Nefroprotekcja w nowoczesnej terapii
nadciśnienia tętniczego –
miejsce lerkanidypiny
Nephroprotection in the modern therapy of hypertension – place of lercanidipine
dr hab. n. med. Radosław Grabysa
Oddział Chorób Wewnętrznych o Profilu Kardiologicznym, Centrum Zdrowia Medica S.A. w OstródzieOrdynator Oddziału: dr hab. n. med. Radosław Grabysa
Nadciśnienie tętnicze (NT) pozostaje jednym z najczę-ściej występujących modyfikowalnych czynników ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego, dotykającym od 20% do 50% populacji krajów wysoko rozwiniętych i roz-wijających się [1]. Należy podkreślić, że to właśnie nie-prawidłowe, podwyższone ciśnienie tętnicze bardziej niż inne klasyczne czynniki zagrożenia chorób układu serco-wo-naczyniowego zwiększa całkowite ryzyko sercowo- -naczyniowe w populacji ogólnej [2].
W aktualnych wytycznych Polskiego Towarzystwa Nad-ciśnienia Tętniczego (PTNT) dotyczących postępowania w NT jednoznacznie podkreślono, że rozpoznanie i sku-teczne leczenie tego schorzenia powinny być oparte na stratyfikacji całkowitego ryzyka sercowo-naczyniowego. Jednym z elementów oceny zagrożenia chorego z NT jest rozpoznawanie tzw. subklinicznych uszkodzeń narzą-dowych, które patogenetycznie wiążą się z utrzymują-cymi się wysokimi wartościami ciśnienia tętniczego. Do grupy tych powikłań zaliczono obok klasycznego prze-rostu lewej komory serca m.in. obniżenie szacowanego wskaźnika przesączania kłębuszkowego (eGFR,
estima-ted Glomerular Filtration Rate), albuminurię lub jawny
białkomocz. Ich obecność powoduje, że ryzyko sercowo- -naczyniowe chorego można określić jako wysokie lub bardzo wysokie [3].
Coraz powszechniej rozpoznawana przewlekła choroba nerek (PChN) definiowana jest natomiast jako wieloob-jawowy zespół chorobowy powstały w wyniku trwałego, utrzymującego się co najmniej 3 miesiące, uszkodzenia lub zmniejszenia liczby czynnych nefronów niszczonych przez różnorodne procesy chorobowe (przede wszyst-kim przez cukrzycę i NT), które prowadzą do obniżenia stopnia filtracji kłębuszkowej i/lub zmian stwierdzanych w badaniach laboratoryjnych (np. białkomocz) bądź ob-razowych [4].
Wymienione wyżej powikłania, w szczególności białko-mocz, wchodzą w skład kryteriów pozwalających na roz-poznanie tzw. nefropatii nadciśnieniowej, która po nefro-patii cukrzycowej i kłębuszkowych zapaleniach nerek pozostaje trzecią co do częstości przyczyną schyłkowej niewydolności nerek wymagającej leczenia nerkozastęp-czego [5]. Wielką wagę problemu potwierdzają obserwa-cje mówiące o tym, że zaledwie 35% chorych z niewydol-nością nerek wywołaną NT przeżywa 5 lat [6].
