„Zmierzch” – przeszczepienie wątroby u osób zakażonych HIV

(1)

„ZMIERZCH” – PRZESZCZEPIENIE WĄTROBY U OSÓB ZAKAŻONYCH HIV

„DUSK” – LIVER TRANSPLANTATION AMONG HIV-INFECTED PATIENTS

STRESZCZENIE: W wyniku poprawiającego się przeżycia osób z zakażeniem HIV, możliwości długoterminowego prowadzenia skutecznej terapii antyretrowirusowej (ARV) oraz zmniejsze-nia ryzyka AIDS, przeszczepienie wątroby coraz częściej staje się rozważaną opcją terapeutycz-ną w tej grupie chorych. Konieczność przeszczepienia nierzadko wiąże się z występowaniem koinfekcji HCV i HBV, mogących prowadzić do schyłkowej niewydolności wątroby, oraz z roz-wojem raka wątrobowokomórkowego. Przeszczepienia wątroby u osób HIV(+) wykonywano również – między innymi – z powodu autoimmunologicznego zapalenia wątroby czy jej pio-runującej niewydolności. Poza standardowymi kryteriami kwalifikacji i dyskwalifikacji do tego zabiegu, ograniczeniem w grupie osób z HIV pozostaje liczba limfocytów CD4, choroby wskaź-nikowe AIDS oraz terapia ARV. Kolejnymi wyzwaniami są leczenie przewlekłego zakażenia HCV oraz interakcje pomiędzy preparatami antyretrowirusowymi a immunosupresją. Jednakże do-stęp do bezpośrednio działających preparatów anty-HCV oraz inhibitorów integrazy o niewiel-kim wpływie na stężenia inhibitorów kalcyneuryny upraszcza opiekę okołoprzeszczepową. W takim przypadku zakażenie HIV przestaje być przeciwwskazaniem w przeszczepieniu wątro-by; prawidłowa kwalifikacja i zaplanowanie opieki pozwala na uzyskanie pozytywnego wyni-ku procedury oraz długotrwałe przeżycie pacjenta.

SŁOWA KLUCZOWE: immunosupresja, przeszczepienie wątroby, zakażenie HIV

ABSTRACT: In light of an improved survival among people living with HIV, effective long-term antiretroviral therapy (ARV) and reduced AIDS risk in the modern era, liver transplantation be-comes increasingly being considered a therapeutic option for these patients. The requirement for transplantation is often associated with the presence of HCV and HBV co-infection, which may lead to end-stage liver failure and the development of hepatocellular carcinoma. Liver transplantation among HIV(+) patients has also been performed, inter alia, due to autoimmu-ne hepatitis or fulminant liver failure. In addition to standard criteria for qualification and di-squalification for transplantation, CD4 cell count, history of AIDS defining condition and ARV therapy remain the limiting factors in the group of people living with HIV. Furthermore, treat-ment of chronic HCV infection and interactions between antiretrovirals and immunosuppres-sant agents remain challenging, however the access directly acting anti-HCV drugs and inte-grase inhibitors with a low impact on the concentration of calcineurin inhibitors simplifies the transplant care. HIV ceases to be a contraindication to liver transplantation, proper qualifica-tion and plan of care allows to achieve a positive outcome of the procedure and the long-term survival of the patient.

KEY WORDS: HIV infection, immunosupression, liver transplatation

Klinika Chorób Zakaźnych, Tropikalnych i Nabytych Niedoborów Immunologicznych, Pomorski Uniwersytet Medyczny w Szczecinie,

ul. Arkońska 4, 71-455 Szczecin, Tel.: (91) 813 94 56, Fax: (91) 813 94 49, e-mail: mparczewski@yahoo.co.uk

Wpłynęło: 03.11.2015 Zaakceptowano: 16.11.2015 DOI: dx.doi.org/10.15374/FZ2015063

(2)

DŁUGOŚĆ ŻYCIA OSÓB ZAKAŻONYCH HIV

Zakażenie ludzkim wirusem nabytego niedoboru od-porności (ang. human immunodeficiency virus – HIV) po-winno być obecnie traktowane jak choroba przewlekła, któ-rą można w pełni kontrolować lekami antyretrowirusowy-mi. Oczekiwana długość życia osoby z HIV ma tendencję do wyrównywania się z długością przeżycia populacji ogól-nej. W Europie współczynniki śmiertelności u osób nieuży-wających dożylnych środków psychoaktywnych, z odbudo-wą immunologiczną – definiowaną jako >500 limfocytów CD4/μl w surowicy krwi – są niemal identyczne w porów-naniu do chorych HIV(-) [1]. Podobnie w wielokohorto-wym, obserwacyjnym brytyjskim badaniu UK CHIC, prze-prowadzonym na grupie 21 388 zakażonych w przypad-ku wzrostu liczby limfocytów CD4 do >350 komórek/μl po roku skutecznej terapii antyretrowirusowej (ang. antire-troviral therapy – ARV), oczekiwana długość życia wracała do normalnej. Z jednej strony, zgodnie z wynikami badania, 35-letnia osoba HIV(+) może oczekiwać średniego dożycia do wieku 80 lat [2]. Z drugiej strony u pacjentów, którzy nie odbudowali układu immunologicznego (liczba limfocytów CD4 nie przekroczyła 200 komórek/μl pomimo 5-letniego leczenia), potencjalny czas przeżycia był skrócony od 15 lat (chorzy z niewykrywalnym HIV-RNA) do 26 lat (pacjen-ci z nieskutecznoś(pacjen-cią wirusową ARV) [2]. Ponadto wśród chorych zakażonych HIV – po zredukowaniu ryzyka AIDS (ang. acquired immunodeficiency syndrome) jako przyczy-ny zgonu – należy oczekiwać typowych powikłań i schorzeń charakterystycznych dla starzejącej się populacji: cukrzycy, chorób układu krążenia oraz – ze względu na większą czę-stotliwość koinfekcji HCV (ang. hepatitis C virus, wirus za-palenia wątroby typu C) i HBV (ang. hepatitis B virus, wi-rus zapalenia wątroby typu B) – marskości wątroby, a tak-że wyższego ryzyka rozwoju raka wątrobowokomórkowego (ang. hepatocellular carcinoma – HCC). Jednocześnie trze-ba podkreślić, że osoby z wywiadem w kierunku nadużywa-nia środków psychoaktywnych stanowią grupę, w której ry-zyko zgonu jest podwyższone i w której długość życia jest krótsza w porównaniu z populacyjną [1]. Wynika to po czę-ści z powikłań infekcyjnych związanych z nadużywaniem narkotyków, włączając współzakażenie HCV. Wraz ze wzro-stem liczby limfocytów CD4 prawdopodobieństwo rozwo-ju AIDS maleje, a dominujące stają się powikłania o charak-terze przewlekłym; powyższy efekt jest niezależny od stoso-wanego schematu terapii antyretrowirusowej [3, 4]. Dane z badań kohortowych EuroSIDA wskazują również na 13% roczny wzrost częstości zgonów z powodu powikłań wą-trobowych u osób zakażonych HIV w latach 1995–2004 po uwzględnieniu liczby CD4, co łączono nie tylko z poten-cjalną toksycznością leków w analizowanym okresie, lecz także z progresją choroby wątroby związaną z przewlekłymi zakażeniami hepatotoropowymi HCV i HBV [5]. Ponieważ

przeżycie u osób z HIV uległo poprawie, przeszczep wątro-by – ze względu na zwiększenie ryzyka zgonu z przyczyn he-patologicznych – coraz częściej jest koniecznością w tej po-pulacji.

