R
Ryyzzyyk ko o p po ow wiik k³³a añ ñ
zza ak krrzzeep po ow wo o--zza atto orro ow wyycch h p
po od dcczza ass d do ou ussttn neejj a an nttyyk ko on ncceep pccjjii ii h ho orrm mo on na alln neejj tteerra ap piiii zza assttêêp pcczzeejj
T
Thhee rriisskk ooff tthhrroom mbbooeem mbboolliicc ccoom mpplliiccaattiioonnss dduuee ttoo oorraall ccoonnttrraacceeppttiioonn aanndd hhoorrm moonnee rreeppllaacceem meenntt tthheerraappyy
G
Grrzzeeggoorrzz SSttaacchhoowwiiaakk,, AAnnddrrzzeejj PPaakkaallsskkii,, IIrreenneeuusszz PPoo³³aaææ,, SS³³aawwoommiirr JJêêddrrzzeejjcczzyykk,, T
Toommaasszz SStteettkkiieewwiicczz,, TToommaasszz PPeerrttyyññsskkii
Wystêpowanie powik³añ zakrzepowo-zatorowych u kobiet stosuj¹cych hormonaln¹ tera- piê zastêpcz¹ i doustn¹ antykoncepcjê sk³oni³o autorów, by przeanalizowaæ wp³yw stosowa- nych tu steroidów p³ciowych na poszczególne elementy hemostazy, które – ulegaj¹c zmianie pod wp³ywem terapii hormonalnej – mog¹ spowodowaæ wytworzenie zakrzepu w œwietle na- czynia krwionoœnego. Prezentuj¹c dostêpn¹ wiedzê na ten temat, celem niniejszego artyku³u by³o, mimo ewidentnego wzrostu ryzyka zakrzepowego pojawiaj¹cego siê w trakcie leczenia, nie zniechêcanie do terapii hormonalnej, lecz zwrócenie uwagi na to, ¿e zmieniaj¹c dawkê, drogê podania i rodzaj stosowanego hormonu mo¿na to ryzyko zminimalizowaæ, czyni¹c oba typy terapii jak najbardziej bezpiecznymi dla kobiet menopauzalnych.
S³owa kluczowe: choroba zakrzepowo-zatorowa, doustna antykoncepcja, HTZ, menopauza (Przegl¹d Menopauzalny 2004; 1: 53–57)
K
Klliinniikkaa GGiinneekkoollooggiiii ii CChhoorróóbb MMeennooppaauuzzyy,, IInnssttyyttuutt CCeennttrruumm ZZddrroowwiiaa MMaattkkii PPoollkkii ww ££ooddzzii,, k
kiieerroowwnniikk:: pprrooff.. ddrr hhaabb.. TToommaasszz PPeerrttyyññsskkii
Za prawid³ow¹ hemostazê s¹ odpowiedzialne 3 za- sadnicze elementy: 1) œciana naczynia krwionoœnego;
2) przep³yw krwi w naczyniu oraz 3) sk³ad chemiczny krwi. Nieprawid³owoœci w ka¿dym z powy¿szych ele- mentów mog¹ doprowadziæ do powik³añ zakrzepowo- -zatorowych w uk³adzie kr¹¿enia.
U kobiet po menopauzie dochodzi do szeregu zmian, które w ró¿nym stopniu zak³ócaj¹ procesy he- mostatyczne.
Jeœli chodzi o sk³ad chemiczny krwi, w tym przede wszystkim uk³ady krzepniêcia i fibrynolizy, to po me- nopauzie stwierdza siê m.in. [1–3]:
– wzrost stê¿enia fibrynogenu, – wzrost aktywnoœci czynnika VII,
– zwiêkszone stê¿enia PAI-1, – wzrost stê¿enia Lp(a),
– zwiêkszon¹ aktywacjê p³ytek krwi, – spadek stê¿enia t-PA,
– stopniowy wzrost aktywnoœæ endogennych inhi- bitorów krzepniêcia.
S¹ to w wiêkszoœci niekorzystne, prozakrzepowe zmiany, które w po³¹czeniu z ogóln¹ tendencj¹ do zwol- nienia przep³ywu w kr¹¿eniu obwodowym (np. przewle- k³a niewydolnoœæ ¿ylna) oraz obecnoœci¹ ró¿nie zaawan- sowanych procesów arterio- i flebosklerozy œwiadcz¹ o tym, ¿e kobiety po menopauzie s¹ grup¹ o zwiêkszo- nym ryzyku zakrzepowo-zatorowym.