Mechanizm, w którym zmniejszone przesączanie kłębuszkowe i/lub albuminuria zwiększają ryzyko ser-cowo-naczyniowe u chorych z NT, jest złożony i nie do końca wyjaśniony. Powikłania te mogą wynikać m.in. z obecności licznych czynników o wybitnie promiażdży-cowym działaniu. Wymienić tu należy insulinooporność,
zaburzenia gospodarki lipidowej, hiperhomocysteinemię, dysfunkcję śródbłonka naczyniowego oraz przewlekły stan zapalny, które łącznie z zaburzeniami hemodyna-micznymi typowymi dla NT prowadzą do niekorzystne-go rokowania w tej grupie chorych [7]. Leoncini i wsp. [8] wykazali, że w grupie blisko 1400 nieleczonych cho-rych z pierwotnym NT umiarkowane upośledzenie GFR (z jeszcze prawidłowymi stężeniami kreatyniny w surowi-cy) było związane z istotnie częstszym występowaniem takich subklinicznych powikłań narządowych jak przerost lewej komory serca czy miażdżyca tętnic szyjnych. Obser-wacje te wskazują, że subkliniczne powikłania narządowe, w tym przede wszystkim przerost lewej komory serca, mogą być odpowiedzialne za często występujące w tej grupie niekorzystne zdarzenia sercowo-naczyniowe. Leczenie chorego z NT i upośledzoną funkcją nerek sta-nowi niewątpliwie wyzwanie dla lekarza. Celem terapii jest przede wszystkim skuteczna, ścisła kontrola ciśnie-nia tętniczego (< 140/90 mmHg), która przekłada się na ochronę przed dalszą progresją nefropatii. Wiadomo jednak, że wystąpienie PChN w przebiegu NT powodu-je często oporność na leczenie hipotensyjne [9]. Należy również zauważyć, że w grupie chorych z NT i z cechami uszkodzenia nerek docelowe wartości ciśnienia tętnicze-go pomimo leczenia są trudne do osiągnięcia i wymaga-ją stosowania co najmniej kilku leków hipotensyjnych, w tym moczopędnego [10]. Jak wynika z badania KEEP (Kidney Early Evaluation Program) obejmującego ponad 55 tys. chorych z przewlekłą chorobą nerek, NT w tej grupie leczono skutecznie jedynie u 20% badanych [11]. Wiadomo, że samo obniżenie ciśnienia tętniczego, nie-zależnie od stosowanego leku hipotensyjnego, może w istotny sposób przyczynić się do zwolnienia postępu nefropatii nadciśnieniowej. Nadal jednak lekami pierw-szego rzutu u chorych z NT i uszkodzeniem nerek (PChN, albuminurią/białkomoczem) pozostają inhibito-ry konwertazy angiotensyny (ACEI) i leki blokujące re-ceptor angiotensyny AT1 (sartany), które hamują postęp uszkodzenia nerek znacznie efektywniej niż leki hipoten-syjne o innym mechanizmie działania. Wynika to z udo-wodnionego blokowania przez leki z tych grup szeregu niekorzystnych efektów pobudzenia osi renina–angio-tensyna–aldosteron, m.in. działania mitogennego, proza-palnego, oraz z korzystnego wpływu na hemodynamikę wewnątrznerkową (spadek ciśnienia wewnątrzkłębusz-kowego).
W codziennej praktyce klinicznej do osiągnięcia docelo-wych wartości ciśnienia tętniczego w omawianej popula-cji konieczne staje się stosowanie złożonej terapii hipo-tensyjnej. W tym przypadku, zgodnie z obowiązującymi wytycznymi, kolejnym preparatem zalecanym choremu staje się lek z grupy antagonistów wapnia, co pozwala skuteczniej zapobiegać wzrostowi stężenia kreatyniny i rozwojowi schyłkowej niewydolności nerek [3].
Pogląd o nefroprotekcyjnym działaniu powszechnie sto-sowanych u chorych z NT i towarzyszącymi przewle-kłymi nefropatiami dihydropirydynowych antagonistów wapnia (przede wszystkim amlodypiny) nie jest po-wszechnie akceptowany. Wynika to z odmiennego dzia-łania tej grupy leków na naczynia kłębuszka nerkowego. W przeciwieństwie do ACEI powodują one rozkurcz na-czyń doprowadzających krew do kłębuszka nerkowego i na tej drodze mogą zwiększać ciśnienie śródkłębuszko-we oraz białkomocz. W badaniu znanym pod akronimem AASK (The African American Study of Kidney Disease
and Hypertension) obserwowano nasilenie białkomoczu
podczas stosowania amlodypiny. Również w badaniu REIN-2 (second Ramipril Efficacy in Nephropathy Study) nie wykazano, że łączne stosowanie ramiprylu i dihydro-pirydynowego antagonisty wapnia – felodypiny, nasila nefroprotekcyjne działanie ACEI [12, 13].
