ZASTOSOWANIE WORYKONAZOLU W LECZENIU I PROFILAKTYCE
INWAZYJNYCH ZAKAŻEŃ GRZYBICZYCH
USE OF VORICONAZOLE IN THERAPY AND PROPHYLAXIS OF INVASIVE FUNGAL INFECTIONS
STRESZCZENIE: Worykonazol jest lekiem z wyboru w leczeniu inwazyjnej aspergilozy, scedo-sporiozy i fuzariozy (także u pacjentów w neutropenii). Innym wskazaniem do zastosowania tego leku jest terapia kandydoz wywołanych przez szczepy z rodzaju Candida oporne na flu-konazol, zwłaszcza Candida krusei. Zgodnie z zaleceniami ECIL-5, stosowanie worykonazolu w leczeniu empirycznym zakażeń grzybiczych u pacjentów onkohematologicznych posiada wysoką rekomendację (BI). Oprócz zastosowania terapeutycznego, lek ten jest zalecany tak-że w profilaktyce inwazyjnych zakatak-żeń grzybiczych u pacjentów po allogenicznym przeszcze-pieniu macierzystych komórek krwiotwórczych, należących do grupy wysokiego ryzyka wy-stąpienia takich infekcji.
SŁOWA KLUCZOWE: inwazyjne zakażenia grzybicze, leczenie, profilaktyka, worykonazol ABSTRACT: Voriconazole is the drug of choice in therapy of invasive aspergillosis, scedosporio-sis and fusarioscedosporio-sis (also in patients with neutropaenia). Another indication for clinical use of this drug is also treatment of candidiasis caused by Candida strains resistant to fluconazole, parti-cularly Candida krusei. According to the ECIL-5 guidelines, the use of voriconazole is highly re-commended (BI) in empiric therapy of fungal infections in oncohaematological patients. Apart from therapeutic use, voriconazole is also recommended in prophylaxis of invasive fungal in-fections in haematopoietic stem cell transplant recipients, classified in the high risk group. KEY WORDS: invasive fungal infections, prophylaxis, therapy, voriconazole
1 Zakład Mikrobiologii Samodzielnego Publicznego Centralnego Szpitala Klinicznego w Warszawie
2 Zakład Mikrobiologii Stomatologicznej Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego
} MARTA WRÓBLEWSKA
Zakład Mikrobiologii Stomatologicznej, Warszawski Uniwersytet Medyczny, ul. Banacha 1a, 02-097 Warszawa, Tel.: (22) 599 17 77, Fax: (22) 599 17 78, e-mail: marta.wroblewska@wum.edu.pl Wpłynęło: 01.02.2016 Zaakceptowano: 19.02.2016 DOI: dx.doi.org/10.15374/FZ2016009
WSTĘP
Inwazyjne zakażenia grzybicze (ang. invasive fungal in-fections – IFIs) należą do typowych zakażeń oportuni-stycznych. Infekcje te są wywoływane zarówno przez grzy-by drożdżopodobne, jak i pleśniowe. Do zakażeń grzybami drożdżopodobnymi, które mogą być obecne na błonach ślu-zowych w wielu miejscach anatomicznych organizmu czło-wieka, dochodzi najczęściej w sposób endogenny; nato-miast grzybami pleśniowymi, które występują w środowi-sku – w sposób egzogenny. IFIs cechują się wysoką śmier-telnością, a ich leczenie nadal stanowi duże wyzwanie dla klinicystów, ponieważ objawy kliniczne są zwykle nieswo-iste, mało charakterystyczne (najczęściej gorączka) i mogą
przypominać symptomy infekcji o innej etiologii – wiru-sowej lub bakteryjnej. Należy podkreślić, iż inwazyjne za-każenia grzybicze są rozpoznawane za życia chorego tylko w 20–30% przypadków [1, 2].