W przypadku podjêcia decyzji o leczeniu hormo- nalnym w tym okresie (hormonalna terapia zastêpcza – HTZ) dobrze jest pamiêtaæ o wyraŸnym wp³ywie za- stosowanej terapii na wszystkie wymienione uprzednio elementy hemostazy.
Wp³yw HTZ na uk³ad krzepniêcia jest zale¿ny od ro- dzaju zastosowanej terapii (ró¿ne dawki, ró¿ne drogi po- dania, ró¿ny sk³ad chemiczny leków). W trakcie hormo- noterapii nie obserwuje siê zazwyczaj zmian w ogól- nych testach charakteryzuj¹cych kaskadê krzepniêcia, takich jak czas i wskaŸnik protrombinowy, INR, APTT, czy czas trombinowy [4]. Pojawienie siê cech aktywacji uk³adu krzepniêcia pod postaci¹ wzrostu stê¿enia frag- mentów 1+2 protrombiny (F1+2), kompleksów trombina- -antytrombina III (TAT), czy D-dimerów obserwowane jest rzadko, w przypadku zwiêkszonych dawek doustnej HTZ (np. przy stosowaniu na dobê 1,25 mg skoniugo- wanych estrogenów koñskich) [5]. Z innych niekorzyst- nych zmian w uk³adzie krzepniêcia podczas HTZ nale-
¿y zwróciæ uwagê na obserwowany przez czêœæ badaczy spadek aktywnoœci endogennych inhibitorów krzepniê- cia, co mo¿e mieæ kluczowe znaczenie u pacjentek z wrodzon¹ lub nabyt¹ trombofili¹ [6]. Dostêpne dane z piœmiennictwa œwiadcz¹ jednak o niejednoznacznym wp³ywie HTZ na krzepniêcie, np. spadek lub wzrost stê-
¿enia fibrynogenu podczas terapii [7, 8]. Z badañ w³a- snych przeprowadzonych w Klinice Ginekologii i Cho- rób Menopauzy ICZMP w £odzi w latach 1996–1999 wynika, ¿e HTZ korzystnie obni¿a aktywnoœæ czynnika VII krzepniêcia, bêd¹cego samodzielnym czynnikiem ryzyka ¿ylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (¯ChZZ), jak i choroby niedokrwiennej serca [9].
Sytuacja zmienia siê natomiast, gdy HTZ zostaje za- stosowana u kobiet z obci¹¿onym wywiadem zakrzepo- wo-zatorowym. Z badañ przeprowadzonych w Norwe- gii nad wp³ywem HTZ na uk³ad krzepniêcia u kobiet, które przeby³y epizod zakrzepicy ¿y³ g³êbokich wynika jasno, ¿e terapia ta ju¿ w pierwszych miesi¹cach gene- ruje wyraŸne prozakrzepowe zmiany w hemostazie, po- woduj¹c m.in. wzrost stê¿enia TAT, D-dimerów, F1+2, przy spadku AT III, bia³ka C i TFPI [10].
Przebycie epizodu zakrzepowo-zatorowego jest do- datkowym czynnikiem ryzyka ¯ChZZ, okreœlaj¹cym potrzebê dok³adnej oceny ryzyka tej choroby zarówno przed rozpoczêciem, jak i podczas HTZ.
Wyniki badañ w³asnych nad wp³ywem HTZ na uk³ad krzepniêcia i fibrynolizy u kobiet z ¿ylakami koñczyn dolnych œwiadcz¹ o tym, ¿e ryzyko ¯ChZZ zwiêksza siê nieznacznie w pierwszym pó³roczu tej terapii [11].
Wskazanym jest wiêc, by w monitorowaniu HTZ u pacjentek z obecnoœci¹ dodatkowych czynników ry- zyka ¯ChZZ wykonywaæ regularne testy koagulolo- giczne (np. D-dimery) oraz dopplerowsk¹ ultrasono- grafiê ¿y³ miednicy mniejszej i koñczyn dolnych.
U tych pacjentek nale¿y rozwa¿yæ ³¹czenie HTZ z te- rapi¹ przeciwzakrzepow¹.