RYZYKO ZGONU ZWIĄZANEGO

ZE WSPÓŁZAKAŻENIEM HCV ORAZ INNYMI

POWIKŁANIAMI WĄTROBOWYMI

Należy podkreślić, że osoby z monoinfekcją wzw C istotnie częściej umierają przed 65. rokiem życia (64,1%) w porów-naniu do populacji ogólnej, podczas gdy tylko 6% osób z ko-infekcją HIV/HCV dożywa 65 lat z medianą zgonu w wie-ku 52 lat (95% przedział ufności (CI): 46,8–57,3 row wie-ku) [6]. Pomimo obniżenia ryzyka zgonu związanego z AIDS, oso-by z koinfekcją HIV/HCV cechują się istotnie wyższym ry-zykiem śmierci związanej z rozwojem HCC (iloraz szans (HR) – 2,2 (95% CI: 1,9–2,7)) oraz nadużywaniem narko-tyków (HR – 3,1 (95% CI: 2,9–3,5)) [6]. Dodatkowo w erze łatwości wyboru skutecznego leczenia antyretrowirusowego u osób zakażonych HIV z marskością wątroby >50% zgonów wynika z przyczyn związanych z HCV: raka wątrobowoko-mórkowego, dekompensacji funkcji wątroby czy powikłań po transplantacji tego narządu [7]. U pacjentów HIV(+) z aktywną replikacją HCV występuje 9-krotnie wyższe ry-zyko zgonu z przyczyn wątrobowych niż u osób bez współ-zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C. Efekt ten jest niezależny od wysokości wiremii HCV czy genotypu tego wirusa [8]. Koinfekcja HIV/HCV zwiększa ryzyko schyłko-wej choroby wątroby niezależnie od statusu oraz historii le-czenia antyretrowirusowego, z ryzykiem względnym dla współczesnych terapii ARV, zwiększonym 6,9-krotnie (95% CI: 4,5–10,6) w porównaniu z monoinfekcją HIV. Jeszcze wyższe ryzyko zaawansowanej choroby wątroby obserwo-wano w przypadku koinfekcji HIV/HBV (ryzyko względ-ne (RR) – 5,9 (95% CI: 3,3–10,6)) oraz HIV/HCV/HBV (RR – 17,9 (8,9–36)). W wieloośrodkowym badaniu D:A:D przeprowadzonych w latach 1999–2011 przyczyny wątrobowe stanowiły 13% zgonów, będąc drugą najczęst-szą przyczyną śmiertelności niezwiązanej z AIDS po cho-robach nowotworowych; 95% zgonów spowodowanych etiologią wątrobową występuje u osób z koinfekcją HCV lub HBV [9]. Obok liczby limfocytów CD4 (HR – 16,1 (95% CI: 8,1–31,7)) dla CD4 <50 komórek/μl vs. ≥ 50 ko-mórek/μl współzakażenie wzw C było drugim najsilniej-szym czynnikiem predykcyjnym podwyższonego ryzyka zgonu (HR – 6,66-krotnie wyższe w porównaniu do popu-lacji HIV(+)/HCV(-)) [10]. Dla porównania u osób anty- -HCV(+) włączonych do badania EuroSIDA schorzenia wą-troby stanowiły przyczynę 21,6% ogółu zgonów, były naj-częstsze u osób w wieku 35–45 lat oraz wiązały się z włók-nieniem miąższu wątroby na poziomie co najmniej średnim

(3)

(F2). Wyższe zaawansowanie włóknienia wiązało się z dal-szym zwiększeniem ryzyka zgonu – 2,5-krotnym (95% CI: 1,5–4,2) dla F2/F3 oraz 6,3-krotnym (95% CI: 4,1–9,6) w przypadku marskości wątroby (F4). Dodatkowym czyn-nikiem ryzyka była towarzysząca HIV i HCV koinfekcja HBV (RR – 2,2 (95% CI: 1,3–3,5)). W tej grupie 5-letnie ry-zyko zgonu było niskie u osób z miernie zaawansowanym włóknieniem miąższu wątroby (2,2% (95% CI: 1,7–2,9)), ro-sło istotnie u chorych z włóknieniem F2/F3 – 10,3% (95% CI: 7,6–13,5), osiągając wartość 14,0% (95% CI: 10,3–18,3) u pacjentów z F4 [11]. Ryzyko zgonu dodatkowo wzrastało, jeśli wyższemu zaawansowaniu włóknienia miąższu wątro-by towarzyszyło obniżenie liczwątro-by limfocytów CD4 <300 ko-mórek/μl.

RAK WĄTROBOWOKOMÓRKOWY

A ZAKAŻENIE HIV

Jak wskazano powyżej, wśród zgonów z powodu chorób wątroby u osób zakażonych HIV istotne miejsce zajmuje HCC, naturalnie związany z koinfekcjami HCV i HBV [12]. U pacjentów z HIV wirusowe białko tat może dodatkowo promować karcynogenezę i proliferację raka wątrobowo-komórkowego [13]. W amerykańskich badaniach kohor-towych częstość marskości wątroby, szczególnie związanej z koinfekcją HCV oraz niealholową stłuszczeniową choro-bą wątroby, podwoiła się w latach 2001–2013; podobnie czę-stość występowania HCC była 2,5-krotnie wyższa (wzrost z 17 w 2001 roku do 45 przypadków/100 000 pacjentolat w 2013 roku). Należy zauważyć, że śmiertelność spowodo-wana rakiem wątrobowokomórkowym potroiła się w ana-lizowanym powyżej okresie [14]. Również według danych hiszpańskich częstość występowania HCC u osób z koinfek-cją HIV/HCV wzrosła od 2000 do 2009 roku z 0,2 do 2,8 przypadków na 1000 pacjentolat; podobnie dane francuskie wskazują na 10-krotny wzrost śmiertelności związanej z ra-kiem wątrobowokomórkowym w latach 2000–2005 [15, 16]. Częstość HCC w starzejącej się populacji osób z HIV będzie prawdopodobnie nadal rosła, szczególnie w aspekcie często występującej w tej populacji koinfekcji HCV; szerokie za-stosowanie leczenia wzw C prawdopodobnie może częścio-wo zniwelować ten trend. Badania przesieczęścio-wowe pozwalające na wcześniejsze wykrywanie raka wątroby są zalecane w wy-tycznych opieki nad osobami zakażonymi HIV z koinfekcja-mi wirusaz koinfekcja-mi hepatotropowyz koinfekcja-mi [17, 18]. Nieleczone HCC wiąże się z >90% śmiertelnością w ciągu 1–2 lat od rozpo-znania, podczas gdy próby terapii – włączając przeszczepie-nie wątroby – poprawiały przeżycie do >60% [16]. W przy-padku przeszczepienia z powodu raka wątrobowokomórko-wego 3-letnie przeżycie w kohorcie 30 pacjentów HIV(+) było podobne do przeżycia u chorych bez zakażenia retro-wirusowego (65% vs. 70%), a najczęstszymi przyczynami