Czynnikami predysponującymi do zakażeń grzybiczych są neutropenia (<500 granulocytów/mm3) oraz limfopenia,
zwłaszcza dotycząca limfocytów CD4+. Szczególnie duże ry-zyko układowej grzybicy występuje u chorych poddawanych chemio- i/lub radioterapii, leczonych glikokortykosteroida-mi i/lub lekaglikokortykosteroida-mi immunosupresyjnyglikokortykosteroida-mi. Inwazyjne choroby grzybicze należą do najczęstszych przyczyn zgonów w gru-pie pacjentów z zespołem nabytego upośledzenia odporno-ści (ang. acquired immunodeficiency syndrome – AIDS) i z wrodzonymi niedoborami układu immunologicznego.
Skrajne grupy wiekowe (>60. roku życia i noworodki) oraz osoby przewlekle niedożywione są również obarczone du-żym ryzykiem wystąpienia tego typu infekcji. Grupę cho-rych, u których obserwuje się najwyższe prawdopodobień-stwo rozwoju grzybicy układowej, stanowią pacjenci podda-ni zabiegom przeszczepiepodda-nia allogepodda-nicznych macierzystych komórek krwiotwórczych (ang. allogeneic haematopoie-tic stem cell transplantation – allo-HSCT). Kolejnymi istot-nymi czynnikami sprzyjającymi wystąpieniu zakażeń grzy-biczych są uszkodzenia funkcjonowania i struktury narzą-dów, zwłaszcza skóry i błon śluzowych, które często są na-stępstwem: zabiegów chirurgicznych, stosowania cewni-ków centralnych i dializacyjnych, zabiegów w obrębie klat-ki piersiowej oraz jamy brzusznej. Rozwojowi infekcji grzy-biczych sprzyjają: niewydolność nerek, wątroby, przewle-kła obturacyjna choroba płuc (POChP), a także uszkodze-nie i zaburzeuszkodze-nie funkcji narządów spowodowane cukrzycą. Czynnikami warunkującymi IFIs są m.in.: rodzaj ekspozycji na dany szczep grzyba, stopień jego wirulencji, dawka za-kaźna oraz wcześniej przebyte infekcje grzybicze. Układo-we zakażenia są wywoływane najczęściej przez grzyby z dzaju Candida i Aspergillus, jednak w ostatnich latach ro-śnie liczba IFIs powodowanych przez inne grzyby, zwłasz-cza z rodzaju: Fusarium, Trichosporon i Scedosporium [3, 4]. Zakażenia grzybicze są szczególnie niebezpieczne dla chorych z zaburzeniami odporności, zwłaszcza onkohe-matologicznych, i to w tych grupach osób badania mikolo-giczne są wykonywane najczęściej. Jedną z istotnych przy-czyn prowadzących do wzrostu liczby zakażeń o tej etiologii w tych grupach pacjentów jest powszechne stosowanie an-tybiotykoterapii o szerokim spektrum działania w leczeniu empirycznym zakażeń bakteryjnych [1, 2].
Biorąc pod uwagę epidemiologię zakażeń grzybiczych i ciągle niedoskonały system diagnostyki tych infekcji, współ-czesna terapia u chorych z obniżoną odpornością uwzględ-nia następujące założeuwzględ-nia terapeutyczne: profilaktykę, lecze-nie empiryczne i terapię celowaną [5, 6]. Powodzelecze-nie leczenia w znacznym stopniu zależy od wczesnego rozpoznania oraz wdrożenia właściwego leku przeciwgrzybiczego. Dużo wątpli-wości budzi jednak rodzaj stosowanych leków i ich dawki oraz długość terapii. Wynika to ze stosunkowo niedużej liczby pre-paratów, którymi obecnie dysponują lekarze, ich ograniczone-go spektrum przeciwgrzybiczeograniczone-go oraz wąskieograniczone-go zakresu tera-peutycznego. Mimo wprowadzenia w ostatnich latach do tera-pii nowych antymikotyków (pozakonazol, worykonazol, echi-nokandyny), grzybice układowe nadal pozostają dużym pro-blemem i cechują się wysoką śmiertelnością (40–80% w zależ-ności od gatunku grzyba powodującego infekcję oraz popu-lacji chorych). Wiele preparatów przeciwgrzybiczych wycofa-no z klinicznego użycia ze względu na działania niepożąda-ne. Jest to związane z podobieństwem komórek ssaków i grzy-bów, które są również organizmami eukariotycznymi, charak-teryzującymi się podobnymi procesami biologicznymi [7–9].
