Zaburzenia lipidowe w cukrzycy Pracę otrzymano: 22.11.2015 Zaakceptowano do druku: 30.11.2015 “Copyright by Medical Education”
Miejsce antagonistów aldosteronu
w leczeniu źle kontrolowanego
i opornego nadciśnienia tętniczego
z uwzględnieniem najnowszych wyników
badania PATHWAY-2
Aldosterone antagonists in the treatment of poorly controlled and resistant
arterial hypertension – results of the newest PATHWAY-2 trial
dr hab. n. med. Filip M. Szymański
I Katedra i Klinika Kardiologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny Kierownik: prof. dr hab. n. med. Grzegorz OpolskiWproWadzenie
Leczenie nadciśnienia tętniczego w wielu przypadkach wymaga stosowania kilku preparatów hipotensyjnych. Obecne wytyczne Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego (PTNT) określają zasady, którymi powinni kierować się lekarze praktycy podczas planowania lecze-nia hipotensyjnego [1]. W dokumencie z 2015 r., podob-nie jak we wszystkich poprzednich edycjach wytycznych, wyszczególniono 5 głównych grup leków hipotensyjnych: inhibitory konwertazy angiotensyny, sartany, diurety-ki tiazydowe, β-adrenolitydiurety-ki oraz antagonistów wapnia. Wszystkie te leki można stosować na początku i na dal-szych etapach leczenia nadciśnienia tętniczego. W przy-padku osób bez chorób towarzyszących nadciśnieniu tętniczemu nie wskazano preferowanej grupy/substancji spośród tych leków. Niemniej jednak wytyczne określa-ją, w jakich grupach pacjentów powinny być preferowa-ne konkretpreferowa-ne kategorie leków hipotensyjnych; co więcej, dodano także rekomendacje na temat preferencji dla po-szczególnych połączeń 2 leków hipotensyjnych.
Stosowanie politerapii w leczeniu nadciśnienia tętni-czego w Polsce nie należy do rzadkości. Obecnie ponad 30% pacjentów leczonych jest co najmniej 3 substancja-mi hipotensyjnysubstancja-mi [2]. Mimo to również 30% pacjentów ciągle nie osiąga zamierzonych celów terapeutycznych. Dlatego ważne jest jednoznaczne ustalenie sposobu po-stępowania z pacjentami wymagającymi stosowania co najmniej 3 leków (ryc. 1).
Osobne, być może ważniejsze zagadnienie stanowi oporne nadciśnienie tętnicze. Definiuje się je jako nie-osiąganie docelowych wartości ciśnienia tętniczego po-mimo stosowania 3 leków hipotensyjnych (w tym diu-retyku) w odpowiednich dawkach. Oporne nadciśnienie tętnicze występuje stosunkowo często, bo diagnozowa-ne jest aż u ok. 10–15% populacji pacjentów z nadci-śnieniem tętniczym [3]. Ta forma nadciśnienia tętnicze-go z powodu dużetętnicze-go obciążenia narządów docelowych wiąże się z dużym ryzykiem powikłań i ze złym roko-waniem.
Przypuszcza się, że do opornego nadciśnienia tętnicze-go mogą prowadzić: nadmierna retencja płynów, reten-cja sodu oraz hiperaldosteronizm [4–6]. Z tego powodu korzystne w leczeniu opornego nadciśnienia tętniczego wydają się leki mające potencjał diuretyczny i hamują-cy działanie aldosteronu, czyli antagoniści aldosteronu. Podobne założenia przyświecały osobom projektującym badanie PATHWAY-2 [7].
Badanie paTHWaY-2 – noWY rozdział W HiperTensjologii?
