG/RANKL/RANK glycoprotein complex are involved in the regulation of vascular calci- fication process that in a factor of diabetic complications. Elevated serum OPG level is considered to be risk factor of cardiovascular diseases. This review presents investigations concerning osteoprotegerin involvement in coronary atherosclerosis in diabetic patients. We present potential advantages of association of serum OPG levels to asses a risk of cardiovascular events.
key words: therosclerosis, diabetes, osteoprotegerin, vascular calcification
piśmiennictwo:
1. Simonet W.S., Lacey D.L., Dunstan C.R. et al.: Osteoprotegerin: a novel secreted protein involved in the regulation of bone density. Cell 1997; 89: 309- -319.
2. Lacey D.L., Timms E., Tan H.L. et al.: Osteoprotegerin ligand is a cytokine that regulates osteoclast differentiation and activation. Cell 1998; 93: 165- -176.
3. Yun T.J., Chaudhary P.M., Shu G.L. et al.: OPG/FDCR-1, a TNF receptor family member, is expressed in lymphoid cells and is up-regulated by ligating CD40. J. Immunol. 1998; 161: 6113-6121.
4. Tan K.B., Harrop J., Reddy M. et al.: Characterization of a novel TNF-like ligand and recently described TNF ligand and TNF receptor superfamily genes and their constitutive and inducible expression in hematopoietic and nonhematopoietic cells. Gene 1997; 204: 35-46.
5. Knudsen S.T., Foss C., Poulsen P.L. et al.: Increased plasma concentrations of osteoprotegerin in type 2 diabetic patients with microvascular complica- tions. Eur. J. Endocrinol. 2003; 149: 39-42.
6. Hakeda Y., Kobayashi Y., Yamaguchi K. et al.: Osteoclastogenesis inhibitory factor (OCIF) directly inhibits bone resorbing activity of isolated mature osteoclasts. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998; 251: 796-801.
7. Akatsu T., Murakami T., Nishikawa M. et al.: Osteoclastogenesis-inhibitory factor suppresses osteoclast survival by interfering in the interaction of stromal cells with osteoclast. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998; 250: 229-234.
8. Emery J.G., McDonnell P., Burke M.B. et al.: Osteoprotegerin is a receptor for the cytotoxic ligand TRAIL. J. Biol. Chem. 1998; 273: 14363-14367.
9. Hofbauer L.C., Shui C., Riggs B.L. et al.: Effects of immunosuppressants on receptor activator of NF-κB ligand and osteoprotegerin production by hu- man osteoblastic and coronary artery smooth muscle cells. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2001; 280: 334-339.
10. Bucay N., Sarosi I., Dunstan C.R. et al.: Osteoprotegerin-deficient mice develop early onset osteoporosis and arterial calcification. Genes Dev. 1998;
12(9): 1260-1268.
11. Schoppet M., Al-Fakhri N., Franke F.E. et al.: Localization of osteoprotegerin, tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand, and receptor activator of nuclear factor-kappaB ligand in Monckeberg’s sclerosis and atherosclerosis. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004; 89: 4104-4112.
12. Niskanen L., Siitonen O., Suhonen M. et al.: Medial artery calcification predicts cardiovascular mortality in patients with NIDDM. Diabetes Care 1994;
17: 1252-1256.
13. Lehto S., Niskanen L., Suhonen M. et al.: Medial artery calcification. A neglected harbinger of cardiovascular calcificationsin non insulin dependent diabetes mellitus. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1996; 16: 978-983.
14. Jorsal A., Tarnow L., Flyvbjerg A. et al.: Plasma osteoprotegerin levels predict cardiovascular and all-cause mortality and deterioration of kidney fun- ction in type 1 diabetic patients with nephropathy. Diabetologia 2008; 51: 2100-2107.
15. Browner W., Lui L., Cummings S.: Associations of serum osteoprotegerin levels with diabetes, stroke, bone density, fractures and mortality in elderly women. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001; 86: 631-637.
16. Hughes A.E., Ralston S.H., Marken J. et al.: Mutations in TNFRSF11A, affecting the signal peptide of RANK, cause familial expansile osteolysis. Nat.
Genet. 2000; 24: 45-48.
17. Olesen P., Nguyen K., Wogensen L. et al.: Calcification of human vascular smooth muscle cells: associationswith osteoprotegerin expression and acce- leration by high-dose insulin. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2007; 292: H1058-H1064.
18. Dhore C.R., Cleutjens J.P., Lutgens E. et al.: Differential expression of bone matrix regulatory proteins in human atherosclerotic plaques. Arterioscler.
Thromb. Vasc. Biol. 2001; 21: 1998-2003.
19. Olesen P., Ledet T., Rassmusen L.M.: Arterial osteoprotegerin: increased amounts in diabetes and modifiable synthesis from vascular sooth muscle cells by insulin and TNF-alpha. Diabetologia 2005; 48: 561-568.
20. Vaccarezza M., Bortul R., Fadda R. et al.: Increased OPG expression and impaired OPG/TRAIL ratio in the aorta of diabetic rats. Med. Chem. 2007; 4:
387-391.
21. Heinonen S.E., Leppänen P., Kholová I. et al.: Increased atherosclerotic lesion calcification in a novel mouse model combining insulin resistance, hyperglycemia and hypercholesterolemia. Circ. Res. 2007; 101: 1058-1067.