PROFILAKTYKA GRZYBIC NARZĄDOWYCH
W latach 80. XX wieku wprowadzono do terapii trója-zolowe pochodne imidazolu – flukonazol i itrakonazol. Po-jawiło się dużo doniesień o skuteczności tych leków w pro-filaktyce grzybic narządowych. Wkrótce jednak okazało się, że stosowanie flukonazolu powoduje selekcję szczepów opornych na działanie tego leku (C. glabrata i C. krusei). Wzrosła też częstość zakażeń wywoływanych przez grzyby z rodzaju Aspergillus spp. Profilaktyka grzybic narządowych jest stosowana w przypadku chorych z grupy wysokiego ry-zyka, u których wcześniej nie stwierdzono tego typu powi-kłania. Dotyczy przede wszystkim pacjentów poddanych chemioterapii w trakcie leczenia ostrej białaczki szpikowej oraz zespołu mieloblastycznego i osób po allo-HSCT [7, 10–12].
EMPIRYCZNA TERAPIA PRZECIWGRZYBICZA
Empiryczna terapia przeciwgrzybicza jest zalecana u pa-cjentów z grupy wysokiego ryzyka, z długo trwającą neu-tropenią, u których gorączka utrzymuje się powyżej pię-ciu dni pomimo stosowania antybiotyków szerokospektral-nych. Leczenie to stosuje się również w przypadku utrzymu-jących się objawów infekcji, bądź ich nawrotu, kiedy trudno jest określić jednoznacznie czynnik etiologiczny zakażenia. Terapia empiryczna jest zalecana także u pacjentów z kan-dydozą śluzówek lub ze zmianami zapalnymi płuc, które nie ustępują mimo antybiotykoterapii [7, 8, 13, 14].
TERAPIA POTWIERDZONYCH ZAKAŻEŃ
GRZYBICZYCH
Wybór leku do terapii infekcji grzybiczej zależy od sta-nu klinicznego pacjenta oraz wyniku badań histopatologicz-nych, a także mikologicznych. Dobór właściwego preparatu powinien uwzględniać wartości MIC (ang. minimal inhibi-tory concentration), określone dla wyizolowanego szczepu.
MECHANIZM I SPEKTRUM DZIAŁANIA
WORYKONAZOLU
Jednym z leków mających zastosowanie zarówno w tera-pii empirycznej i celowanej, jak i w profilaktyce inwazyjnych zakażeń o etiologii grzybiczej, jest worykonazol.
Worykonazol jest lekiem przeciwgrzybiczym należą-cym do grupy triazoli. Mechanizm działania tego leku po-lega na hamowaniu zależnej od cytochromu P450 deme-tylacji 14-α-lanosterolu, a tym samym zatrzymaniu synte-zy ergosterolu, który jest podstawowym składnikiem błony komórkowej grzyba. In vitro worykonazol wykazuje szero-kie spektrum działania przeciwgrzybiczego. Charakteryzuje
się aktywnością grzybostatyczną wobec szczepów z rodza-ju Candida (w tym szczepów opornych na działanie fluko-nazolu). W stosunku do szczepów z rodzaju Aspergillus wo-rykonazol wykazuje działanie grzybobójcze. Lek ten cechuje się ponadto aktywnością grzybobójczą wobec szczepów
Fu-sarium i Scedosporium, które są oporne na działanie
więk-szości dostępnych leków przeciwgrzybiczych. Badania in
vi-tro wykazały działanie worykonazolu na szczepy: Acremo-nium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora i Histoplasma capsulatum [4].
Worykonazol penetruje do płynu mózgowo-rdzeniowego i jest jedynym lekiem dającym szansę na wyleczenie aspergi-lozy ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Przenika też do ciałka szklistego oka. Jest skuteczny w leczeniu inwazyj-nej kandydozy i aspergilozy. W terapii lek ten dostępny jest zarówno w postaci doustnej, jak i dożylnej.