Ze względu na brak danych dotyczących optymalne-go schematu leczenia oporneoptymalne-go nadciśnienia tętnicze-go zdecydowano o przeprowadzeniu badania PATH- WAY-2. Zgodnie z brytyjskimi wytycznymi (badanie prowadzono w Wielkiej Brytanii) na temat leczenia nad-ciśnienia tętniczego osoby ze zdiagnozowanym nadci-śnieniem tętniczym przyjmowały 3 leki: inhibitor kon-wertazy angiotensyny (lub sartan), antagonistę wapnia oraz diuretyk tiazydowy. O zastosowaniu u wszystkich pacjentów leków właśnie z tych 3 grup zdecydowano przede wszystkim z uwagi na ich wzajemnie uzupełnia-jący się mechanizm działania, duży potencjał hipoten-syjny oraz to, że stanowią one najczęściej stosowane po-trójne połączenie leków.
Do udziału w badaniu włączono 346 pacjentów w wie-ku 18–79 lat, pochodzących z 14 ośrodków badawczych w Wielkiej Brytanii [8]. Kryterium włączenia do badania stanowiło źle kontrolowane nadciśnienie tętnicze, które definiowano jako wartości skurczowego ciśnienia
tętni-czego (SBP, systolic blood pressure) ≥ 140 mmHg w populacji ogólnej oraz ≥ 135 mmHg u pacjentów z cukrzycą w co najmniej 2 z 3 ostatnich pomia-rów wykonywanych w gabinecie le-karskim. Co więcej, w celu wyklucze-nia efektu białego fartucha ustalono, że wartości pomiarów domowych ci-śnienia tętniczego nie mogą odbiegać o więcej niż 15 mmHg od tych wy-konanych podczas wizyty lekarskiej. Kolejnym kryterium włączenia do badania było wykluczenie przyczyn wtórnego nadciśnienia tętniczego. Wszyscy włączeni do badania pacjen-ci przyjmowali inhibitor konwertazy angiotensyny (lub sartan), antagonistę wapnia i diuretyk tiazydowy.
Badanie PATHWAY-2 było podwójnie zaślepionym, kon-trolowanym placebo, randomizowanym badaniem, opar-tym na zasadzie cross-over. Wszyscy pacjenci (230 osób), którzy przez pierwsze 4 tygodnie przyjmowali placebo w celu zniesienia efektu poprzednio stosowanych leków hipotensyjnych, byli randomizowani do jednej z 4 grup, w których podawano:
• spironolakton (przez 6 tyg. 25 mg, a następnie 50 mg) • doksazosynę (przez 6 tyg. 4 mg, a następnie 8 mg) • bisoprolol (przez 6 tyg. 5 mg, a następnie 10 mg) • placebo.
Leczenie trwało w sumie 12 tygodni. Mniejszą dawkę każdego leku stosowano przez 6 tygodni, a następnie – niezależnie od kontroli ciśnienia tętniczego – zwiększano ją do podanej wyżej wartości. Metoda cross-over oznacza, że wszyscy włączeni do badania pacjenci kolejno trafia-li do każdej z wymienionych grup po poprzednim cyklu leczenia trwającym 12 tygodni (ryc. 2), dlatego też ocena skuteczności leczenia była możliwa po uczestnictwie we wszystkich cyklach (min. 48 tygodni). Wszystkich pacjen-tów obserwowano podczas przyjmowania leków (w celu wykluczenia non-compliance), stosowano także domowe pomiary ciśnienia tętniczego, aby wykluczyć efekt białe-go fartucha.
Opisano następujące pierwotne punkty końcowe: różni-ca w średnich wartościach skurczowego ciśnienia tętni-czego między spironolaktonem a placebo w pomiarach rycina 1. Odsetek pacjentów stosujących określoną liczbę leków hipotensyjnych.
liczba leków hipotensyjnych
o dset ek p opulacji polsk i 40% 35% 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0% 1 2 3 4 5 30,0% 36,2% 26,7% 6,9% 0,2%
domowych, a także między spironolaktonem a biso-prololem oraz między spironolaktonem a doksazosyną. Ponadto oceniano średnie wartości ciśnienia tętniczego w pomiarach gabinetowych, odsetek pacjentów, którzy osiągnęli docelowe wartości SBP (< 135 mmHg) oraz bezpieczeństwo i działania niepożądane.