Natomiast wp³yw HTZ na uk³ad fibrynolizy kobiet menopauzalnych jest jednoznaczny: terapia ta powo-
duje wzrost aktywnoœci fibrynolitycznej osocza. Uzy- skiwane jest to w g³ównej mierze poprzez spadek stê-
¿enia PAI-1, bia³ka bêd¹cego g³ównym regulatorem procesów fibrynolitycznych w organizmie. Obserwuje siê ponadto wzrost stê¿eñ t-PA oraz spadek stê¿eñ Lp(a), co równie¿ poprawia stan fibrynolizy ustrojo- wej. Progestageny mog¹ natomiast zmniejszaæ korzyst- ny wp³yw estrogenów na fibrynolizê [12].
Wyniki wielu badañ œwiadcz¹ o tym, ¿e HTZ od- dzia³uje tak¿e na szereg czynników, maj¹cych wp³yw na stan œciany naczyniowej. Wzrost w komórkach œródb³onka produkcji EDRF (NO) oraz PGI2 przy rów- noczesnym zahamowaniu syntezy ET-1 pod wp³ywem HTZ œwiadczy o dilatacyjnym wp³ywie terapii na œcia- nê naczyniow¹ i zwiêkszeniu w jej trakcie przep³ywu krwi w kr¹¿eniu obwodowym. Postuluje siê tak¿e bez- poœrednie rozkurczowe dzia³anie estrogenów na miê- œniówkê naczyniow¹ poprzez blokowanie kana³ów wapniowych w komórkach miêœniowych naczyñ [13].
Z klinicznego punktu widzenia wydaje siê mieæ to dwojakie znaczenie. Po pierwsze, wzrost przep³ywu obwodowego pozytywnie wp³ywa na stan od¿ywienia tkanek, zapobiegaj¹c rozwojowi procesów atroficz- nych w narz¹dach posiadaj¹cych receptory dla stero- idów p³ciowych. Natomiast w obrêbie uk³adu ¿ylnego dilatacyjne dzia³anie HTZ jest niekorzystne, gdy¿
mo¿e generowaæ lub nasilaæ (¿ylaki koñczyn dol- nych) zastój ¿ylny.
Hormonalna terapia zastêpcza wywo³uje tak¿e spa- dek stê¿enia VEGF, zmniejszenie aktywnoœci ACE, ob- ni¿a stê¿enie E-selektyny, korzystnie wp³ywa na profil lipidowy. Zmniejszenie stê¿enia moleku³ adhezyjnych – sVCAM, sICAM, sTM – podczas tej terapii mo¿e od- powiadaæ za hamowanie procesów mia¿d¿ycowych.
Niekorzystnym jest natomiast wzrost stê¿enia bia³ka C-reaktywnego w trakcie doustnej HTZ [14–16].
Z wyników badañ zajmuj¹cych siê powik³aniami za- krzepowo-zatorowymi podczas HTZ wynika jasno, ¿e ten typ terapii zwiêksza czêstoœæ wystêpowania ¯ChZZ:
– wzglêdne ryzyko wystêpowania zakrzepicy ¿y³ g³êbo- kich u kobiet stosuj¹cych HTZ zwiêksza siê 2–3,6-krot- nie w trakcie terapii [17, 18];
– HTZ powoduje 21-% wzrost czêstoœci ¯ChZZ (5 no- wych przypadków zakrzepicy/rok/100 tys. kobiet) [19].
W tym momencie nale¿a³oby zaznaczyæ, ¿e (pomi- mo wzrostu) ryzyko powik³añ zakrzepowo-zatorowych w trakcie HTZ jest bardzo ma³e, a przypadki zakrzepi- cy ¿y³ g³êbokich obserwowane s¹ nader rzadko (nie myliæ z zakrzepic¹ ¿y³ powierzchownych, maj¹c¹ zu- pe³nie inny przebieg i rokowanie).
Najwiêksze ryzyko powik³añ zakrzepowo-zatoro- wych istnieje w 1. roku HTZ, gdzie wzglêdne ryzyko w pierwszych 6 mies. osi¹ga wartoœæ 6,7, spadaj¹c w kolejnych latach terapii do wartoœci nieco powy¿ej 1. W dwóch z czterech prezentowanych tu badañ odno- towano ponowny wzrost ryzyka w przypadku kontynu- owania terapii powy¿ej 5 lat [17–20]. Zosta³o to przed- stawione w tab. I.