niepowodzenia były reaktywacja HCV oraz powikłania sep-tyczne [19]. W analizie wieloczynnikowej najważniejszymi czynnikami związanymi z niekorzystnym rokowaniem były wiek biorcy >60. roku życia oraz czas oczekiwania na prze-szczep >12 miesięcy. Istotne jest, że w przypadku osób z HCC zakażenie HIV nie jest czynnikiem predykcyjnym wyższej śmiertelności lub nawrotu choroby nowotworowej.

PRZESZCZEPIENIE WĄTROBY U OSÓB

ZAKAŻONYCH HIV

Historycznie zakażenie HIV było uważane za bez-względne przeciwwskazanie do przeszczepu wątroby z po-wodu wysokiego ryzyka rozwoju infekcji oportunistycz-niej, dodatkowo podwyższanego przez konieczność prowa-dzenia leczenia immunosupresyjnego. W pierwszych pró-bach przeszczepień u osób z HIV pacjenci nie przeżywali 2–3 lat, co najczęściej było związane ze nawrotem aktyw-ności replikacyjnej HCV, a także z powikłaniami naczynio-wymi po przeszczepie, cholestatycznym zapaleniem wątro-by indukowanym przez wzw C czy rozwojem chorowątro-by no-wotworowej (chłoniak Hodgkina) [20, 21]. Należy przypo-mnieć, że zakażenie HIV aktualnie nie jest per se bezwzględ-nym przeciwwskazaniem do przeszczepu, a ta ratująca ży-cie procedura jest wykonywana w większości krajów rozniętych w wybranych populacjach osób żyjących z tym wi-rusem oraz schyłkową niewydolnością wątroby. Wśród za-każonych HIV przeszczepienie było najczęściej konieczne w przypadku: pozapalnej marskości wątroby związanej z in-fekcją HCV i HBV, alkoholowej choroby wątroby po wyle-czeniu zespołu zależności alkoholowej, guzów wątroby (rak wątrobowokomórkowy przy założeniu spełnienia kryteriów mediolańskich) czy piorunującej niewydolności tego narzą-du w wyniku zatruć paracetamolem lub lekami hepatotok-sycznymi [15, 19, 21–23]. Do innych rozważanych wskazań należą: zespół Budda-Chiariego (zakrzepica żył wątrobo-wych), autoimmunologiczna choroba wątroby, choroba Wil-sona, hemochromatoza oraz cholestatyczne choroby wątro-by [24, 25]. Dąży się, aby przeżycie po przeszczepieniu wą-troby wśród osób zakażonych HIV było podobne jak w po-pulacji ogólnej. Dane dotyczące przeżycia po przeszczepie tego narządu różnią się istotnie, niemniej – zwracając uwa-gę na niekorzystne rokowniczo czynniki – można oczeki-wać długości życia podobnej jak w populacji ogólnej. Wśród licznych prób definiowania czynników ryzyka związanych z krótszym przeżyciem po przeszczepieniu wątroby u osób żyjących z zakażeniem retrowirusowym, szczególnie istotne wydają się: liczba limfocytów CD4 <100 komórek/μl, obec-ność wykrywalnej wiremii HIV >400 kopii/ml oraz koin-fekcja HCV [26]. Nietolerancja lub brak możliwości doboru skutecznej terapii anty-HIV w okresie okołotransplantacyj-nym jest kolejokołotransplantacyj-nym czynnikiem niekorzystnego rokowania,

(4)

który jednakże został częściowo zniwelowany nowszymi te-rapiami o niewielkiej ilości działań niepożądanych i interak-cji, często opartymi o inhibitory integrazy [27]. Z drugiej strony częstość okołoprzeszczepowych powikłań infekcyj-nych była porównywalna z grupami HIV(-) wśród chorych: zakażonych HIV z liczbą limfocytów CD4 >100 komórek/μl przed przeszczepem i brakiem wywiadu w kierunku infek-cji oportunistycznej, niewykrywalnym HIV-1 RNA w su-rowicy lub oczekiwaną supresją wiremii w krótkim okresie po przeszczepieniu. Czynnikami ryzyka zakażenia rany po-operacyjnej pozostaje wyższy MELD (ang. model of end-stage liver disease) oraz wykrywalna wiremia HIV w okre-sie przed transplantacją [28]. Zmniejszające się ryzyko zgo-nu po przeszczepie wątroby pozwala na kwalifikację zarów-no pacjentów HIV(+) z piorunującym uszkodzeniem tego narządu, jak i osób z jego schyłkową niewydolnością. Wiele krajów europejskich – włączając: Niemcy, Włochy, Hiszpa-nię i Francję – posiada programy przeszczepienia dostoso-wane do osób żyjących z zakażeniem retrowirusowym [19, 21, 22, 24, 29].

WSKAZANIA I PRZECIWWSKAZANIA

DO PRZESZCZEPIENIA WĄTROBY U OSÓB

HIV(+)

Wskazania i przeciwwskazania do przeszczepienia wą-troby u pacjentów zakażonych HIV są identyczne jak dla populacji ogólnej. W warunkach polskich są one szczegó-łowo opisane w standardach Polskiego Towarzystwa Hepa-tologicznego [30]. Należy zauważyć, że według tych wytycz-nych AIDS (ale nie samo zakażenie HIV!) jest względnym przeciwwskazaniem do przeszczepienia wątroby. Piśmien-nictwo oraz wytyczne Polskiego Towarzystwa Naukowego AIDS (PTN AIDS) definiują kluczowe warunki immuno-logiczne, wirusowe oraz kliniczne, pozwalające na rozważa-nie przeszczepu wątroby u osób zakażonych HIV [18, 31]. Kryterium immunologicznym koniecznym do transplan-tacji wątroby jest liczba limfocytów CD4 >100 komórek/ μl; u osób z wywiadem w kierunku infekcji oportunistycz-nej lub choroby definiującej AIDS granica ta jest podnie-siona do >200 limfocytów CD4/μl. Kryterium klinicznym pozostaje brak/wyleczenie chorób wskaźnikowych AIDS