Najczęściej oporność na azole (w tym triazole) jest związa-na z modyfikacją (jakościową i ilościową) 14-α-demetylazy. Nadprodukcja tego enzymu prowadzi do zwiększonej za-wartości ergosterolu (będącego miejscem docelowego dzia-łania triazoli) w komórce grzyba, co powoduje spadek wraż-liwości na te leki. Aktywne usuwanie antymikotyków z ko-mórki grzyba za pomocą aktywnych białek posiadających właściwości pompy jest kolejnym mechanizmem oporności na azole. Ostatnio pojawiły się doniesienia o nowym mecha-nizmie oporności klinicznych szczepów Aspergillus
fumiga-tus na azole – wskutek mutacji TR46/Y121F/T289A
w obrę-bie genu cyp51A [15–18]. Inny mechanizm (mutacja TR34/ L98H) powoduje oporność szczepów z rodzaju Aspergillus na itrakonazol i worykonazol [19].
WSKAZANIA KLINICZNE DO ZASTOSOWANIA
WORYKONAZOLU W TERAPII
Worykonazol jest lekiem z wyboru w przypadku IFIs wywołanych przez grzyby pleśniowe: aspergilozy, scedo-sporiozy i fuzariozy (również u pacjentów w neutropenii). Wskazaniem do zastosowania worykonazolu jest także te-rapia kandydozy wywołanej przez szczepy oporne na fluko-nazol, zwłaszcza o etiologii C. krusei. W profilaktyce IFIs lek ten jest zalecany u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka po allo-HSCT [4].
LECZENIE CELOWANE
Według zaleceń ECIL-5 (ang. European Conference on Infections in Leukaemia), dotyczących terapii kandyde-mii w populacji ogólnej przed identyfikacją patogenu, wo-rykonazol posiada najwyższą rekomendację (AI), a u pa-cjentów hematologicznych – wysoką rekomendację BII (Tabela 1). W przypadku leczenia kandydemii w populacji
ogólnej worykonazol otrzymał bardzo wysoką rekomenda-cję (AI) dla infekcji o etiologii Candida albicans, BI – dla za-każeń o etiologii Candida krusei oraz Candida parapsilosis, natomiast w terapii kandydoz wywołanych przez te gatunki u pacjentów hematologicznych – CIII [20].
Worykonazol posiada najsilniejszą rekomendację we-dług zaleceń ECIL-5 dotyczących leczenia pierwszej linii in-wazyjnej aspergilozy (ang. invasive aspergillosis – IA) u pa-cjentów hematologicznych (w dawce 6 mg/kg masy ciała co 12 godzin i.v. w pierwszym dniu, a następnie 4 mg/kg masy ciała co 12 godzin i.v.). W terapii ratunkowej u cho-rych hematologicznych lek otrzymał wysoką rekomenda-cję (BII) – w przypadku, jeśli nie był zastosowany w leczeniu pierwszej linii [20].
W zaleceniach ESCMID (ang. European Society of Cli-nical Microbiology and Infectious Diseases) oraz ECMM (ang. European Confederation of Medical Mycology) wory-konazol otrzymał bardzo wysoką rekomendację (AII) jako lek pierwszej linii w terapii fuzariozy i scedosporiozy oraz AIII w terapii ratunkowej fuzariozy u osób z zaburzeniami odporności [21]. Również w wytycznych ECIL-4 worykona-zol posiada wysoką rekomendację (BI) w leczeniu fuzariozy i scedosporiozy [22]. Należy podkreślić, że lek ten jest także rekomendowany przez ESCMID i ECMM do terapii zaka-żeń wywołanych przez grzyby ciemnostrzępkowe (ang. pha-eohyphomycosis), m.in. z rodzaju: Alternaria,
Acrophialo-phora, Bipolaris, Cladophialophora i Curvularia [23].