Nie do koñca wyjaœniono zale¿noœæ pomiêdzy ry- zykiem ¯ChZZ a sk³adem HTZ. Jednak w wiêkszoœci badañ na ten temat mniejsze ryzyko powik³añ zakrze- powo-zatorowych obserwuje siê przy stosowaniu sa- mych estrogenów (ETZ) ni¿ w przypadku klasycznej estrogenowo-progestagenowej HTZ (E/P) – tab. II.
WyraŸna zale¿noœæ wystêpowa³a natomiast pomiê- dzy ryzykiem ¯ChZZ a dawk¹ estrogenu: wraz ze zwiêkszaniem dawki ros³o wyraŸnie ryzyko powik³añ zakrzepowo-zatorowych. Przedstawia to tab. III.
W powy¿szych zestawieniach pominiêto wyniki póŸniejsze, w tym tak¿e rezultaty badañ HERS i WHI, gdy¿ by³y one dok³adnie omawiane w krajowej prasie medycznej oraz (zasadniczo) nie wnosz¹ niczego no- wego do tematu.
Prokoagulacyjny wp³yw estrogenów na uk³ad krzep- niêcia i fibrynolizy jest zale¿ny od dawki hormonu: przy niskodawkowej HTZ obserwuje siê przewagê pobudzenia uk³adu fibrynolizy nad uk³adem krzepniêcia. Przy zwiêk- szaniu dawki sytuacja staje siê odmienna – przy wysokich dawkach dominuje aktywacja krzepniêcia nad fibrynoli- z¹, co ma swe odbicie we wzroœcie ryzyka powik³añ za- krzepowo-zatorowych w trakcie hormonoterapii [21].
Ma³o jest badañ porównuj¹cych wzglêdne ryzyko
¯ChZZ w przypadku ró¿nych dróg podania HTZ. Da- ly i wsp. uwa¿aj¹, ¿e ryzyko to jest ponaddwukrotnie wiêksze w przypadku doustnej HTZ w porównaniu z przezskórn¹ HTZ (odpowiednio 4,6 i 2,0) [17]. Nato- miast w badaniu Grodsteina i wsp. wzglêdne ryzyko
¯ChZZ by³o identyczne [2, 1] zarówno dla doustnej, jak i przezskórnej HTZ [19].
Ostatnie badania porównuj¹ce wp³yw doustnej i przezskórnej HTZ na uk³ad krzepniêcia i fibrynolizy potwierdzaj¹ panuj¹cy powszechnie pogl¹d, ¿e prze- zskórna HTZ (szczególnie przy zastosowaniu niskich da- wek hormonów) w znacznie mniejszym stopniu ni¿ do- ustna HTZ zaburza dynamiczn¹ równowagê pomiêdzy uk³adem krzepniêcia i fibrynolizy. Vehkavaara S i wsp.
badaj¹c wp³yw ró¿nych dróg podania na krzepniêcie i fi- brynolizê stwierdzili niekorzystne zmiany w koagulogra- mie – m.in. wzrost stê¿enia czynnika VII, wzrost stê¿e- nia F1+2 i D-dimerów, spadek stê¿enia t-PA – tylko w przypadku doustnej HTZ. Nie odnotowano natomiast
¿adnych zmian w badanych parametrach w przypadku przezskórnej HTZ, co z jednej strony potwierdza fakt, ¿e ominiêcie kr¹¿enia wrotnego i efektu pierwszego przej- œcia przy terapii przezskórnej ma znaczenie dla syntezy bia³ek (w tym i elementów uk³adu krzepniêcia, i fibryno- lizy) w w¹trobie [16], z drugiej zaœ jest wskazówk¹, by
u kobiet z grupy zwiêkszonego ryzyka ¯ChZZ stosowaæ (ewentualnie) tê drogê podania hormonów.
Steroidy stosowane w doustnej antykoncepcji (ety- nyloestradiol, ró¿ne progestageny, w tym równie¿ III generacji) charakteryzuj¹ siê znacznie wiêksz¹ aktyw- noœci¹ biologiczn¹ ni¿ hormony podawane kobietom jako HTZ. Choæ do niedawna stosowanie ich w okre- sie klimakterium by³o kontrowersyjne, obecnie uwa¿a siê, co potwierdzaj¹ autorytety, ¿e doustna antykon- cepcja (oczywiœcie przy braku przeciwwskazañ, któ- rych jest wiêcej ni¿ w przypadku HTZ) mo¿e byæ sto- sowana do roku po menopauzie.