(często, choć nie we wszystkich krajach wymagany jest rocz-ny okres karencji; na przykład w Wielkiej Brytanii zezwala się na kwalifikację po wyleczeniu aktywnej infekcji oportu-nistycznej, o ile zostało wdrożone efektywne leczenie anty-retrowirusowe). Najczęściej stałym przeciwwskazaniem jest wywiad w kierunku: postępującego wieloogniskowego za-palenia mózgu, chłoniaka pierwotnego mózgu, długotrwałej kryptosporydiozy (>jednego miesiąca) oraz opornej na le-czenie grzybicy narządowej. Dla pacjentów pozostających na terapii antyretrowirusowej wymagana jest pełna kontrola wirusowa zakażenia, definiowana jako wiremia HIV w su-rowicy <50 kopii/ml, lub genotypowy dowód na możliwość konstrukcji skutecznej terapii po przeszczepieniu. Chory nie powinien być wyniszczony i dobrze „przylegać” do ARV w przeszłości [18]. Szczegółowe wskazania różnią się w za-leżności od kraju, w którym dokonywana jest kwalifikacja. Przykładowo według wytycznych kanadyjskich wszyscy pa-cjenci powinni spełniać kryteria ogólne, takie jak dla osób HIV(-): brak aktywnej infekcji bakteryjnej, choroby nowo-tworowej, abstynencja od środków odurzających, ponadto być na skutecznej wirusologicznie terapii ARV, bez infek-cji oportunistycznej, z niewykrywalnym HIV-RNA przed transplantacją oraz z CD4 >150 komórek/μl [25]. Zmienna jest również liczba limfocytów CD4 pozwalająca na kwalifi-kację – zazwyczaj jest to 100 komórek/μl, z podniesieniem progu w przypadku wywiadu w kierunku infekcji oportuni-stycznej do 200 limfocytów CD4/μl, ale we Włoszech kryte-rium 200 komórek/μl obowiązuje w przypadku skompenso-wanej marskości wątroby, a w Wielkiej Brytanii dla osób bez nadciśnienia wrotnego [32, 33].

CZYNNIKI ROKOWNICZE ZWIĄZANE

Z NIEPOWODZENIEM PRZESZCZEPU U OSÓB

HIV Z UWZGLĘDNIENIEM KOINFEKCJI HCV

Czynniki związane z rokowaniem przeżycia okołoprzesz-czepowego można podzielić na: przedtransplantacyjne, okołotransplantacyjne i potransplantacyjne. Wśród czyn-ników przedtransplantacyjnych przewlekłe wirusowe za-palenie wątroby typu C (pzw C) jest czynnikiem rokują-cym niekorzystnie. Wyniki przeszczepień u osób HIV(+) bez pzw C są jednoznacznie korzystniejsze. Według danych

Badacz, rok [Pozycja piśmiennictwa] Liczebność grupy

Przeżycie rok 3 lata 5 lat

de Vera i wsp. (2006) [34] 27 67% 56% 33% Vennarecci i wsp. (2007) [22] 12 83% 58% -Duclos-Vallee i wsp. (2008) [37] 35 - 73% 51% Terrault i wsp. (2012) [36] 89 76% 60% -Miro i wsp. (2012) [38] 84 88% - 54% Baccarani i wsp. (2012) [19] 26 - 78% 68%

Tabela 1. Wyniki przeszczepu wątroby u osób HIV/HCV. Opracowano na podstawie [19, 22, 34, 36–38].

(5)

opublikowanych w 2006 roku przez de Vera i wsp. propor-cja osób przeżywających 5 lat wśród 27 przypadków osób współzakażonych HIV/HCV wynosiła 33% [34]. Również w analizie wyników przeszczepienia wątroby przeprowa-dzonych w latach 2003–2010 w Stanach Zjednoczonych u chorych żyjących z HIV/HCV wykazano istotnie gorsze rokowanie u pacjentów z koinfekcją w porównaniu z mono-infekcją HCV (3-letnie przeżycie chorych odpowiednio 60% (95% CI: 47–71%) vs. 79% (95% CI: 72–84%)). Koinfekcja HIV/HCV była czynnikiem istotnie pogarszającym zarów-no przeżycie pacjenta, jak i graftu. Według zarów-nowszych do-niesień 5-letnie przeżycie po transplantacji wątroby u osób z monoinfekcją HIV wynosi 68,6% w porównaniu do 55,2% u chorych HIV/HCV oraz 69,4% w monoinfekcji HCV (Tabela 1) [35]. Czynnikami ryzyka związanymi z większą częstością niepowodzeń były: starszy wiek (RR – 1,3 wyż-sze/10 lat), skojarzony przeszczep wątroba-nerki (HR: 3,8), dawca HCV-dodatni (RR – 2,5) oraz niska masa ciała (BMI <21 kg/m2_{, HR – 3,2). Nieobecność powyższych czynników}

ryzyka była związana z podobnym przeżyciem jak w popu-lacji ogólnej. Również rozwój aktywnej choroby cytomega-lowirusowej (CMV) po transplantacji był związany z wyso-kim (HR – 9,5) ryzykiem utraty graftu [36, 37].

Dodatkowe czynniki związane z niekorzystnym rokowa-niem u osób HIV/HCV(+) są następujące:

t zakażenie genotypem 1 HCV (HR – 2,55 (95% CI: 1,22–5,29));

t koinfekcja HBV;

t wyższy MELD w momencie kwalifikacji do trans-plantacji i bezpośrednio przed przeszczepem (RR odpowiednio 1,06 (95% CI: 1,01–1,12) oraz 1,07 (95% CI: 1,01–1,12) na każdą jednostkę wzrostu MELD);

t zaawansowanie marskości wątroby – skala C według Child-Pugh (HR – 2,38 (95% CI: 1,22–4,62)). Istotne jest również doświadczenie ośrodka – przeszczep w placówce medycznej, w której nie wykonywano do tej pory transplantacji u osób HIV(+) wiąże się z 3,08 (95% CI: 1,43–6,67) większym ryzykiem zgonu.

Czynniki okołoprzeszczepowe to:

t wiek dawcy ≥60. roku życia (HR – 2,51 (95% CI: 1,29–4,9));

t uraz nieczaszkowy jako przyczyna śmierci mózgu (HR: 3,17 (95% CI: 1,23–8,16));

t utrata krwi wiążąca się z koniecznością przetoczenia ≥dwóch jednostek krwi czerwonej podczas procedu-ry przeszczepu (HR – 2,73 (95% CI: 1,47–6,25)) [38]. Czynniki są zbieżne z siedmiowymiarowym indeksem ry-zyka, opracowanym przez Fenga i wsp., który obejmuje wiek powyżej 40. roku życia, dawcę po śmierci z przyczyn serco-wych oraz częściową donację/rozdzielenie przeszczepianego narządu (czynniki silnie związane z niepowodzeniem), a po-nadto: pochodzenie afroamerykańskie, niski wzrost, śmierć

związaną z uszkodzeniem naczyń mózgowych czy inne przy-czyny śmierci mózgowej (czynniki słabiej, ale wciąż istotnie związane z ryzykiem odrzucania) [39]. Powyżej opisany zło-żony indeks był związany z ponad sześciokrotnie większym ryzykiem odrzucania u osób HIV/HCV (HR – 6,35 (95% CI: 1,98–20,39)) [38]. Z kolei w badaniu Terraulta i wsp., w mo-delu wieloczynnikowym, wyższy wiek dawcy oraz występo-wanie u niego zakażenia wzw C były okołoprzeszczepowymi czynnikami ryzyka odrzucenia graftu [36].

