Medycyna Wet. 2007, 63 (8) 900
Artyku³ przegl¹dowy Review
W latach dziewiêædziesi¹tych XX wieku odkryto w obrêbie receptorów rozpoznaj¹cych patogeny PRR (pathogen recognition receptors), now¹ wa¿n¹ w immunologii rodzinê znaczników receptory Toll--podobne (TLR Toll-like receptors) (3, 16, 19, 23, 24, 26). Wykazano, ¿e po po³¹czeniu siê ich ze swo-istymi dla nich ligandami wp³ywaj¹, w wyniku induk-cji wielu cytokin prozapalnych oraz zwiêkszaj¹c eks-presjê cz¹steczek zgodnoci tkankowej (MHC), a tak-¿e cz¹stek kostymuluj¹cych, zarówno na odpornoæ wrodzon¹ (naturaln¹), jak i nabyt¹ (3, 16, 19, 23, 24, 26). Udowodniono, ¿e droga aktywacji poprzez TLR bywa nieco zró¿nicowana w zale¿noci od wzorca mo-lekularnego patogenów PAMP (pathogen associated molecular patterns), ka¿dorazowo jednak¿e w drogê tê w³¹czone s¹ bia³ka adaptorowe, takie jak: MyD88 (myeloid differentiation 88), TRIF/TICAM (TRIF-TIR domain containing adaptor inducing IFN-b) oraz MAL/TIRAP (Mal-MyD88 adaptor like) (3, 16, 19, 23, 24, 26). Trzeba tak¿e dodaæ, ¿e poznanie u myszy i cz³owieka obecnie 13 TLR (TLR1-TLR13) zweryfi-kowa³o wiele faktów z zakresu odpornoci, w tym roli odpornoci naturalnej i nabytej oraz obronnoci orga-nizmu przed patogenami, jak te¿ zjawisk dotycz¹cych chorób autoimmunologicznych (3, 16, 19, 21, 23, 24, 26). Wyniki te wykaza³y tak¿e, ¿e aktywizacja uk³adu odpornociowego (UO) poprzez TLR, to tak¿e wa¿ny element w poznawaniu nowych sposobów walki orga-nizmu z wieloma zarazkami (3, 16, 19, 21, 23, 24, 26).
Rola TLR u zwierz¹t gospodarskich
Badania receptorów Toll-podobnych rozpoczê³y siê od badañ ich u zwierz¹t laboratoryjnych, g³ównie my-szy oraz ludzi. W ostatnim czasie obserwacje dotycz¹ tak¿e zwierz¹t gospodarskich, w tym prze¿uwaczy (owce i krowy), wiñ, psów, kotów oraz drobiu. Ob-serwacje te ³¹cz¹ siê z opisem g³ównie stopnia ho-mologii TLR u tych zwierz¹t do TLR u ludzi i myszy oraz roli i ich miejsc wystêpowania TLR w tkankach i komórkach u tych zwierz¹t.
Prze¿uwacze (owce i krowy)
U tych zwierz¹t wykazano obecnoæ dziesiêciu TLR, a mianowicie TLR1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 i 10. Dok³ad-nie opisano jedyDok³ad-nie TLR2, 3, 4, 5, 7, 9, natomiast w przypadku TLR1, 6, 8 i 10 stwierdzono jedynie, ¿e s¹ obecne w tkankach tych zwierz¹t. Podobieñstwo re-ceptorów TLR u krów i owiec okrelono na oko³o 95%, natomiast podobieñstwo ich do analogicznych recep-torów u ludzi przyjêto na odpowiednio 77% u owiec i 72% u krów (17). Wykazano, ¿e w przypadku owiec najobficiej wystêpuje TLR, oprócz TLR3 i TLR5, w kêpkach Peyera i krezkowych wêz³ach ch³onnych (17). Natomiast najwiêksz¹ ekspresjê TLR3 i TLR5 zarejestrowano u tych zwierz¹t w jelicie czczym, co zgodne jest z rozmieszczeniem tych receptorów u lu-dzi, które tak¿e w du¿ych ilociach wystêpuj¹ na ko-mórkach nab³onkowych jelita cienkiego (17).