Wp³yw doustnej antykoncepcji (DA) na uk³ad krzepniêcia i fibrynolizy jest zdecydowanie silniejszy, ni¿ w przypadku HTZ. Z przekrojowego artyku³u Bel- lera i wsp. [22] z po³owy lat 80. wynika jasno, ¿e DA ma wyraŸne prozakrzepowe dzia³anie – tab. IV.
Oczywiœcie, na przestrzeni lat, redukcja dawki etyny- loestradiolu (EE) w tabletce z 50–100 mcg do 30 mcg mia³a wp³yw na zmniejszenie czêstoœci powik³añ zakrze- powo-zatorowych u kobiet stosuj¹cych DA. Co wiêcej, ka¿da dalsza redukcja iloœci hormonu wydaje siê z punk- tu widzenia zmniejszenia ryzyka zakrzepowo-zatorowe- go jak najbardziej po¿¹dana. Trzeba natomiast wiedzieæ,
¿e wyraŸnie niekorzystny wp³yw DA na krzepniêcie i fi- brynolizê utrzymuje siê tak¿e przy stosowaniu niskodaw- kowych tabletek, zawieraj¹cych 20 mcg EE. Z badañ Pe- tersena i wsp. [23] wynika, ¿e 20 mcg EE w tabletce wy- wiera podobny wp³yw na krzepniêcie i fibrynolizê jak ta- bletka antykoncepcyjna z 30 mcg EE – tab. V.
Tab. I. Wzglêdne ryzyko ¯ChZZ podczas HTZ – zale¿noœæ od d³ugoœci terapii
d³ugoœæ terapii (lata) <1 2–3 4–5 >5
Daly i wsp. (1996) 6,7 4,4 1,9 2,1
Jick i wsp. (1996) 6,7 2,8 4,4
Grodstein i wsp. (1996) 4,6–3,0 1,1
Gutthann i wsp. (1997) 2,6 1,9
Tab. II. Wzglêdne ryzyko ¯ChZZ podczas HTZ – zale¿- noœæ od rodzaju terapii
rodzaj terapii ETZ E/P
Daly i wsp. (1996) 3,2 5,3
Jick i wsp. (1996) 4,1 2,4
Grodstein i wsp. (1996) 1,9 2,2
Tab. III. Wzglêdne ryzyko ¯ChZZ podczas HTZ – zale¿- noœæ od dawki estrogenu
dawka estrogenuniska wysoka
Daly i wsp. (1996) 3,7 6,6
Jick i wsp. (1996) 2,1 6,9
Grodstein i wsp. (1996) 2,1 2,4
Dane statystyczne z po³owy lat 90. na temat powi- k³añ zakrzepowo-zatorowych podczas DA mówi¹, ¿e ten typ terapii powoduje wzrost wzglêdnego ryzyka [24]:
– zatoru p³ucnego/zgonu 2,1 raza (0,8–5,2);
– zakrzepicy ¿y³ g³êbokich 3,8 raza (2,4–6);
– oraz zakrzepicy ¿y³ powierzchownych 6 razy (3,4–10,6);
Natomiast w przypadku zastosowania DA u hetero- zygotycznych nosicielek mutacji Leiden wzglêdne ry- zyko choroby zakrzepowo-zatorowej wzrasta a¿
30–50-krotnie [25].
W po³owie lat 90. pojawi³y siê równie¿ doniesienia o wzroœcie czêstoœci powik³añ zakrzepowo-zatorowych podczas DA zawieraj¹cej progestageny III generacji.
Z opublikowanych wówczas danych wynika³o, ¿e w gru- pie kobiet bez DA czêstoœæ ¯ChZZ jest oceniana na 3,8 przypadków/100 tys. kobiet/rok, podczas gdy DA zawie- raj¹ca lewonorgestrel powoduje 16,1 przypadków/100
tys. kobiet/rok. W przypadku progestagenów III genera- cji czêstoœæ ¯ChZZ wynosi³a odpowiednio 28,1 przy- padków/100 tys. kobiet/rok dla gestodenu i 29,3 przy- padków/100 tys. kobiet/rok dla dezogestrelu [26].