Pozostałe czynniki to zmienne poprzeszczepowe: wyższy ładunek HCV-RNA po przeszczepieniu (RR wyższe o 1,53 (95% CI: 1–2,34) na każdy logarytm dziesiętny wzrostu HCV-RNA w surowicy), obecność przewlekłego odrzucania (RR – 3,57 (95% CI: 0,83–15,28)), ciężka infekcja w okresie poprzeszczpowym (HR – 2,61 (95% CI: 1,32–5,19)) czy in-wazyjna grzybica (HR – 43,73 (95% CI: 1,42–9,81)).

Wśród wymienionych czynników identyfikacja zmien-nych przedtransplantacyjzmien-nych daje największą możliwość interwencji. Konstelacja trzech czynników rokujących po-zytywnie – zakażenie genotypem HCV innym niż 1 HCV, niższy wskaźnik MELD bezpośrednio przed przeszczepem oraz większe doświadczenie ośrodka (wykonanie >jedne-go przeszczepu u osób HIV/HCV (+)) – wiązała się z wyż-szym prawdopodobieństwem 5-letniego przeżycia, sięgają-cym dla populacji hiszpańskiej 69% (95% CI: 54–80%) – po-dobnego do przeżycia w grupie z monoinfekcją HCV [38]. Szczególnego podkreślenia wymaga fakt, że jedynym czyn-nikiem korzystnym (RR – 0,14 (95% CI: 0,03–0,58)) w ana-lizie ryzyka zgonu wśród osób HIV/HCV(+) był brak repli-kacji HCV w dowolnym momencie okołoprzeszczepowym – zarówno przed, jak po przeszczepieniu – dlatego dążenie do eliminacji wzw C ma kluczowe znaczenie [38].

Jednocześnie należy podkreślić, że częstość odrzucania przeszczepu u osób z koinfekcją HIV/HCV była istotnie wyższa w porównaniu do osób z monoinfekcją HCV: 39% w porównaniu do 24% (HR – 2,1), a ponad połowa ostrych odrzuceń w grupie z koinfekcją była diagnozowana w cią-gu pierwszych trzech tygodni po transplantacji. W anali-zie wieloczynnikowej zakażenie HIV było czynnikiem zwią-zanym z koniecznością leczenia z powodu ostrego odrzu-cania [36]. W modelu wieloczynnikowym wyższa częstość ostrego odrzucania była związana również z wiekiem oraz stosowaniem prednizolonu po przeszczepieniu wątroby. Po-dobnie w hiszpańskich badaniach kohortowych cechy ostre-go komórkoweostre-go odrzucania w badaniu histopatologicz-nym wątroby obserwowano u 38% osób z koinfekcją HIV/ HCV – w porównaniu do 20% w przypadku monoinfek-cji HCV (p<0,001) [38]. Wyższa częstość ostrego odrzuca-nia może być związana z jednej strony z immunomodulacją zależną od zakażenia HIV, natomiast z drugiej – z interak-cjami pomiędzy inhibitorami kalcyneuryny a inhibitorami proteazy HIV – często stosowanej opcji terapeutycznej (ak-tualnie jest często zastępowana przez inhibitory integrazy).

(6)

Azatiopryna Cyklosporyna Mykofenolan mofetylu Sirolimus Takrolimus Analogi nukleoz(t)ydowe

Tenofowir Bez interakcji Konieczne monitorowanie funkcji nerek, ryzyko nasi-lenia nefrotoksyczności

Konieczne monitorowanie funkcji nerek, ryzyko nasi-lenia nefrotoksyczności

Konieczne monitorowanie funkcji nerek, ryzyko nasi-lenia nefrotoksyczności Azydotymidyna Ryzyko

hemato-toksyczności

Bez interakcji Możliwa zmiana stężenia mykofenolanu

Bez interakcji Bez interakcji Lamiwudyna Bez interakcji Bez interakcji Bez interakcji Bez interakcji Bez interakcji Emtrycytabina Bez interakcji Bez interakcji Bez interakcji Bez interakcji Bez interakcji Abakawir Bez interakcji Bez interakcji Wspólny metabolizm przez

glukuronidację Możliwa zmiana stęże-nia MMF

Bez interakcji Bez interakcji

Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy

Efawirenz Bez interakcji Indukcja CYP 3A Możliwe obniżenie stężeń cyklosporyny

Wspólny metabolizm przez glukuronidację

Możliwa zmiana stęże-nia MMF

Indukcja CYP 3A Możliwe obniżenie stężeń sirolimusu

Indukcja CYP 3A Możliwe obniżenie stężeń takrolimusu

Newirapina Bez interakcji Indukcja CYP 3A Możliwe obniżenie stężeń cyklosporyny

Wspólny metabolizm przez glukuronizację

MMF obniża stężenia NVP

Indukcja CYP 3A Możliwe obniżenie stężeń sirolimusu

Indukcja CYP 3A Możliwe obniżenie stężeń takrolimusu

Etrawiryna Bez interakcji Możliwe obniżenie stężeń cyklosporyny

Bez interakcji Możliwe obniżenie stężeń sirolimusu

Możliwe obniżenie stężeń takrolimusu

Rylpiwiryna Bez interakcji Możliwy wzrost stężeń RPV Bez interakcji Bez interakcji Możliwy wzrost stężeń RPV

Inhibitory proteazy z uwzględnieniem skojarzenia z lekiem wzmacniającym

Lopinawir/ rytonawir

Bez interakcji Inhibicja CYP 3A4 Ryzyko zwiększenia stężeń cyklosporyny i przedłuże-nia działań niepożądanych

Inhibicja CYP 3A4 Ryzyko zwiększenia stężeń sirolimusu i przedłużenia działań niepożądanych

Inhibicja CYP 3A4 Ryzyko zwiększenia stężeń takrolimusu i przedłużenia działań niepożądanych Atazanawir/

rytonawir

Inhibicja CYP 3A4 Ryzyko zwiększenia stężeń takrolimusu i przedłużenia działań niepożądanych Atazanawir/

kobicystat

Bez interakcji Interakcje nie były badane Ryzyko zwiększenia stężeń cyklosporyny i przedłuże-nia działań niepożądanych