U dorosłych terapię worykonazolem (w postaci dożyl-nej lub doustdożyl-nej) należy rozpocząć podaniem w określo-nym schemacie dawki nasycającej (6 mg/kg masy ciała co 12 godzin. i.v. lub 400 mg co 12 godzin p.o.), aby w pierw-szym dniu terapii osiągnąć stężenie leku w osoczu zbliżone do wartości stężenia w stanie stacjonarnym. Zalecana dawka podtrzymująca wynosi 4 mg/kg masy ciała co 12 godzin i.v. lub 200 mg co 12 godzin p.o. Ze względu na dużą biodo-stępność doustnej postaci leku (96%), możliwa jest zmiana
Kategoria jakości dowodów Siła rekomendacji
I – dowody pochodzące z ≥jedne-go odpowiednio randomizowane-go badania klinicznerandomizowane-go kontrolo-wanego
A – mocne dowody za lub przeciw wdrożeniu określonego postępowa-nia terapeutycznego
II – dowody pochodzące z ≥jedne-go dobrze zaplanowane≥jedne-go i prze-prowadzonego badania klinicznego bez randomizacji; dowody z badań kohortowych lub klinicznych kon-trolowanych (najlepiej z więcej niż jednego ośrodka); dowody z dużej liczby badań typu szeregu czasowe-go (ang. time-series)
B – umiarkowanie silne dowody za lub przeciw wdrożeniu określonego postępowania terapeutycznego
III – dowody oparte na opinii uzna-nych autorytetów, doświadczeniu klinicznym, badaniach opisowych, opiniach zespołów ekspertów
C – słabe dowody, aby zalecić wdro-żenie określonego postępowania terapeutycznego
dożylnej postaci leku na doustną (po uzyskaniu istotnej kli-nicznie poprawy). Czas terapii powinien być możliwie naj-krótszy, w zależności od poprawy klinicznej i kontrolnych badań mikologicznych. Jeśli odpowiedź pacjenta na lecze-nie przeciwgrzybicze jest lecze-niewystarczająca, dawkę doustną można zwiększyć do 300 mg co 12 godzin [4].
Zmiana dawkowania nie jest wymagana u pacjentów z niewydolnością nerek, stosujących ten lek w postaci do-ustnej. W przypadku chorych z niewielkim lub umiarko-wanym upośledzeniem czynności wątroby konieczne jest zmniejszenie dawki [24].
Podobnie jak w przypadku innych leków, przed zastoso-waniem worykonazolu należy zapoznać się z aktualnymi za-leceniami producenta i charakterystyką produktu leczni-czego.
LECZENIE EMPIRYCZNE I PROFILAKTYKA
ZAKAŻEŃ GRZYBICZYCH
Według rekomendacji ECIL-3 w leczeniu empirycznym grzybic – poza kompleksem lipidowym amfoterycyny B (3–5 mg/kg masy ciała/dobę) – wysoką rekomendację (BI) otrzymało także stosowanie worykonazolu (6 mg/kg masy ciała co 12 godzin i.v. w pierwszej dobie, następnie 4 mg/kg masy ciała co 12 godzin i.v.) [25].
Stosowanie profilaktyczne należy rozpocząć w dniu przeszczepienia, taką terapię można prowadzić do 100 dni po zabiegu. Czas trwania profilaktyki powinien być moż-liwie najkrótszy, uzależniony jednak od ryzyka rozwo-ju IFI, określonego przez czas trwania neutropenii lub im-munosupresji. W przypadku utrzymywania się immuno-supresji lub choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (ang. graft-versus-host disease – GvHD), profilaktykę moż-na przedłużyć do 180 dni po przeszczepieniu.
Zgodnie z zaleceniami ECIL-5, worykonazol ma zastoso-wanie w profilaktyce pierwotnej inwazyjnych zakażeń grzy-biczych u chorych z rozpoznaniem AML/MDS (ang. acu-te myeloid leukaemia/myelodysplastic syndrome) podda-wanych intensywnej chemioterapii, w przypadku gdy wy-stępuje duże ryzyko zakażenia grzybami pleśniowymi, z za-leceniem monitorowania stężenia leku [12]. Worykonazol otrzymał także wysoką rekomendację (BI) w profilakty-ce pierwotnej infekcji grzybiczych u pacjentów poddawa-nych przeszczepieniu allogeniczpoddawa-nych macierzystych komó-rek krwiotwórczych [12].