Ró¿nica w czêstoœci powik³añ zakrzepowo-zatoro- wych pomiêdzy DA zawieraj¹c¹ ró¿ne progestageny wynika m.in. z ró¿nej aktywnoœci glukokortykoidowej poszczególnych progestagenów, wynosz¹cej w porów- naniu z deksametazonem (100%) odpowiednio: 1% dla lewonorgestrelu, 10% dla norgestimatu, 14% dla dez- ogestrelu, 27% dla gestodenu i 29% dla MPA [27].
Wydaje siê wiêc, ¿e (maj¹c na wzglêdzie ryzyko
¯ChZZ) tabletka antykoncepcyjna dla kobiety w okre- sie klimakterium powinna sk³adaæ siê z 20 mcg EE i (raczej) nie zawieraæ progestagenu III generacji. Ze wzglêdu na szczególnie wysokie ryzyko powik³añ za- krzepowo-zatorowych nale¿y unikaæ podawania DA kobietom z wrodzon¹ lub nabyt¹ trombofili¹. Kolej- nym krokiem w dobrym kierunku bêdzie z pewnoœci¹ wprowadzenie antykoncepcji przezskórnej.
Tab. IV. Wp³yw DA na uk³ad krzepniêcia i fibrynolizy Badany element uk³adów Zmiana pod wp³ywem DA krzepniêcia i fibrynolizy
fibrynogen (s) ↑
protrombina (s) ↑
czynnik VII krzepniêcia (s) ↑ czynnik VIII krzepniêcia (s) ↑
czynnik X krzepniêcia (s) ↑
plazminogen (s) ↑
AT III (a) ↓
bia³ko S (s) ↓
(s) – stê¿enie; (a) – aktywnoœæ
Tab. V. Niskoestrogenowa DA a uk³ad krzepniêcia i fibrynolizy
20 mcg EE/150 mg 30 mcg EE/75 mg dezogestrelugestodenu
czynnik VII (a) ↑ ↑
fibrynogen (s) ↑ ↑
AT III (a) – –
bia³ko C (a) ↑ ↑
bia³ko S (a) ↓ ↓
TAT (s) – –
(s) – stê¿enie; (a) – aktywnoœæ
Summary
Thromboembolic complications in female users of hormone replacement therapy and oral contraception induced the authors to analyze the influence of sex steroids on some haemostatic elements being important in the potential thrombogenic process within the vascular lumen.
Presenting the attainable knowledge on this topic, the aim of this paper was, despite the evident rise in the thrombotic risk during the therapy, not to indispose for hormonal therapy, but to pay attention to the fact that by changing the hormonal dose, route or type, this risk can be minimized, making both therapies as safe as possible for menopausal subjects.
Key words: thromboembolic disease, oral contraception, HRT, menopause
P
Piiœœmmiieennnniiccttwwoo
1. Meade TW. Factor VII and ischaemic heart disease: Epidemiological evidence. Haemostasis 1983; 13: 178-85.
2. Dawson S, Henney A. The status of PAI-1 as a risk factor for arterial and thrombotic disease: a review. Atherosclerosis 1992; 95: 105-17.
3. Stachowiak G, Po³aæ I, Jêdrzejczyk S, et al. Postmenopausal status, coagulation and fibrinolysis. Pol J Gyn Invest 2001; 3: 97-100.
4. Stachowiak G, Po³aæ I, Owczarek D, et al. The effect of oral hormone replacement therapy containing estradiol valerate and levonorgestrel on haemostatic variables. Pol J Gynaecol Invest 2000; 3 (1): 21-5.
5. Caine YG, Bauer KA, Barzegar S, et al. Coagulation activation following oestradiol administration to postmenopausal women. Thromb Haemostas 1992; 68: 392-5.
6. Varma TR, Patel RH, Rosenberg. Effect of hormone replacement therapy on antithrombin III activity in postmenopausal women. Int J Gynecol Obstet 1986; 24: 69-73.
7. Nabulsi AA, Folsom AR, White A, et al. Association of hormone-replacement therapy with various cardiovascular risk factors in postmenopausal women. N Eng J Med 1993; 328: 1069-75.
8. The Writing Group for the PEPI trial: Effects of estrogen or estrogen/progestin regimens on heart disease risk factors in postmenopausal women. JAMA 1995; 273: 199-208.
9. Stachowiak G. Ocena stanu uk³adu krzepniêcia i fibrynolizy oraz naczyñ
¿ylnych miednicy mniejszej i koñczyn dolnych u kobiet w okresie przed-, oko³o- i pomenopauzalnym przed i po zastosowaniu hormonoterapii zastêpczej. Praca doktorska. WAM; £ódŸ, 1999.