Interakcje nie były badane Ryzyko zwiększenia stężeń sirolimusu i przedłużenia działań niepożądanych

Interakcje nie badane Ryzyko zwiększenia stężeń takrolimusu i przedłużenia działań niepożądanych Darunawir/

rytonawir

Inhibicja CYP 3A4 Ryzyko zwiększenia stężeń takrolimusu i przedłużenia działań niepożądanych Darunawir/

kobicystat

Bez interakcji Interakcje nie były badane Ryzyko zwiększenia stężeń cyklosporyny i przedłuże-nia działań niepożądanych

Interakcje nie były badane Ryzyko zwiększenia stężeń sirolimusu i przedłużenia działań niepożądanych

Interakcje nie były badane Ryzyko zwiększenia stężeń takrolimusu i przedłużenia działań niepożądanych Sakwinawir/

rytonawir

Inhibicja CYP 3A4 Ryzyko zwiększenia stężeń takrolimusu i przedłużenia działań niepożądanych

Inhibitory integrazy z uwzględnieniem skojarzenia z lekiem wzmacniającym

Raltegrawir Bez interakcji Bez interakcji Bez interakcji Bez interakcji Bez interakcji Elwitegrawir/

kobicystat

Bez interakcji Możliwy wzrost stężeń cy-klosporyny

Bez interakcji Możliwy wzrost stężeń si-rolimusu

Możliwy wzrost stężeń ta-krolimusu

Dolutegrawir Bez interakcji Bez interakcji Bez interakcji Bez interakcji Bez interakcji Inne preparaty

antyretrowirusowe Marawirok (inhibitor CCR5)

Bez interakcji Cyklosporyna może zwięk-szać stężenia marawiroku

Bez interakcji Bez interakcji Bez interakcji Fuzeon

(inhibitor fuzji)

Brak danych

Tabela 2. Wybrane interakcje pomiędzy najczęściej stosowanymi lekami antyretrowirusowymi a lekami immunosupresyjnymi. Opracowano na pod-stawie [45].

(7)

PRZESZCZEPIENIE WĄTROBY W KONTEKŚCIE

KOINFEKCJI HIV/HBV

Doświadczenia w przeszczepieniu u osób z koinfekcją HIV/HBV nie są duże, niemniej przy braku zakażeń inny-mi wirusainny-mi hepatotropowyinny-mi rokowanie jest dobre, z peł-ną kontrolą replikacji HBV i brakiem progresji zakażenia HIV. Zahamowanie nawrotu wzw B zapewnia kombinacja terapeutyczna analogów nukleoz(t)ydowych o podwójnym działaniu przeciwwirusowym wobec HBV i HIV (lamiwu-dyna, emtrycytabina, tenofowir) z długotrwałą podażą im-munoglobuliny HBIG. Najczęściej nie dochodzi do zaka-żenia graftu HBV, co jest wyrażone brakiem wykrywalne-go cccDNA w bioptatach pobranych z przeszczepionych na-rządów, choć w pojedynczych przypadkach można wykryć HBV-DNA w surowicach biorców [23, 40]. Podawanie im-munoglobuliny HBIG pozostaje standardem w przypadku przeszczepów wątroby u osób z koinfekcją HIV/HBV [41].

LECZENIE ANTY-HCV JAKO CZYNNIK

POPRAWIAJĄCY ROKOWANIE

PO PRZESZCZEPIENIU WĄTROBY U OSÓB

ZE WSPÓŁZAKAŻENIEM HIV/HCV

Wdrożenie leczenia anty-HCV po przeszczepieniu wątro-by poprawia rokowanie, a nawrót zakażenia wzw C po prze-szczepie ma istotnie niekorzystny wpływ na przeżycie gra-ftu [42]. Ponieważ wyniki terapii pegylowanym interferonem z rybawiryną (PEG-IFN+RBV) są niezadowalające (oko-ło 10% trwałej odpowiedzi wirusowej), rozważane powinno być pierwszoplanowo leczenie preparatami o bezpośrednim działaniu hamującym replikację HCV. Nowo zarejestrowa-ne ARV pozwalają na uzyskanie wyższej skuteczności lecze-nia zarówno w okresie przed, jak po przeszczepieniu wątro-by oraz na poprawę przeżycia w tej grupie chorych [43]. So-fosbuwir i daklataswir nie mają istotnych interakcji z inhibi-torami kalcyneuryny oraz większością leków antyretrowiru-sowych i z tego powodu wydają się być najatrakcyjniejszymi, choć nie jedynymi, opcjami ARV w okresie poprzeszczepo-wym. Priorytetem pozostaje leczenie anty-HCV przed prze-szczepem, tak aby zapobiec nawrotowi zakażenia oraz inte-rakcji lekowych, które opisano poniżej [26].

LECZENIE ANTYRETROWIRUSOWE

W KONTEKŚCIE PRZESZCZEPIENIA WĄTROBY

I PODSUMOWANIE INTERAKCJI LEKOWYCH

Z PREPARATAMI IMMUNOSUPRESYJNYMI

Niedawno, na podstawie wyników badania START, Eu-ropejskie Towarzystwo Kliniczne AIDS (ang. European AIDS Clinical Society – EACS) przedefiniowało wskazania