Pierwotną hipotezą, jaką postawili badacze, było założe-nie, że leczenie spironolaktonem będzie skuteczniejsze w redukcji wartości ciśnienia tętniczego krwi z uwagi na jego działanie diuretyczne niż zastosowanie leków działa-jących w innych mechanizmach: bisoprololu o działaniu β-adrenergicznym i zmniejszającym wydzielanie reniny czy doksazosyny (powodującej wazodylatację i blokadę receptorów α-adrenergicznych). Zakładano także, że od-powiedź na spironolakton będzie bezpośrednio związana z wyjściowym stężeniem reniny w osoczu.
Wyjściową charakterystykę badanej populacji przedstawiono w tabeli 1. Średnia wieku badanej populacji wyniosła 61,4 roku; 68,7% grupy sta-nowili mężczyźni. Średnie wartości skurczowego ciśnienia tętniczego w pomiarach domowych wynosiły 147,6 mmHg, a rozkurczowego – 84,2 mmHg.
Najważniejsze wyniki badania zo-brazowano na rycinach 4–6. W stosunku do placebo spirono-lakton spowodował redukcję war-tości SBP o 8,7 mmHg (95% CI: od -9,72 do -7,69; p < 0,001), w stosunku
do doksazosyny – o 4,03 mmHg (95% CI: od -5,04 do -3,02; p < 0,001), zaś w stosunku do bisoprololu – o 4,48 mmHg (95% CI: od -5,5 do -4,46; p < 0,001) (ryc. 4). Największą zmia-nę wartości ciśnienia tętniczego w stosunku do wartości wyjściowych obserwowano w przypadku spirono-laktonu: -12,84 mmHg (95% CI: od -13,8 do -11,8) w pomiarach domo-wych i -20,7 mmHg (95% CI: od -22,9 do -18,6) w pomiarach gabinetowych. Tabela 1. Charakterystyka kliniczna pacjentów włączonych do badania PATHWAY-2. parametr Wartość Wiek (lata) 61,4 ± 9,6 Płeć męska 68,7% Waga (kg) 93,5 ± 18,1 Nikotynizm 7,8% Cukrzyca 13,7% SBP w HBPM (mmHg) 147,6 ± 13,2 DBP w HBPM (mmHg) 84,2 ± 10,9 SBP w OBPM (mmHg) 157,0 ± 14,3 DBP w OBPM (mmHg) 90,0 ± 11,5
SBP (systolic blood pressure) – skurczowe ciśnienie tętnicze; DBP
(diasto-lic blood pressure) – rozkurczowe ciśnienie tętnicze; HBPM (home blood pressure monitoring) – domowe pomiary wartości ciśnienia tętniczego;
OBPM (office blood pressure monitoring) – gabinetowe pomiary warto-ści ciśnienia tętniczego.
rycina 2. Projekt i metodologia badania PATHWAY-2.
NT – nadciśnienie tętnicze; ACEi (angiotensin-converting
-enzyme inhibitor) – inhibitor konwertazy angiotensyny;
ARB (angiotensin receptor blocker) – sartan; HBPM (home
blood pressure monitoring) – domowe pomiary wartości
ciśnienia tętniczego; OBPM (office blood pressure monitor-
ing) – gabinetowe pomiary wartości ciśnienia tętniczego. Screening opor-nego NT: – Rp. ACEi/ARB + CBB + diuretyk tiazydowy – obserwacja compliance – HBPM – wykluczenie wtórnego NT 4 tygodnie obserwacji OBPM/HBPM 6–12 tyg.