Analizując powyższe problemy, należy zwrócić uwagę na coraz szerzej dostępny, oryginalny lek hipotensyjny za-liczany do III generacji dihydropirydynowych antagoni-stów wapnia – lerkanidypinę (ryc. 1).
Charakteryzuje się ona wysoką lipofilnością, która za-pewnia znaczny wychwyt błonowy i powolne uwalnianie do kanałów wapniowych L. Właściwości te zapewniają powolny początek i długi czas działania substancji. Na-leży podkreślić, że lerkanidypina cechuje się większą se-lektywnością wobec naczyń i działa słabiej inotropowo ujemnie niż inne, powszechnie stosowane pochodne dihydropirydyny. Kolejną ważną z praktycznego punktu widzenia cechą leku jest niewywoływanie odruchowej tachykardii ani innych objawów pobudzenia współczul-nego u chorych z NT [19].
Unikalny, w porównaniu z tradycyjnymi lekami z grupy antagonistów wapnia, jest wpływ lerkanidypiny na tęt-niczki kłębuszka nerkowego. Omawiany lek rozszerza bowiem tętniczki zarówno doprowadzające (podobnie
Rycina 1. Przewlekła choroba nerek i nadciśnienie tętnicze (na podst. [3, 5, 6, 14–18]).
Do osiągnięcia docelowych wartości ciśnienia tętniczego zwykle konieczne staje się stosowanie terapii skojarzonej z wykorzystaniem antagonistów wapnia III generacji – np. lerkanidypiny.
PChN
choroba cywilizacyjna XXI w. – dotyczy4 mln
Polaków występuje u30–40%
chorych z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą35%
chorych ze współistnieją- cym nadciśnieniem tętniczym przeżywa ponad5 lat
zapadalność rośnie z wiekiem, jest największa w populacji
75+
10–20
razy
wyższe ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych nadciśnienie tętnicze,
białkomocz
to główne czynniki przyspieszające progresję przewlekłych nefropatiiskuteczne
leczenie NT
może spowolnić progresję choroby i opóźnić koniecz- ność rozpoczęcia leczenia nerkozastępczego w 2013 r.20 tys.
chorych zakwalifikowano do dializoterapii, co daje blisko 800 przypadków więcej niż rok wcześniej
jak np. amlodypina), jak i odprowadzające; w konsekwen-cji obniża ciśnienie w kłębuszku nerkowym, co według Sabbatiniego i wsp. [20] powoduje zmniejszenie lub ustą-pienie białkomoczu i zahamowanie progresji niewydol-ności nerek. Daje to szansę na poprawę rokowania w bar-dzo zagrożonej powikłaniami sercowo-naczyniowymi populacji chorych z NT i subklinicznymi powikłaniami narządowymi, takimi jak albuminuria czy PChN.
Korzystne, nefroprotekcyjne działanie lerkanidypiny w tej populacji zostało potwierdzone w badaniach
zapla-nowanych i przeprowadzonych zgodnie z zasadami
evi-dence-based medicine.
W wieloośrodkowym randomizowanym badaniu zna-nym pod akronimem DIAL (Diabete, Ipertensione,
Al-buminuria, Lercanidipina) porównano wpływ
ramipry-lu z wpływem lerkanidypiny na wielkość albuminurii u chorych z NT i cukrzycą, u których rozpoznano mi-kroalbuminurię. Do badania zrekrutowano 277 chorych, z których ostatecznie 180 zostało zrandomizowanych do leczenia ramiprylem lub lerkanidypiną. Po roku
farma-AdRes dO KOResPONdeNCJI
dr hab. n. med. Radosław Grabysa
Oddział Chorób Wewnętrznych o Profilu Kardiologicznym, Centrum Zdrowia Medica S.A.