BADANIA KLINICZNE
W wieloośrodkowym badaniu przeprowadzonym przez Kohna i wsp. w okresie od października 2006 do marca 2010 roku oceniono skuteczność worykonazolu w leczeniu
empirycznym u pacjentów z gorączką neutropeniczną. Ba-daniem objęto 103 chorych, w tym 25 poddanych chemio-terapii indukcyjnej i 19 – przeszczepowi allogenicznych ma-cierzystych komórek krwiotwórczych. Tylko u 9,7% osób te-rapię przerwano z powodu działań niepożądanych. U 31% pacjentów uzyskano sukces terapeutyczny [26].
Maschmeyer i wsp. w badaniu klinicznym ocenili, czy empiryczne leczenie worykonazolem może przyczynić się do zmniejszenia częstości IFIs. W podwójnej ślepej próbie, w wieloośrodkowym badaniu przeprowadzonym w gru-pie pacjentów z ostrą białaczką poddawanych chemiotera-pii, a także przeszczepowi allo-HSCT, w sposób losowy te-rapię worykonazolem wdrożono natychmiastowo (n=81) lub przesunięto ją w czasie (n=66). Ryzyko wystąpienia in-wazyjnego zakażenia grzybiczego pomiędzy 2. a 28. dniem (p=0,258) było podobne w obu grupach. Terapia empirycz-na worykoempirycz-nazolem była bezpieczempirycz-na u pacjentów z gorączką neutropeniczną, jednak nie zanotowano znacznego zmniej-szenia się częstości IFIs w porównaniu do grupy, u której le-czenie zostało wdrożone po 96 godzinach [27].
Walsh i wsp. w randomizowanym wieloośrodkowym ba-daniu porównali skuteczność przeciwgrzybiczej terapii em-pirycznej z użyciem liposomalnaej amfoterycyny B i konazolu u 837 pacjentów (u 415 osób zastosowano wory-konazol, a u 422 – liposomalną amfoterycynę B). Sukces te-rapeutyczny oceniono odpowiednio na 26% w przypad-ku zastosowania worykonazolu i 30,6% w przypadprzypad-ku am-foterycyny B, jednak u chorych leczonych worykonazo-lem było mniej udokumentowanych grzybic z przełamania (n=8; 1,9%) w porównaniu do grupy otrzymującej amfote-rycynę B (n=21; 5%; p=0,02). Dowiedziono, że worykona-zol jest alternatywnym lekiem wobec amfoterycyny B, któ-ry może być stosowany w terapii empiktó-rycznej zakażeń grzy-biczych [28].
W innym randomizowanym badaniu, obejmującym głównie pacjentów hematologicznych z IA, worykonazol stosowano u 144 osób, a amfoterycynę B – u 133 osób [29]. Po 12 tygodniach zanotowano sukces terapeutyczny u 52,8% chorych leczonych worykonazolem, w porówna-niu do 31,6% osób otrzymujących amfoterycynę B. Odse-tek pacjentów, którzy przeżyli, wyniósł odpowiednio 70,8%
vs. 57,9%. Autorzy badania wykazali także mniejszą częstość
objawów niepożądanych o cięższym przebiegu w grupie le-czonej worykonazolem.
Ostermann i wsp. wykazali niższy koszt terapii pierwot-nej IA z użyciem worykonazolu, w porównaniu do liposo-malnej postaci amfoterycyny B, przy porównywalnej sku-teczności klinicznej (odpowiednio 52,8% vs. 50,0%) u pa-cjentów onkohematologicznych z neutropenią lub biorców macierzystych komórek krwiotwórczych, objętych rando-mizowanymi badaniami klinicznymi [30].
Skuteczność terapii empirycznej z użyciem woryko-nazolu została także porównana z wynikami stosowania
mykafunginy u pacjentów onkohematologicznych z gorącz-ką neutropeniczną [31]. Skuteczność kliniczna obu leków była porównywalna. Balogh i wsp. wykazali skuteczność kli-niczną profilaktyki worykonazolem i opłacalność tego le-czenia pod względem ekonomicznym u biorców wątroby z grupy wysokiego ryzyka inwazyjnej aspergilozy [32].