Dowie-Znaczenie receptorów Toll-podobnych
u zwierz¹t gospodarskich
PAULINA NIEDWIEDZKA, BEATA TOKARZ-DEPTU£A, WIES£AW DEPTU£A
Katedra Mikrobiologii i Immunologii Wydzia³u Nauk Przyrodniczych Uniwersytetu Szczeciñskiego, ul. Felczaka 3c, 71-412 Szczecin
Niedwiedzka P., Deptu³a W.
Significance of Toll-like receptors for animals
Summary
Research on Toll-like receptors (TLR), an important receptor family in immunology, has recently been extended to research connected with animals, such as ruminates (sheep and cattle), swine, dogs, cats and poultry. In ruminates TLR1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 and 10 have been demonstrated; in swine, TLR2, 4, 6 and 9; in dogs,TLR2, 4 and 9; in cats TLR1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 and 9; whereas in poultry TLR1, 2, 3, 4, 5, 6 and 10 have been noted. On the basis of the homology between TLR in animals and in human and mice and the role and place of occurrence it has been proved that TLR plays a very important role in animals, similar to that in humans and mice.
Medycyna Wet. 2007, 63 (8) 901
dziono (27), ¿e TLR4 u owiec pod wzglêdem wielko-ci przypomina analogiczny receptor u ludzi i myszy, gdy¿ ma 11 kb, natomiast ludzki 10 kb, a mysi 14 kb. Znacznik ten u byd³a cechuje siê jednak¿e struk-tur¹ polimorficzn¹, gdy¿ opisano, ¿e w zale¿noci od rasy tych zwierz¹t wystêpuje ponad 20 haplotypów genu koduj¹cego ten receptor (27). Wykazano u tych zwierz¹t, ¿e 8 i 17 chromosom, na których znajduj¹ siê geny koduj¹ce TLR2 i TLR4, cechuje du¿a homo-logia (28), mimo ¿e geny warunkuj¹ce TLR2 i 4, u ró¿nych ras byd³a, znajduj¹ siê w odmiennych miej-scach tych chromosomów (28). Stwierdzono tak¿e (5), ¿e ekspresja TLR2 i TLR4 u byd³a mo¿e ulegaæ nie-wielkim zmianom pod wp³ywem stresu i hormonów wzrostu, co t³umaczyæ mo¿e mechanizm, w jaki spo-sób dochodzi do obni¿enia odpornoci w czasie infek-cji lub przeci¹¿enia (stresu) u tych zwierz¹t. Prowa-dzone badania z wykorzystaniem makrofagów bydlê-cych, zainfekowanych wirusem BVD (bovine viral diarrhea) i stymulowanych interferonem-g (IFN-g) wykaza³y, ¿e stymulacja tak przygotowanych makro-fagów ligandami dla receptorów TLR2 i 4 prowadzi do produkcji NO i TNF (tumor necrosis factor) (7). Takiego efektu nie zaobserwowano stymuluj¹c TLR3 i 9 (7). Rolê receptorów TLR wykazano tak¿e w od-pornoci w czasie zapalenia wymienia u byd³a, czego nie potwierdzono w przypadku TLR9 (9). Z kolei ba-dania wykonane przez zespó³ Menzies (17) dowiod³y, ¿e ze wzglêdu na inny rodzaj patogenów atakuj¹cych uk³ad pow³okowy u byd³a, w stosunku do cz³owieka (3), ekspresja TLR7 jest intensywniejsza w skórze u byd³a. Oceniaj¹c udzia³ komórek uk³adu odpor-nociowego w odpowiedzi na stymulacjê ligandami bydlêcych TLR, wykazano (25), ¿e komórki dendry-tyczne (DC) posiadaj¹ odmienn¹ reaktywnoæ w sto-sunku do makrofagów, gdy¿ stymulacja ich poprzez TLR prowadzi do produkcji czynnika martwicy no-wotworów TNF, jednak¿e DC produkuj¹ dodatko-wo wiêcej IL-12, natomiast makrofagi wiêcej IL-10.