10. Hoibraaten E, Qvigstad E, Andersen TO, et al. The Effect of Hormone Replacement Therapy (HRT) on Hemostatic Variables in Women with Previous Venous Thromboembolism – Results from a Randomized, Double-Blind, Clinical Trial. Thromb Haemost 2001; 85: 775-81.
11. Stachowiak G, Po³aæ I, Stefañczyk L, et al. Increased risk of venous thromboembolism during estrogen-progestin hormone replacement therapy in lower limb varicose vein women. Sing J Obstet Gynaecol 2003; 34 (1): 27-33.
12. Gebara OCE, Murray A, Sutherland P, et al. Association between increased estrogen status and increased fibrynolytic potential in the Framingham Offspring Study. Circulation 1995; 91: 1952-89.
13. Schnaper HW, McGuire J, Runyan C, et al. Sex steroids and the endothelium. Curr Med Chem 2000; 7: 519-31.
14. Dembiñska-Kieæ A. Gospodarka lipidowa po menopauzie. Pol Arch Med Wewn 1998; 100: 211-9.
15. van Baal WM, Emeis JJ, Kenemans P, et al. Short-term hormone replacement therapy: reduced plasma levels of soluble adhesion molecules. Eur J Clin Invest 1999; 29: 913-21.
16. Vehkavaara S, Silveira A, Hakala-Ala-Pietila T, et al. Effects of Oral and Transdermal Estrogen Replacement Therapy on Markers of Coagulation, Fibrinolysis, Inflammation and Serum Lipids and Lipoproteins in Postmenopausal Women. Thromb Haemost 2001; 85: 619-25.
17. Daly E, Vessey MP, Hawking MM, et al. Risk of venous thromboembolism in users of hormone replacement therapy. Lancet 1996; 348: 977-80.
18. Jick H, Derby LE, Myers MW, et al. Risk of hospital admission for idiopathic venous thromboembolism among users of postmenopausal oestrogens. Lancet 1996; 348: 981-3.
19. Grodstein F, Stampfer MJ, Goldhaber SZ, et al. Prospective study of exogenous hormones and risk of pulmonary embolism in women. Lancet 1996;
348: 983-7.
20. Gutthann SP, Rodriguez LAG, Castellsague J, et al. Hormone replacement therapy and risk of venous thromboembolism: population based case-control study. Br Med J 1997; 314: 796-800.
21. Winkler UH. Menopause, hormone replacement therapy and cardiovascular di- sease: a review of haemostaseological findings. Fibrinolysis 1992; 6 (suppl 3):
5-10.
22. Beller FK, Ebert C. Effects of oral contraceptives on blood coagulation.
A review. Obstet Gynaecol Surv 1985; 40 (7): 425-36.
23. Petersen KR, Sidelmann J, Skouby SO, Jespersen J. Effects of monophasic low-dose oral contraceptives on fibrin formation and resolution in young women.
Am J Obstet Gynecol 1993; 168: 32-8.
24. World Health Organization Collaborative Study of Cardiovascular Disease and Steroid Hormone Contraception. Venous thromboembolic disease and combined oral contraceptives: results of international multicentre case-control study.
Lancet 1995; 346: 1575-82.
25. Bloemenkamp KW, Rosendaal FR, Helmerhorst, et al. Enhancement by factor V Leiden mutation of risk of deep-vein thrombosis associated with oral contraceptives containing a third-generation progestagen. Lancet 1995; 346:
1593-6.
26. World Health Organization Collaborative Study of Cardiovascular Disease and Steroid Hormone Contraception. Effect of different progestagens in low oestrogen oral contraceptives on venous thromboembolic disease. Lancet 1995; 346: 1582-8.
27. Herckert O, Kuhl H, Sandow J, et al. Sex steroids in hormonal treatment increase vascular procoagulant activity by inducing thrombin receptor (PAR-1) expression: role of the glucocorticoid receptor. Circulation 2001; 104: 2826-31.
A
Addrreess ddoo kkoorreessppoonnddeennccjjii
Klinika Ginekologii i Chorób Menopauzy ICZMP ul. Rzgowska 281/289
93-338 £ódŸ
tel. 0 (prefiks) 42 271 15 07 e-mail: kgcm@interia.pl