do rozpoczęcia ARV. Aktualnie leczenie jest zalecane u wszystkich osób zakażonych HIV, niezależnie od liczby limfocytów CD4 [17]. Wyniki badania START udowodniły, że sumaryczna częstość chorób związanych i niezwiązanych z AIDS oraz zgonów jest istotnie niższa w grupie osób le-czonych antyretrowirusowo i że włączenie terapii u chorych z liczbą limfocytów CD4 >500 komórek/μl skutkuje bezpo-średnią korzyścią kliniczną dla pacjenta [44]. Z tego powo-du oczekuje się, że wszystkie osoby kwalifikowane do prze-szczepienia wątroby będą otrzymywały ARV, z wyjątkiem przypadków, w których potencjalna hepatotosyczność tej terapii uniemożliwi włączenie leczenia. Należy zauważyć, że wprowadzenie terapii antyretrowirusowej jest – według rekomendacji PTN AIDS oraz zaleceń wielu innych towa-rzystw naukowych – warunkiem koniecznym kwalifikacji do przeszczepienia wątroby, choć ewentualne krótkotrwa-łe przerwanie ARV w okresie okołoprzeszczepowym nie powinno prowadzić do istotnego pogorszenia rokowania. Z drugiej strony wczesny powrót do terapii antyretrowiru-sowej po transplantacji pozwala uniknąć rozwoju zakażeń oportunistycznych i innych chorób wskaźnikowych AIDS. Należy zwrócić uwagę na istotny problem interakcji leko-wych pomiędzy preparatami antyretrowirusowymi a im-munosupresyjnymi (Tabela 2) [45]. Problem interakcji staje się jeszcze bardziej złożony w przypadku konieczności pro-wadzenia ARV anty-HCV po przeszczepieniu wątroby. Jest prawdopodobne, że interakcje pomiędzy inhibitorami kal-cyneuryny i inhibitorami proteazy HIV skutkowały opisa-ną powyżej zwiększoopisa-ną częstością odrzucania przeszcze-pu wątroby u osób z infekcją retrowirusową. Dane sugeru-ją, że użycie inhibitorów integrazy, szczególnie raltegrawi-ru, oraz unikanie inhibitorów proteazy pozwala na redukcję ryzyka odrzucania [46, 47]. O ile to możliwe, ARV powin-no opierać się na standardowych zasadach i połączeniach le-ków z uwzględnieniem interakcji wywoływanych przez sub-stancje wzmacniające (kobicystat, rytonawir), które – jako inhibitory CYP450 – mogą prowadzić do zwiększenia stę-żeń inhibitorów kalcyneuryny, choć z pewnością koniecz-na jest indywidualizacja terapii. Inhibitory nienukleozydo-we odwrotnej transkryptazy (ang. non-nucleoside rever-se-transcriptase inhibitors – NNRTI) – głównie efawirenz i newirapina – aktywują CYP 3A4 i mogą powodować szyb-szą eliminację leków immunosupresyjnych oraz koniecz-ność dostosowania dawek. Inhibitory integrazy nie są me-tabolizowane przez cytochrom P450 i z tego powodu mają mało interakcji lekowych z preparatami immunosupresyj-nymi. Dobranie preparatów powinno uwzględniać nie tyl-ko zaawansowanie niewydolności wątroby i interakcje le-kowe, lecz także genotypową lekowrażliwość wirusa. Opcją pierwszego wyboru pozostaje leczenie dwoma preparatami nukleozydowymi (tenofowir/emtrycytabina lub abakawir/ lamiwudyna) w połączeniu z niewzmacnianym kobicysta-tem inhibitorem integrazy, najczęściej raltegrawirem [48].

(8)

Podobnie w przypadku dolutegrawiru nie występują istot-ne interakcje lekowe, niemniej brak jest jeszcze doświad-czeń klinicznych z tym lekiem. Również wśród preparatów nukleotydowych w niedalekiej przyszłości dostępny będzie lek o zmniejszonym potencjale nefrotoksyczności – alafena-mid tenofowiru.

PODSUMOWANIE

Przedstawione i omówione dane sugerują, że pomimo faktu gorszego rokowania po przeszczepie wątroby u osób żyjących z HIV, a szczególnie z koinfekcją HIV/HCV, wyni-ki leczenia mogą być istotnie poprawione poprzez wczesną kwalifikację do przeszczepienia, tak aby zabieg ten przepro-wadzony był u pacjentów z adekwatną funkcją immunolo-giczną, niewykrywalną wiremią HIV oraz dobrze dobranym leczeniem antyretrowirusowym. Przeszczep wątroby powi-nien być otwartą opcją dla tej grupy chorych, a jego wyni-ki mogą być korzystne, szczególnie w kontekście możliwości prowadzenia terapii eliminującej replikację HCV oraz uży-cia leków o niskim potencjale interakcji z lekami immuno-supresyjnymi, takimi jak inhibitory integrazy.

KONFLIKT INTERESÓW: Artykuł powstał dzięki wsparciu firmy MSD Polska, jed-nakże w pracy nie zachodzi konflikt interesów, a prezentowana problematyka ma charakter obiektywny.

PIŚMIENNICTWO

1. Collaboration of Observational HIV Epidemiological Research Europe (COHERE) in EuroCoord, Lewden C, Bouteloup V et al. All-cause mortality in treated HIV-infected adults with CD4 ≥500/mm3_{compared with the general}

population: evidence from a large European observational cohort collabora-tion. Int J Epidemiol 2012;41(2):433– 445.

2. May MT, Gompels M, Delpech V et al. Impact on life expectancy of HIV-1 po-sitive individuals of CD4+ cell count and viral load response to antiretroviral therapy. AIDS 2014;28(8):1193– 1202.

3. Neuhaus J, Angus B, Kowalska JD et al. Risk of all-cause mortality associated with nonfatal AIDS and serious non-AIDS events among adults infected with HIV. AIDS 2010;24(5):697– 706.

4. Mocroft A, Phillips AN, Gatell J et al. CD4 cell count and viral load-specific ra-tes of AIDS, non-AIDS and deaths according to current antiretroviral use. AIDS 2013;27(6):907– 918.

5. Mocroft A, Soriano V, Rockstroh J et al. Is there evidence for an incre-ase in the death rate from liver-related diseincre-ase in patients with HIV? AIDS 2005;19(18):2117– 2125.

6. Pinchoff J, Drobnik A, Bornschlegel K et al. Deaths among people with hepati-tis C in New York City, 2000– 2011. Clin Infect Dis 2014;58(8):1047– 1054. 7. Morlat P, Roussillon C, Henard S et al. Causes of death among HIV-infected

patients in France in 2010 (national survey): trends since 2000. AIDS 2014;28(8):1181– 1191.

8. Rockstroh JK, Peters L, Grint D et al. Does hepatitis C viremia or genotype predict the risk of mortality in individuals co-infected with HIV? J Hepatol 2013;59(2):213– 220.

9. Smith CJ, Ryom L, Weber R et al. Trends in underlying causes of death in pe-ople with HIV from 1999 to 2011 (D:A:D): a multicohort collaboration. Lancet 2014;384(9939):241– 248.

10. Weber R, Sabin CA, Friis-Møller N et al. Liver-related deaths in persons infected with the human immunodeficiency virus: the D:A:D study. Arch Intern Med 2006;166(15):1632– 1641.

virus-co-infected individuals: implications for the era of directly acting antivi-rals. AIDS 2015;29(10):1205– 1215.

12. Hsu YC, Wu CY, Lane HY et al. Determinants of hepatocellular carcinoma in cir-rhotic patients treated with nucleos(t)ide analogues for chronic hepatitis B. J Antimicrob Chemother 2014;69(7):1920– 1927.

13. Altavilla G, Caputo A, Lanfredi M, Piola C, Barbanti-Brodano G, Corallini A. En-hancement of chemical hepatocarcinogenesis by the HIV-1 tat gene. Am J Pa-thol 2000;157(4):1081– 1089.

14. Beste LA, Leipertz SL, Green PK, Dominitz JA, Ross D, Ioannou GN. Trends in burden of cirrhosis and hepatocellular carcinoma by underlying liver disease in US veterans, 2001– 2013. Gastroenterology 2015;149(6):1471–1482.e5. 15. Salmon-Ceron D, Rosenthal E, Lewden C et al. Emerging role of hepatocellular

carcinoma among liver-related causes of deaths in HIV-infected patients: the French national mortalite 2005 study. J Hepatol 2009;50(4):736– 745. 16. Merchante N, Merino E, López-Aldeguer J et al. Increasing incidence of

he-patocellular carcinoma in HIV-infected patients in Spain. Clin Infect Dis 2013;56(1):143– 150.