winie
Badania dotycz¹ce receptorów Toll-podobnych wy-kaza³y, ¿e u tego gatunku zwierz¹t opisano najbardziej zbadany TLR4, a tak¿e TLR2, TLR6 i TLR9 (18, 20). Potwierdzono tak¿e u tego gatunku zwierz¹t du¿¹ kon-serwatywnoæ w obrêbie ca³ej rodziny receptorów Toll-podobnych (18). Wykazano (20), ¿e w zale¿no-ci od ekspresji TLR4, wystêpuj¹cego na monocytach i komórkach dendrytycznych (DC dendritic cells) oznaczonych jako moDC (monocyte-derived DC), odpowied tych komórek jest najsilniejsza po po³¹-czeniu siê z kwasem lipotejchowym (LTA). Natomiast stymuluj¹c LPS monocyty wiñ stwierdzono (20), ¿e ju¿ w 2-4 h po aktywacji dochodzi do gwa³townego wzrostu ekspresji receptora TLR4, po czym iloæ tego znacznika spada. Taki spadek wartoci nie mia³ miej-sca w przypadku analogicznych badañ przeprowadzo-nych u ludzi, co prawdopodobnie zwi¹zane jest z
od-mienn¹ kinetyk¹ mRNA dla TLR4 u ludzi i wiñ (20). Analiza genetyczna receptorów TLR2 i TLR6 (ozna-czonych jako PoTLR2 i PoTLR6) wykaza³a (18), ¿e posiadaj¹ one wiele elementów wspólnych z analo-gicznymi receptorami u ludzi i myszy. Wykazano, ¿e geny koduj¹ce PoTLR2 i PoTLR6 u tych zwierz¹t, mimo ¿e s¹ zlokalizowane na chromosomie 8, nato-miast u ludzi na chromosomie 4, to jednak¿e s¹ do siebie bardzo podobne (18). Ponadto dowiedziono, ¿e PoTLR2 i PoTLR6, bior¹ udzia³ w patogenezie cho-rób u wiñ wywo³anych na tle Mycoplasma hyopneu-moniae, jako ¿e w czasie tego zaka¿enia doprowadza-j¹ do obni¿enia syntezy TNF-a (18), co obserwowano tak¿e u ludzi i myszy, podczas infekcji Mycoplasma sp. (3). W przypadku TLR9 dowiedziono, ¿e podo-bieñstwo nukleotydowe TLR9 u wini wynosi oko³o 82% w stosunku do TLR9 u cz³owieka i oko³o 75% do TLR9 w stosunku do myszy (22). Wykazano, ¿e u tego gatunku zwierz¹t, w przeciwieñstwie do ludzi, u których TLR9 wystêpuje na monocytach i komór-kach dendrytycznych pochodzenia plazmocytoidalne-go (3), znacznik ten jest obecny oprócz monocytów i komórek dendrytycznych serii mieloidalnej, tak¿e na komórkach kêpek Peyera (20, 22). Ponadto zarejestro-wano (20), podobnie jak u ludzi i myszy (3), ¿e trakto-wanie monocytów wiñ ³añcuchem poly IC, LPS lub LTA wzmaga ekspresjê TLR9 (20), co mo¿e t³uma-czyæ dobry efekt odpornoci jaki otrzymuje siê u wiñ, po podaniu bakteryjnych preparatów bodcowych.
Psy
U psów opisano jedynie znacznik TLR2, TLR4 i TLR9 (1, 2, 10). Analiza sekwencji genu koduj¹cego TLR2 u psów wykaza³a, ¿e cechuje siê on wysokim stopniem homologii (91%) z tym samym genem u lu-dzi (2), natomiast w stosunku do innych zwierz¹t pro-cent homologii wynosi odpowiednio: mysz 72,9%, szczur 73,2%, byd³o 83,1%, koñ 85,1% i winia 80,7% (13). U psów podstawowym ligandem dla TLR2 jest LTA (2) i w najwiêkszej iloci wystêpuje on na powierzchni granulocytów, monocytów i limfo-cytów (u cz³owieka na monocytach, neutrofilach i ko-mórkach dendrytycznych) (3)), a tak¿e w wêz³ach ch³onnych, p³ucach, w¹trobie, ledzionie, pêcherzu moczowym, trzustce, jelitach oraz w skórze, gdzie nie stwierdza siê TLR2 u cz³owieka (13). Dowiedziono tak¿e, ¿e dobr¹ aktywnoæ receptor ten u psów wyka-zuje po stymulacji bakteriami Gram-ujemnymi oraz paso¿ytami, takimi jak Leishmania sp. (2), co równie¿ zarejestrowano u cz³owieka i myszy, u których dodat-kowo taki efekt obserwuje siê po infekcji Bacteroides subtilis i Yersinia sp. (3). St¹d przyjêto, ¿e opisana istot-na rola TLR2 u ludzi i u myszy w infekcjach wywo³a-nych wspomnianymi patogenami (3) jest tak¿e potwier-dzona u psów (2). Kolejnym receptorem z tej rodziny, którego rolê wykazano w odpornoci u psów, jest TLR4 (1). Badania genetyczne tego receptora u psów potwier-dzi³y jego konserwatywnoæ, charakterystyczn¹ tak¿e