14-100 Ostróda, ul. Jagiełły 1 e-mail: rgraby@wp.pl koterapii lerkanidypiną w dawce dobowej 10–20 mg lub
ramiprylem w dawce dobowej 5–10 mg zaobserwowa-no porównywalną redukcję albuminurii w obu grupach. Również w obu zaobserwowano jednocześnie znamien-ną statystycznie redukcję ciśnienia tętniczego. Według autorów korzystne nefroprotekcyjne właściwości lerka-nidypiny pozwalają na stosowanie jej łącznie z lekami hamującymi oś renina–angiotensyna–aldosteron u cho-rych wymagających złożonego leczenia hipotensyjne-go [21].
W kolejnym badaniu, ZAFRA (ZAndip en Fuction Renal
Alterada) wykazano korzystne nerkowe efekty leczenia
lerkanidypiną u chorych z NT i przewlekłą chorobą ne-rek. Do badania zrekrutowano 203 chorych z przewlekłą chorobą nerek (stężenie kreatyniny > 1,4 mg/dl u męż-czyzn i > 1,2 mg/dl u kobiet lub klirens kreatyniny w do-bowej zbiórce moczu < 70 ml/min). Mimo że wszyscy badani otrzymywali inhibitory konwertazy angiotensyny (63,4%) lub sartany (36,6%), nie uzyskano pożądanej re-dukcji ciśnienia tętniczego (w ówczesnych wytycznych dotyczących leczenia NT rekomendowane ciśnienie tęt-nicze wynosiło < 130/85 mmHg). Żaden z włączonych do badania chorych nie był leczony lekiem moczopęd-nym. Pacjenci zgłaszali się na wizyty kontrolne po 1, 3 i 6 miesiącach od włączenia terapii lerkanidypiną w daw-ce 10 mg/24 h. Podczas leczenia zaobserwowano znacz-ną redukcję ciśnienia tętniczego z 162 (±17)/93 (±8,3) mmHg do 132 (±12)/78 (±6) mmHg, a u 58,1% badanych uzyskano pożądane wartości ciśnienia tętniczego. Stę-żenie kreatyniny w surowicy podczas terapii nie uległo zmianie – 1,9 (±0,5) vs 1,9 (±0,6) mg/dl. Wystąpił nato-miast istotny wzrost klirensu kreatyniny z 41,8 (±16) vs 45,8 (±18) ml/min (p = 0,019) [22]. Należy podkreślić, że wszyscy chorzy włączeni do badania mieli wyjściowo niewydolność nerek, której zaawansowanie zmniejszyło się po dodaniu do stosowanego leczenia hipotensyjnego nowoczesnej lerkanidypiny. Dowody uzyskane podczas realizacji badania ZAFRA potwierdzają wyjątkowe miej-sce tej substancji w skojarzonym leczeniu chorych z NT i upośledzoną funkcją nerek, a więc w populacji bardzo dużego ryzyka sercowo-naczyniowego.
Warto odnotować również badanie Robles i wsp. [23], w którym oceniono efekt nefroprotekcyjny lerkanidy-piny u chorych z nieskutecznie leczonym NT
i masyw-nym białkomoczem. W grupie 68 leczonych inhibitorem konwertazy lub sartanem z powodu braku normalizacji ciśnienia tętniczego i białkomoczu wynoszącego średnio 1,63 g/24 h do leczenia dodano lerkanidypinę w dawce 20 mg/24 h. Już po miesiącu zaobserwowano redukcję białkomoczu o 23%, a po dalszych 2 miesiącach zmniej-szenie ilości białka w moczu o 33%. Leczenie lerkanidypi-ną daje więc szansę na poprawę rokowania chorych z ce-chami uszkodzenia nerek pomimo leczenia preparatami hamującymi oś renina–angiotensyna–aldosteron. W ostatnio opublikowanym prospektywnym badaniu RED LEVEL (REnal Disease: LErcanidipine Valuable
Effect on urine protein Losses) porównano 2
schema-ty leczenia nefroprotekcyjnego w populacji 35 chorych z NT i albuminurią, którzy byli losowo przydzielani do 2 grup: leczonej enalaprylem 20 mg/24 h i lerkanidypiną 10 mg/24 h oraz enalaprylem 20 mg/24 h i amlodypiną 5 mg/24 h. Po roku w grupie przyjmującej enalapryl i ler-kanidypinę zaobserwowano istotną statystycznie reduk-cję albuminurii w stosunku do wartości wyjściowej (1310 mg/24 h vs 690 mg/24 h), czego nie zaobserwowano w grupie enalaprylu i amlodypiny [24]. Wyniki tej próby po raz kolejny potwierdziły wyjątkowe, nefroprotekcyjne właściwości lerkanidypiny.