– każdy cykl leczenia trwa 12 tyg. – po 6 tyg. zwiększenie dawki leku – bezpośrednie przejście do kolejnych substancji Randomizacja kolejności leków placebo spironolakton 25–50 mg/24 h doksazosyna 4–8 mg/24 h bisoprolol 5–10 mg/24 h
rycina 3. Rozkład wartości ciśnienia tętniczego w różnych ramionach badania PATHWAY-2.
zmiany wartości ciśnienia tętniczego w czasie badania
W ar tości B p (mmHg) 148 140 132 124 116 108 100 92 84 76 wyjściowo p < 0,001
placebo spironolakton doksazosyna bisoprolol p < 0,001
Obserwowana redukcja wartości SBP była zależna od dawki spirono-laktonu, a sam lek wiązał się z naj-większym spośród konkurentów odsetkiem osób osiągających SBP < 135 mmHg (ryc. 5).
Wszystkie strategie leczenia, w tym ta najskuteczniejsza, z zastosowa-niem spironolaktonu, wykazywały podobny profil bezpieczeństwa. Nie obserwowano różnic pod względem częstości występowania działań nie-pożądanych ani istotnego klinicznie wzrostu stężenia potasu (ryc. 6). Autorzy badania konkludują, że w grupie pacjentów z opornym nad-ciśnieniem tętniczym spironolak-ton jest najskuteczniejszym lekiem hipotensyjnym, który zapewnia istotną redukcję SBP, a u blisko 60% pacjentów pozwala osiągnąć doce-lowe wartości ciśnienia tętniczego. Nie odnotowano różnic między le-kami pod względem częstości wy-stępowania działań niepożądanych, w tym hiperpotasemii.
podsumoWanie
Obecnie politerapia zarówno niepo-wikłanego, jak i opornego nadciśnie-nia tętniczego nie jest dostatecznie opisana w wytycznych towarzystw naukowych. Badanie PATHWAY-2 to pierwsze badanie, w którym podjęto próbę wypracowania ujed-noliconego schematu postępowa-nia w przypadku nieskuteczności pierwotnego leczenia w tej grupie pacjentów. W badaniu wykazano znaczącą przewagę spironolakto-nu nad innymi lekami. To starszy przedstawiciel grupy antagonistów aldosteronu i aktualnie jedyny za-rejestrowany w Polsce w leczeniu nadciśnienia tętniczego. Czas poka-rycina 4. Redukcja wartości ciśnienia tętniczego w stosunku do wartości
wyjścio-wych w zależności od zastosowanej terapii.
zmiana sBp w HBpm w stosunku do wartości wyjściowych
zmiana w ar tości sB p (mmHg) 0 -5 -10 -15 -20 -25 -20,7 placebo spironolakton doksazosyna bisoprolol
-16,3
-10,8
-16,3
rycina 5. Osiąganie docelowych wartości ciśnienia tętniczego w zależności od zastosowanej terapii.
placebo spironolakton bisoprolol doksazosyna
70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% pacjenci z sBp < 135 mmHg 41,7% 43,6% 23,9% -48% szans na kontrolę BP -45% szans na kontrolę BP -77% szans na kontrolę BP 57,8%
rycina 6. Działania niepożądane związane z leczeniem.
n placebo
n spironolakton n doksazosyna
n bisoprolol Średnio w całej grupie stężenie potasu w surowicy
wzrosło z 4,1 mmol/l do 4,5 mmol/l. Nie odnotowano poważnych przypadków hiperkaliemii. Poważne działania
niepożądane Jakiekolwiek działania niepożądane Przerwanie leczenia z powodu działań niepożądanych 2% 2% 2% 3% 9% 10% 10% 11% 3% 10% 3% 3% 12% 10% 8% 6% 4% 2% 0%
piśmiennictwo:
1. Tykarski A., Narkiewicz K., Gaciong Z. et al.: Zasady postępowania w nadciśnieniu tętniczym – 2015 rok. Wytyczne Polskiego Towarzystwa Nadciśnie-nia Tętniczego. Arterial Hypertension 2015; 19: 53-58.