Medycyna Wet. 2007, 63 (8) 902
dla ludzi i myszy (3), jak te¿ s¹ dowodem, ¿e podo-bieñstwo nukleotydowe TLR4 u psów w stosunku do ludzi siêga 77-83,6% (1). Nadto wykazano, analiz¹ RT-PCR, ¿e istniej¹ ró¿nice dotycz¹ce iloci mRNA psie-go TLR4 w zale¿noci od miejsca ekspresji (1). Stwier-dzono, ¿e najwiêcej TLR4 u tych zwierz¹t znajduje siê, podobnie jak u ludzi (3), na leukocytach krwi obwodowej oraz na komórkach ledziony, ¿o³¹dka oraz jelita cienkiego, natomiast stosunkowo niewielkie ilo-ci zarejestrowano w w¹trobie (1). U psów obecnoilo-ci tego znacznika nie wykazano w jelicie grubym oraz skórze (1). Ashina i wsp. (1) utrzymuj¹, ¿e receptor TLR4 mo¿e pe³niæ istotn¹ rolê jako swoisty sensor LPS i sk³adników ciany grzybów, st¹d przyjmuje siê, ¿e jego udzia³ w stymulacji UO mo¿e byæ zbli¿ony do gruntownie ju¿ udokumentowanej roli tego receptora u cz³owieka i myszy (3). Warto dodaæ, ¿e receptor TLR4 jest pierwszym z opisanych receptorów z rodzi-ny Toll-podobrodzi-nych u ssaków i w kompleksie z CD14, CD11b/CD18, po po³¹czeniu siê z LPS, fimbriami bakteryjnymi, peptydoglikanem bakterii Gram-ujem-nych, kwasami uronowymi bakterii Gram-dodatnich, bakteryjnym HSP60 oraz bia³kami wirusa syncytial-nego RSV, bardzo silnie aktywuje uk³ad odporno-ciowy cz³owieka (3). Stwierdzono tak¿e (10), ¿e ho-mologia sekwencji aminokwasowej TLR9 u psów wynosi 80-90% w stosunku do TLR9 kota, byd³a, cz³o-wieka, myszy i wini (10). Tak¿e podobieñstwo w bu-dowie strukturalnej i zawartoci LRR (leucine-rich repeats) w tym TLR, spowodowa³o, ¿e sugeruje siê, i¿ rola jego w infekcjach u psów jest zbli¿ona do roli, jak¹ opisano u ludzi, jako ¿e znacznik ten bierze udzia³ u zwalczaniu infekcji bakteryjnych, w tym równie¿ przy zaka¿eniu Mycobacterium tuberculosis i Chla-mydia sp. oraz w zaka¿eniach wirusowych, miêdzy innymi wirusami HSV-1, HSV-2, RSV i MCMV (3).
Koty
U tych zwierz¹t opisano istnienie dziewiêciu recep-torów Toll-podobnych, to jest od 1 do 9 (TLR1-TLR9) (1, 11). Badania z wykorzystaniem metody real-time PCR, wykaza³y i¿ najwiêcej TLR1 znajduje siê w le-dzionie, co mo¿e sugerowaæ zasadnicz¹ rolê tego re-ceptora w reakcjach odpornociowych, w tym wa¿nym narz¹dzie limfatycznym (11). Natomiast stwierdzona wysoka ekspresja TLR2-TLR5 oraz TLR8 i TLR9 u kotów w krezkowych wêz³ach ch³onnych, przy sto-sunkowo ma³ej iloci TLR1, 4 i 6, mo¿e sugerowaæ ograniczon¹ zdolnoæ aktywacji UO po zwi¹zaniu siê ich z lipopeptydami (TLR1 i TLR6) i lipopolisachary-dami (TLR4) (11). Najwy¿sz¹ koncentracjê TLR7 i 9 wykazano w grasicy (11), za TLR4 na komórkach p³uc, pêcherza moczowego oraz na leukocytach krwi obwodowej (1). W mniejszych ilociach TLR4 rejes-truje siê na komórkach nerek, w¹troby, ledziony oraz jelita grubego, natomiast najmniejsze iloci notowano w trzustce i jelicie cienkim (1). Dowiedziono tak¿e, ¿e podobieñstwo TLR4 u kotów w stosunku do TLR4
u psów wynosi 77,6% oraz 62-78% do TLR4 u cz³o-wieka (1). Udowodniono tak¿e, ¿e znacznik TLR5 wi¹¿¹c siê z flagellin¹ bakterii, zwiêksza odpornoæ u kotów, co zgodne jest z jego opisan¹ rol¹ u ludzi, gdzie stwierdzono tak¿e (3) wzrost odpornoci po po-³¹czeniu siê jego z flagellin¹, w wyniku aktywacji mo-nocytów, komórek DC, NK, a tak¿e limfocytów T.