Podsumowując wyniki omówionych powyżej badań, na-leży podkreślić, że nowoczesny dihydropirydynowy an-tagonista wapnia III generacji – lerkanidypina – to lek, którego szersze stosowanie u chorych z NT i różnego stopnia uszkodzeniem nerek może poprawić rokowa-nie w tej bardzo zagrożonej powikłaniami sercowo- -naczyniowymi populacji.
Konflikt interesów/Conflict of interests: Nie występuje. Finansowanie/Financial support: Nie występuje. Etyka/Ethics: Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej, dyrektywami UE oraz ujednoliconymi wymaganiami dla czasopism biomedycznych.
Piśmiennictwo:
1. Kearney P.M., Whelton M., Reynolds K. et al.: Worldwide prevalence of hypertension: a systematic review. J. Hypertens. 2004; 22: 11-19. 2. Kaplan N.M.: Nadciśnienie tętnicze – aspekty kliniczne. Wydawnictwo Czelej, Lublin 2006.
3. Tykarski A., Narkiewicz K., Gaciong Z. et al.: Zasady postępowania w nadciśnieniu tętniczym – 2015 rok. Wytyczne Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego. Nadciśnienie Tętnicze w Praktyce 2015; 1: 1-70.
4. NKF K/DOQI Clinical Practice Guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification and stratification. Am. J. Kidney Dis. 2002; 39(supl. 1): S1- -S266.
5. Więcek A., Chudek J.: Nefropatia nadciśnieniowa. W: Pasierski T., Myśliwiec M., Imiela J. (red.): Kardionefrologia. Medical Tribune Polska, Warszawa 2007. 6. Wyrzykowski B.: Nadciśnienie tętnicze. Patofizjologia i terapia. Via Medica, Gdańsk 1999.
7. Culleton B.F., Larson M.G., Wilson P.W. et al.: Cardiovascular disease and mortality in a community-based cohort with mild renal insufficiency. Kidney Int. 1999; 56: 2214-2219.
8. Leoncini G., Viazzi F., Parodi D. et al.: Creatinine clearance and signs on end-organ damage in primary hypertension. J. Hum. Hypertens. 2004; 18: 511- -516.
9. Campese V.M., Mitra N., Sandee D.: Hypertension in renal parenchymal disease: why is it so resistant to treatment? Kidney Int. 2006; 69(9): 967-973. 10. Coresh J., Wei G.L., McQuillan G. et al.: Prevalence of high blood pressure and elevated serum creatine level in the Unites States: Findings from the third
National Health and Nutrition Examination Survey. Arch. Intern. Med. 2001; 161: 1207-1216.
11. Sarafidis P.A., Li S., Chen S.C. et al.: Hypertension awareness, treatment, and control in chronic kidney disease. Am. J. Med. 2008; 121: 332-340.
12. Wright J.T., Bakris G., Greene T. et al.: Effect of blood pressure lowering and antihypertensive drug class on progression of hypertensive kidney disease. Results from the AASK trial. JAMA 2002; 288: 2421-2431.
13. Ruggenenti P., Perna A., Loriga G. et al.: Blood-pressure control for renoprotection in patients with non-diabetic chronic renal disease (REIN-2): multicen-tre, randomised controlled trial. Lancet 2005; 365: 939-946.