2. Zdrojewski T., Bandosz P., Rutkowski M. et al.: Rozpowszechnienie, wykrywanie i skuteczność leczenia nadciśnienia tętniczego w Polsce – wyniki ba-dania NATPOL 2011. Nadciśnienie Tętnicze 2014; 18: 116-117.
3. Sim J.J., Bhandari S.K., Shi J. et al.: Characteristics of resistant hypertension in a large, ethnically diverse hypertension population of an integrated health system. Mayo Clin. Proc. 2013; 88(10): 1099-1107.
4. Gaddam K.K., Nishizaka M.K., Pratt-Ubunama M.N. et al.: Characterization of resistant hypertension: association between resistant hypertension, aldosterone, and persistent intravascular volume expansion. Arch. Intern. Med. 2008; 168(11): 1159-1164.
5. Calhoun D.A., Nishizaka M.K., Zaman M.A. et al.: Hyperaldosteronism among black and white subjects with resistant hypertension. Hypertension 2002; 40(6): 892-896.
6. Pimenta E., Gaddam K.K., Oparil S. et al.: Effects of dietary sodium reduction on blood pressure in subjects with resistant hypertension: results from a randomized trial. Hypertension 2009; 54(3): 475-481.
7. Williams B., MacDonald T., Brown M.; on behalf of the PATHWAY Investigators: Optimal Treatment of Drug Resistant Hypertension PATHWAY-2 Princi-pal Results. ESC Congress, London 2015.
8. Williams B., MacDonald T.M., Caulfield M.: Prevention And Treatment of Hypertension With Algorithm-based therapy (PATHWAY) number 2: protocol for a randomised crossover trial to determine optimal treatment for drug-resistant hypertension. BMJ Open 2015; 5(8): e008951.
sTreszczenie
Skuteczne leczenie nadciśnienia tętniczego w wielu przypadkach wymaga stosowania kilku leków hipotensyjnych. Obowiązujące wytyczne określają, w jakich grupach pacjentów powinny być preferowane konkretne grupy leków hipotensyjnych; co więcej, zawierają także rekomendacje dotyczące poszczególnych połączeń 2 leków hipotensyj-nych. Badanie PATHWAY-2 było pierwszym badaniem mającym na celu ustalenie algorytmu postępowania u pa-cjentów z opornym nadciśnieniem tętniczym oraz określenie miejsca spironolaktonu w tym leczeniu. Niniejsze opracowanie podsumowuje aktualny stan wiedzy dotyczący tych zagadnień.
słowa kluczowe: oporne nadciśnienie tętnicze, antagoniści aldosteronu, spironolakton aBsTracT
Treatment of hypertension in many cases requires the use of several antihypertensive agents. Current guidelines determine in which groups of patients specific groups of antihypertensive drugs should be preferred, they also give recommendations on particular combinations of 2 antihypertensive agents. PATHWAY-2 study was the first study to establish a treatment algorithm in patients with resistant hypertension and to define the place of spironolactone in the treatment. The present paper summarizes the current state of knowledge on these issues.
Key words: resistant hypertension, aldosterone antagonists, spironolactone
Konflikt interesów/Conflict of interests: Nie występuje. Finansowanie/Financial support: Nie występuje.
Etyka/Ethics: Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej, dyrektywami EU oraz ujednoliconymi wymaganiami dla czasopism biomedycznych.
adres do Korespondencji
dr hab. n. med. Filip m. szymański
I Katedra i Klinika Kardiologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny 02-097 Warszawa, ul. Banacha 1a tel.: (22) 599-19-58; faks: (22) 599-19-57 e-mail: filip.szymanski@wum.edu.pl
że, czy w kolejnych edycjach wytycznych ESC lub PTNT zostaną uwzględnione wyniki badania PATHWAY-2.