Drób
U drobiu opisano obecnoæ TRL1-6 oraz TLR10 (8, 12, 14). Ze wzglêdu na fakt, ¿e ptaki posiadaj¹ zdecy-dowanie inn¹ konstrukcjê genomu w porównaniu do ssaków, stwierdza siê, ¿e ró¿nice dotycz¹ce TLR u ptaków nie tylko wynikaj¹ z ich struktury i funkcji, ale tak¿e z dróg ich aktywacji (15). Stwierdzono, ¿e podobieñstwo TLR2 i TLR4 u drobiu w stosunku do analogicznych receptorów u cz³owieka, wynosi tylko oko³o 55% (12, 14). Najwiêksza iloæ TLR w tkan-kach drobiu (oznaczonych jako chTLR) dotyczy³a re-ceptorów chTLR1, 3, 4, 5, 6, 10 (12). Wykazano, ¿e du¿a ekspresja chTLR1,6 i 10 jest na komórkach le-dziony i nerek, natomiast analogiczn¹ ekspresjê chTLR4 stwierdzono na makrofagach, w tym tak¿e na komórkach Browicz-Kupffera w w¹trobie (12). Okre-lono tak¿e, ¿e najistotniejszymi z punktu widzenia immunologii u ptaków s¹: chTLR1, chTLR2 i chTLR7, gdy¿ najwy¿sz¹ ich ekspresjê stwierdza siê w ledzio-nie i w¹trobie (12). Ponadto, ze wzglêdu na miejsce wystêpowania, chTLR2 u tych zwierz¹t, podzielono je na dwa typy: chTLR2 typ I, wystêpuj¹cy na hetero-filach i komórkach T z receptorem TCRab+ oraz chTLR2 typ II, wystêpuj¹cy w wiêkszoci na komór-kach B posiadaj¹cych receptor CD8+ (8, 12, 14). Ist-nieje hipoteza, i¿ obecnoæ dwóch typów chTLR2 zwi¹zana jest z duplikacj¹ pierwotnej formy tego re-ceptora u ptaków (8). Wykazano (8), ¿e typ I chTLR2 cechuje siê mniejsz¹ reaktywnoci¹ na receptory takie jak MALP-2, w porównaniu z typem 2 chTLR2 i jest mniej aktywny w wyniku po³¹czenia siê z LPS. Nato-miast chTLR2 typu II pod wzglêdem funkcjonalnoci posiada cechy zbli¿one do TLR2 u ludzi, jako ¿e ak-tywnoæ jego powstaje po po³¹czeniu siê z lipoprote-inami i LPS bakteryjnym (8). Dowiedziono równie¿ (14), ¿e chTLR2 typu II oraz chTLR4 odpowiadaj¹ u ptaków za wzrost odpornoci w trakcie zaka¿eñ Escherichia coli, Staphylococcus aureus i Mycobac-terium bovis. Udowodniono tak¿e, ¿e chTLR4 (3, 14), podobnie jak ma to miejsce u cz³owieka i u myszy, bierze udzia³ w wzbudzaniu odpornoci wobec Sal-monella enterica serovar Typhimurium i najwiêkszy konserwatyzm strukturalny wykazuje jego domena TIR. Dil i wsp. (4), wykazali, ¿e wystêpowanie u dro-biu TLR2 i TLR4 mo¿e zale¿eæ od gatunku ptaków, jako ¿e ró¿ne gatunki tych zwierz¹t wykazuj¹ odmien-n¹ odpornoæ na patogeny, takie jak E. coli, S. flexne-ri, S. marcensces, S. typhimurium, a odpornoæ ta wa-runkowana jest niezale¿nie od gatunku drobiu hetero-filami (odpowiedniki neutrofili u ssaków) (6).