17. EACS European AIDS Clinical Society. Guidelines version 8.0. October 2015. EACS (online) 2015; http://www.eacsociety.org/files/guidelines_8_0-english_web.pdf 18. Horban A, Podlasin R, Cholewińska G et al. Zasady Opieki nad Osobami

Zaka-żonymi HIV. Zalecenia PTN AIDS. Polskie Towarzystwo Naukowe AIDS, Warsza-wa, 2015.

19. Di Benedetto F, Tarantino G, Ercolani G et al. Multicenter italian experience in li-ver transplantation for hepatocellular carcinoma in HIV-infected patients. On-cologist 2013;18(5):592– 599.

20. Prachalias AA, Pozniak A, Taylor C et al. Liver transplantation in adults coinfec-ted with HIV. Transplantation 2001;72(10):1684– 1688.

21. Radecke K, Frühauf NR, Miller M et al. Outcome after orthotopic liver trans-plantation in five HIV-infected patients with virus hepatitis-induced cirrhosis. Liver Int 2005;25(1):101– 108.

22. Vennarecci G, Ettorre GM, Antonini M et al. Liver transplantation in HIV- -positive patients. Transplant Proc 2007;39(6):1936– 1938.

23. Tateo M, Roque-Afonso AM, Antonini TM et al. Long-term follow-up of li-ver transplanted HIV/hepatitis B virus coinfected patients: perfect control of hepatitis B virus replication and absence of mitochondrial toxicity. AIDS 2009;23(9):1069– 1076.

24. Anadol E, Beckebaum S, Radecke K et al. Orthotopic liver transplantation in human-immunodeficiency-virus-positive patients in Germany. AIDS Res Tre-at 2012;2012:197501.

25. Tan-Tam C, Liao P, Montaner JS et al. HIV and liver transplantation: The Bri-tish Columbia experience, 2004 to 2013. Can J Infect Dis Med Microbiol 2014;25(3):159– 162.

26. Miro JM, Stock P, Teicher E, Duclos-Vallée JC, Terrault N, Rimola A. Outcome and management of HCV/HIV coinfection pre- and post-liver transplantation. A 2015 update. J Hepatol 2015;62(3):701– 711.

27. Ragni MV, Belle SH, Im K et al. Survival of human immunodeficiency virus- -infected liver transplant recipients. J Infect Dis 2003;188(10):1412– 1420. 28. Harbell J, Fung J, Nissen N et al. Surgical complications in 275 HIV-infected

li-ver and/or kidney transplantation recipients. Surgery 2012;152(3):376– 381. 29. Goldmann G, Zeitler H, Marquardt N et al. Long-term outcome of liver

trans-plantation in HCV/HIV coinfected haemophilia patients. A single centre study of 10 patients. Hamostaseologie 2015;35(2):175– 180.

30. Standardy Polskiego Towarzystwa Hepatologicznego w ustalaniu wskazań i przeciwwskazań do przeszczepiania wątroby. Polskie Towarzystwo Hepato-logiczne (online) 2014; http://www.pasl.pl/wp-content/uploads/2014/10/re-komendacje_pth_do_oltx.pdf

31. McCormick A, Sultan J. Liver transplantation – patient selection and timing. Med J Malaysia 2005;60(Suppl. B):S83– S87.

32. O’Grady J, Taylor C, Brook G. Guidelines for liver transplantation in patients with HIV infection (2005). HIV Med 2005;6(Suppl. 2):149– 153.

33. Roland ME, Stock PG. Solid organ transplantation is a reality for patients with HIV infection. Curr HIV/AIDS Rep 2006;3(3):132– 138.

34. de Vera ME, Dvorchik I, Tom K et al. Survival of liver transplant patients coin-fected with HIV and HCV is adversely impacted by recurrent hepatitis C. Am J Transplant 2006;6(12):2983– 2993.

35. Sawinski D, Goldberg DS, Blumberg E, Abt PL, Bloom RD, Forde KA. Beyond the NIH multicenter HIV transplant trial experience: outcomes of HIV+ liver trans-plant recipients compared to HCV+ or HIV+/HCV+ coinfected recipients in the United States. Clin Infect Dis 2015;61(7):1054– 1062.

36. Terrault NA, Roland ME, Schiano T et al. Outcomes of liver transplant recipients with hepatitis C and human immunodeficiency virus coinfection. Liver Transpl 2012;18(6):716– 726.

(9)

C after liver transplantation in patients coinfected with human immunodefi-ciency virus and hepatitis C virus. Hepatology 2008;47(2):407– 417.

38. Miro JM, Montejo M, Castells L et al. Outcome of HCV/HIV-coinfected liver transplant recipients: a prospective and multicenter cohort study. Am J Trans-plant 2012;12(7):1866– 1876.

39. Feng S, Goodrich NP, Bragg-Gresham JL et al. Characteristics associated with liver graft failure: the concept of a donor risk index. Am J Transplant 2006;6(4):783– 790.

40. Coffin CS, Stock PG, Dove LM et al. Virologic and clinical outcomes of hepatitis B virus infection in HIV-HBV coinfected transplant recipients. Am J Transplant 2010;10(5):1268– 1275.

41. Roche B, Roque-Afonso AM, Nevens F, Samuel D. Rational basis for optimizing short and long-term hepatitis B virus prophylaxis post liver transplantation: role of hepatitis B immune globulin. Transplantation 2015;99(7):1321– 1334. 42. Wawrzynowicz-Syczewska M, Zeair S, Andruszkiewicz A et al. Impact of

an-tiviral treatment on survival in HCV-positive liver recipients. Ann Transplant 2014;19:367– 372.

titis C virus-coinfected patients in the liver transplant setting. Clin Infect Dis 2015;60(1):108– 116.

44. INSIGHT START Study Group, Lundgren JD, Babiker AG et al. Initiation of an-tiretroviral therapy in early asymptomatic HIV infection. N Engl J Med 2015;373(9):795– 807.

45. http://www.hiv-druginteractions.org/

46. Moreno A, Pérez-Elías MJ, Casado JL et al. Raltegravir-based highly active an-tiretroviral therapy has beneficial effects on the renal function of human im-munodeficiency virus-infected patients after solid organ transplantation. Liver Transpl 2010;16(4):530– 532.

47. Tricot L, Teicher E, Peytavin G et al. Safety and efficacy of raltegravir in HIV-infected transplant patients cotreated with immunosuppressive drugs. Am J Transplant 2009;9(8):1946– 1952.

48. Miro JM, Agüero F, Duclos-Vallée JC et al. Infections in solid organ transplant HIV-infected patients. Clin Microbiol Infect 2014;20(Suppl. 7):S119– S130.