14. Leoncini G., Viazzi F., Rosei E.A. et al.: Chronic kidney disease in hypertension under specialist care: the I-DEMAND study. J. Hypertens. 2010; 28(1): 156- -162.
15. Zdrojewski Ł., Król E., Rutkowski B. et al.: Chronic kidney disease in Polish elderly population aged 75+: results of the WOBASZ Senior Survey. Int. Urol. Nephrol. 2017; 49(4): 669-676.
16. Załuska W., Klinger M., Kusztal M. et al.: Rekomendacje Grupy Roboczej Polskiego Towarzystwa Nefrologicznego dotyczące kryteriów leczenia dializami pacjentów z powodu schyłkowej niewydolności nerek. Nefrol. Dial. Pol. 2015; 19: 6-11.
17. Król E., Rutkowski B.: Przewlekła choroba nerek – klasyfikacja, epidemiologia i diagnostyka. Forum Nefrologiczne 2008; 1(1): 1-6.
18. Foley R.N., Parfrey P.S., Sarnak M.J.: Clinical epidemiology of cardiovascular disease in chronic renal disease. Am. J. Kidney Dis. 1998; 32: S112-S119. 19. Kostka-Jeziorny K., Tykarski A., Dzida G. et al.: Lerkanidipina w leczeniu nadciśnienia tętniczego i jego powikłań sercowo-naczyniowych. Nadciśnienie
Tętnicze 2012; 4: 216-223.
20. Sabbatini M., Leonardi A., Testa R. et al.: Effects of dihydropyridine-type Ca antagonists on the renal arterial tree in spontaneously hypertensive rats. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2002; 39: 39-48.
21. Della Vestra M., Pozza G., Mosca A. et al.: Effect of lercanidipine compared with ramipril on albumin excretion rate in hypertensive type 2 diabetic pa-tients with microalbuminuria: DIAL Study (diabete, ipertensione, albuminuria, lercanidipina). Diabetes Nutr. Metab. 2004; 17: 259-266.
22. Robles N.R., Ocon J., Gomez C.F. et al.: Lercanidipine in patients with chronic renal failure: the ZAFRA study. Ren. Fail. 2005; 27: 73-80.
23. Robles N.R., Romero B., de Vinuesa E.G. et al.: Treatment of proteinuria with lercanidipine associated with renin-angiotensin axis-blocking drugs. Ren. Fail. 2010; 32; 192-197.
24. Robles N.R., Calvo C., Sobrino C. et al.: Lercanidipine valuable effect on urine protein losses: the RED LEVEL study. Curr. Med. Res. Opin. 2016; 32(supl. 2): 29-34.
stReszCzeNIe
Leczenie chorego z nadciśnieniem tętniczym i upośledzoną funkcją nerek to ciągle wyzwanie dla lekarza praktyka. Celem jest przede wszystkim skuteczna, ścisła kontrola ciśnienia tętniczego, co przekłada się na ochronę przed pro-gresją nefropatii i w konsekwencji może poprawić rokowanie w tej bardzo zagrożonej populacji. W pracy przedsta-wiono aktualne miejsce lerkanidypiny, oryginalnego leku zaliczanego do III generacji dihydropirydynowych antago-nistów wapnia, w farmakoterapii nadciśnienia tętniczego i prewencji subklinicznych powikłań narządowych nadci-śnienia tętniczego, takich jak albuminuria i przewlekła choroba nerek.
słowa kluczowe: nadciśnienie tętnicze, nefroprotekcja, lerkanidypina, antagoniści wapnia AbstRACt
Treatment of a patient with arterial hypertension and impaired renal function is still a challenge for the clinician. The aim is effective, strict control of blood pressure, which translates into protection against progression of nephropathy and, therefore, can improve the prognosis of this population at risk. The article presents the current location lercan-idipine, original drug of the third generation of dihydropyridine calcium channel blockers, in the pharmacotherapy of hypertension and the prevention of subclinical organ damages such as albuminuria and chronic kidney disease.