Dowie-Medycyna Wet. 2007, 63 (8) 903
dziono równie¿ (15), ¿e transmisja sygna³u TLR u dro-biu charakteryzuje siê obecnoci¹ swoistej dla drodro-biu moleku³y LEAP-2 (liver-expressed antimicrobial pep-tide), której nie zarejestrowano u ssaków.
Podsumowanie
Receptory Toll-podobne sta³y siê ogromnie istotnym elementem w zrozumieniu mechanizmu aktywacji uk³adu odpornociowego, a badania pokazuj¹, ¿e znaczniki te s¹ nie tylko wa¿ne u cz³owieka i myszy, wokó³ których koncentrowa³y siê dotychczasowe ba-dania (4, 21-26), ale tak¿e u zwierz¹t gospodarskich. Natomiast poznanie dróg aktywacji UO u ssaków po-przez TLR, w tym u zwierz¹t gospodarskich, mo¿e przyczyniæ siê do bli¿szego poznania mechanizmów wspomagaj¹cych dzia³anie UO i poprawy stanu zdro-wia zwierz¹t, bez których rodowisko ¿ycia cz³owie-ka by³oby niewyobra¿alnie ubogie.
Pimiennictwo
1.Ashina Y., Yoshioka N., Kano R., Moritomo T., Hasegawa A.: Full-lenght cDNA cloning of Toll-like receptor 4 in dogs and cats. Vet. Immunol. Immu-nopath. 2003, 96, 159-167.
2.Bazzocchi C., Mortarino M., Comazzi S., Bandi C., Franceschi A., Genchi C.: Expression and function of Toll-like receptor 2 in canine blood phagocytes. Vet. Immunol. Immunopath. 2005, 104, 15-19.
3.Deptu³a W., Tokarz-Deptu³a B., Niedwiedzka P.: Rola i znaczenie recepto-rów Toll-podobnych w odpornoci. Post. Mikrobiol. 2006, 45, 112-124. 4.Dil N., Qureshi M. A.: Differential expression of inducible nitric oxide
synthase is associated with differential Toll-like receptor-4 expression in chicken macrophages from different genetic backgrounds. Vet. Immunol. Immunopath. 2002, 8, 191-207.
5.Eicher S. D., McMunn K. A., Hammon H. M., Donkin S. S.: Toll-like recep-tors 2 and 4, and acute phase cytokine gene expression in dexamethasone and growth hormone treated dairy calves. Vet. Immunol. Immunopath. 2004, 98, 115-125.
6.Farnell M. B., Crippen T. L., He H., Swaggerty C. L., Kogut M. H.: Oxi-dative burst mediated by toll like receptors (TLR) and CD14 on avian hetero-phils stimulated with bacterial toll agonists. Dev. Comp. Immunol. 2003, 27, 423-429.
7.Franchini M., Schweizer M., Matzener P., Magkouras I., Sauter K.-S., Mirkovitch J., Peterhans E., Jungi T. W.: Evidence for dissociation of TLR mRNA expression and TLR-agonist-mediated functions in bovine macro-phages. Vet. Immunol. Immunopath. 2006, 110, 37-49.
8.Fukui A., Inoue N., Matsumoto M., Nomura M., Yamada K., Matsuda Y., Toyoshima K., Seya T.: Molecular cloning and functional characterization of chicken Toll-like receptors. J. Biol. Chem. 2001, 276, 47143-47149. 9.Goldammer T., Zerbe H., Molenaar A., Schuberth H.-J., Brunner R. M.,
Kata S. R., Seyfert H.-M.: Mastitis increases mammary mRNA abundance of b-defensin 5, Toll-like receptor 2 (TLR2), and TLR4 but not TLR9 in cattle. Clin. Diagn. Lab. Immunol. 2004, 11, 174-185.
10.Hashimoto M., Asahina Y., Sano J., Kano R., Moritomo T., Hasegawa A.: Cloning of canine Toll-like receptor 9 and its expression in dog tissues. Vet. Immunol. Immunopath. 2005, 106, 159-163.
11.Ignacio G., Nordono S., Howard K. E., Dean G. A.: Toll-like receptor expres-sion in feline lymphoid tissues. Vet. Immunol. Immunopath. 2005, 106, 229--237.