22. Hofbauer L.C., Schoppet M.: Osteoprotegerin: a link between osteoporosis and arterial calcification? Lancet 2001; 358: 257-259.
23. Rasmussen L.M., Ledet T.: Osteoprotegerin and diabetic macroangiopathy. Horm. Metab. Res. 2005; 37(supl. 1): 90-94.
24. Jono S., Ikari Y., Shioi A. et al.: Serum osteoprotegerin levels are associated with the presence and severity of coronary artery disease. Circulation 2002;
106: 1192-1194.
25. Libby P., Ridker P.M., Maseri A.: Inflammation and atherosclerosis. Circulation 2002; 105: 1135-1143.
26. Zhang J., Fu M., Myles D. et al.: PDGF induces osteoprotegerin expression in vascular smooth muscle cells by multiple signal pathways. FEBS Lett.
2002; 521: 180-184.
27. Fu M., Zhang J., Lin Y. et al.: Activation of peroxisome proliferator-activated receptor – inhibits osteoprotegerin gene expression in human aortic smooth muscle cells. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002; 294: 597-601.
28. Shin J., Shin Y., Chung C.: Elevated serum osteoprotegerin levels are associated with vascular endothelial dysfunction in type 2 diabetes. Diabetes Care 2006; 29: 1664-1666.
29. Xiang G.D., Sun H.L., Zhao L.S. et al.: Changes of osteoprotegerin before and after insulin therapy in type 1 diabetic patients. Diabetes Res. Clin. Pract.
2007; 76: 199-206.
30. Xiang G.D., Xu L., Zhao L.S. et al.: The relationship between plasma osteoprotegerin and endotheliumdependent arterial dilation in type 2 diabetes.
Diabetes 2006; 55: 2126-2131.
31. Malyankar U.M., Scatena M., Suchland K.L. et al.: Osteoprotegerin is an αvβ3-induced NF-κB–dependent survival factor for endothelial cells. J. Biol.
Chem. 2000; 275: 20959-20962.
32. Celczynska-Bajew L., Horst-Sikorska W., Bychowiec B. et al.: The effects of osteoprotegerin (OPG) gene polymorphism in patients with ischaemic heart disease on the morphology of coronary arteries and bone mineral density. Kardiologia Polska 2011; 69 (6): 573-578.
33. Clancy P., Oliver L., Jayalath R. et al.: Assessment of a serum assay for quantification of abdominal aortic calcification. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol.
2006; 26: 2574-2576.
34. Kiechl S., Schett G., Wenning G. et al.: Osteoprotegerin is a risk factor for progressive atherosclerosis and cardiovascular disease. Circulation 2004; 109:
2175-2180.
35. Schoppet M., Sattler M., Schaefer J. et al.: Increased osteoprotegerin serum levels in men with oronary artery disease. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003;
88: 1024-1028.
36. Galluzzi F., Stagi S., Salti R. et al.: Osteoprotegerin serum levels in children with type 1 diabetes: a potential modulating role in bone status. Eur. J. En- docrinol. 2005; 153: 879-885.
37. Nabipour I., Kalantarhormozi M., Larijani B. et al.: Osteoprotegerin in relation to type 2 diabetes mellitus and the metabolic syndrome in postmeno- pausal women. Metabolism 2010; 59: 742-747.
38. Semb A.G., Ueland T., Aukrust P. et al.: Osteoprotegerin and Soluble Receptor Activator of Nuclear Factor-κB Ligand and Risk for Coronary Events A Nested Case – Control Approach in the Prospective EPIC-Norfolk Population Study 1993–2003. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2009; 29: 975-980.
39. Anand D.V., Lahiri A., Lim E. et al.: The relationship between plasma osteoprotegerin levels and coronary artery calcification in uncomplicated type 2 diabetic subjects. J. Am. Coll. Cardiol. 2006; 47: 1850-1857.
40. Vik A., Mathiesen E.B., Brox J. et al.: Serum osteoprotegerin is a predictor for incident cardiovascular disease and mortality in a general population:
The Tromso Study. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2011; 9(4): 638-644.
41. Reinhard H., Lajer M., Gall M.A. et al.: Osteoprotegerin and mortality in type 2 diabetic patients. Diabetes Care 2010; 33(12): 2561-2566.
42. Secchiero P., Corallini F., Beltrami A.P. et al.: An imbalanced OPG/TRAIL ratio is associated to severe acute myocardial infarction. Atherosclerosis 2010;
210: 274-277.
43. Rasmussen L.M., Tarnow L., Hansen T.K. et al.: Plasma osteoprotegerin is associated with glycemic status, systolic blood pressure, kidney function and cardiovascular morbidity in type 1 diabetic patients. Eur. J. Endocrinol. 2006; 154: 75-81.
44. Viereck V., Gründker C., Blaschke S. et al.: Atorvastatin stimulates the production of osteoprotegerin by human osteoblasts. J. Cell. Biochem. 2005;
96(6): 1244-1253.
45. Price P.A., June H.H., Buckley J.R. et al.: Osteoprotegerin inhibits artery calcification induced by warfarin and vitamin D. Arterioscler. Thromb. Vasc.
Biol. 2001; 21: 1610-1616.