12.Iqbal M., Philbin V. J., Smith A. L.: Expression patterns of chicken Toll-like receptor mRNA in tissues, immune cell subsets and cell lines. Vet. Immunol. Immunopath. 2005, 104, 117-127.
13.Ishii M., Hashimoto M., Oguma K., Kano R., Moritomo T., Hasegawa A.: Molecular cloning and tissue expression of canine Toll-like receptor 2 (TLR2). Vet. Immunol. Immunopath. 2006, 110, 87-95.
14.Leveque G., Forgetta V., Morroll S., Smith A. L., Bumstead N., Barrow P., Loredo-Osti J. C., Morgan K., Malo D.: Allelic variation in TLR4 is linked to susceptibility to Salmonella enterica serovar typhimurium infection in chickens. Infec. Immun. 2003, 71, 1116-1124.
15.Lynn D. J., Lloyd A. T., OFarrelly C.: In silico identification of components of the Toll-like receptor (TLR) signaling pathway in clustered chicken expres-sed sequence tags (ESTs). Vet. Immunol. Immunopath. 2003, 9, 177-184.
16.Majewska M., Szczepanik M.: Rola receptorów toll-podobnych (TLR) w od-pornoci wrodzonej i nabytej oraz ich funkcja w regulacji odpowiedzi immunologicznej. Post. Hig. Med. Dow. 2006, 60, 52-63.
17.Menzies M., Ingham A.: Identification and expression of Toll-like receptors 1-10 in selected bovine and ovine tissues. Vet. Immunol. Immunopath. 2006, 109, 23-30.
18.Muneta Y., Uenishi H., Kikuma R., Yoshihara K., Shimoji Y., Yamamoto R., Hamashima N., Yokomizo Y., Mori Y.: Porcine TLR2 and TLR6: Identifica-tion and their involvement in Mycoplasma hyopneumoniae infecIdentifica-tion. J. In-terferon Cytokine Res. 2003, 23, 583-590.
19.ONeill L. A. J.: TLRs: Professor Mechnikov, sit on your hat. Trends Immun. 2004, 25, 687-693.
20.Raymond C. R., Wilkie B. N.: Toll-like receptor, MHC II, B7 and cytokine expression by porcine monocytes and monocyte-derived dendritic cells in response to microbial pathogen-associated molecular patterns. Vet. Immu-nol. Immunopath. 2005, 107, 235-247.
21.Rifkin I. R., Leadbetter E. A., Busconi L., Viglianti G., Marshak-Roth-stein A.: Toll-like receptors, endogenous ligands, and systemic autoimmune disease. Immunol. Rev. 2005, 204, 27-42.
22.Shimosato T., Kitazawa H., Katoh S., Tomioka Y., Karima R., Ueha S., Kawai Y., Hishinuma T., Matsushima K., Saito T.: Swine Toll-like receptor 9 recognizes CpG motifs of human cell stimulant. Bioch. Bioph. Acta 2003, 1627, 56-61.
23.Szczepañski M. J., Góralski M., Mozer-Lisewska I., Samara H., ¯eromski J.: Rola receptorów Toll-podobnych w odpornoci. Post. Biol. Kom. 2004, 31, 543-561.
24.Takeda K., Akira S.: Toll-like receptors in innate immunity. Int. Immunol. 2005, 17, 1-14.
25.Werkling D., Hope H. C., Howard C. J., Jungi T. W.: Differential production of cytokines, reactive oxygen and nitrogen by bovine macrophages and dendritic cells stimulated with Toll-like receptor agonists. Immunology 2004, 111, 41-52.
26.Werkling D., Jungi T. W.: Toll-like receptors linking innate and adaptive immune response. Vet. Immunol. Immunopath. 2003, 91, 1-12.
27.White S. N., Taylor K. H., Abbey C. A., Gill C. A., Womack J. E.: Haplotype variation in bovine Toll-like receptor 4 and computational prediction of a positively selected ligand-binding domain. Proc. natn. Akac. Sci. USA 2003, 100, 10364-10369.
28.White S. N., Kata S. R., Womack J. E.: Comparative five maps of bovine toll--like receptor 4 and tolltoll--like receptor 2 regions. Mamm. Genome 2003, 14, 149-155.
Adres autora: prof. dr hab. Wies³aw Deptu³a, ul. Felczaka 3c, 71-412 Szczecin; e-mail: kurp13@sus.univ.szczecin.pl