PODSUMOWANIE
1. Worykonazol uzyskał wysoką rekomendację w pro-filaktyce i leczeniu empirycznym inwazyjnych zaka-żeń grzybiczych – zwłaszcza u pacjentów, u których występuje duże ryzyko zakażenia grzybami pleśnio-wymi.
2. Worykonazol jest rekomendowany w leczeniu inwa-zyjnej aspergilozy, scedosporiozy i fuzariozy. 3. Lek ten jest skuteczny w leczeniu inwazyjnej
kandy-dozy o etiologii Candida krusei.
4. Ze względu na dobrą penetrację do płynu mózgo-wo-rdzeniowego, worykonazol jest lekiem z wyboru w neuroinfekcjach OUN o etiologii Aspergillus.
KONFLIKT INTERESÓW: nie zgłoszono.
PIŚMIENNICTWO
1. Dzierżanowska-Fangrat K, Gil L, Jakubas B, Kyrcz-Krzemień S, Styczyński J.
Re-komendacje terapii inwazyjnej choroby grzybiczej u pacjentów z nowotwo-rami hematologicznymi lub poddawanymi przeszczepieniu komórek krwio-twórczych. Post Nauk Med 2015;27(6):411– 418.
2. Wierzbowska A, Pluta A. Profilaktyka i leczenie inwazyjnych zakażeń
grzy-biczych u chorych z neutropenią według zaleceń ECIL-3. Hematologia 2011;2(2):140– 148.
3. Sulik-Tyszka B, Cieślik J, Swoboda-Kopeć E. Strategie diagnostyczne i
tera-peutyczne w zakażeniach grzybiczych na OIT. Zakażenia 2012;6:46– 51.
4. Dzierżanowska D, Dzierżanowska-Fangrat K. Przewodnik Terapii Inwazyjnych
Zakażeń Grzybiczych 2012. α-medica Press, Bielsko-Biała, 2012.
5. Chybicka A. Nowe strategie leczenia grzybic inwazyjnych u dzieci.
Zakaże-nia 2011;3:80– 84.
6. Pagano L, Mancinelli M, Caira M, Valentini CG. Antifungal treatments for
pro-ven invasive fungal diseases in patients with hematological malignancy. Eur J Clin Med Oncol 2011;3(3):16– 24.
7. Zielińska E. Kontrowersje dotyczące optymalnej profilaktyki i leczenia zakażeń
grzybami w stanach obniżonej odporności. Prz Epidemiol 2003;57:299– 307.
8. Nawrot U. Aktualne problemy diagnostyki i terapii grzybic systemowych.
Za-każenia 2011;4:55– 62.
9. Lewis RE, Kontoyiannis DP, Darouiche RO, Raad II, Prince RA. Antifungal
acti-vity of amphotericin B, fluconazole, and voriconazole in an in vitro model of Candida catheter-related bloodstream infection. Antimicrob Agents Chemo-ther 2002;46(11):3499– 3505.
10. Kozioł-Montewka M. Zakażenia grzybicze u pacjentów operowanych – czynniki ryzyka zakażeń, profilaktyczne stosowanie leków przeciwgrzybi-czych, schematy terapeutyczne. Sepsis 2011;4(2):179– 184.
11. Magill SS, Shields C, Sears CL, Choti M, Merz WG. Triazole cross-resistance among Candida spp.: case report, occurrence among bloodstream isolates, and implications for antifungal therapy. J Clin Microbiol 2006;44(2):529– 535.
12. Tomaszewska A, Hałaburda K. Aktualne wytyczne dotyczące profilaktyki
i le-czenia celowanego zakażeń grzybiczych u chorych hematoonkologicznych i po przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych według zale-ceń ECIL-5. Forum Zakażeń 2015;6(5):325– 331.
therapy for high-risk, febrile, neutropenic patients: a randomized, controlled trial. Clin Infect Dis 2009;48(8):1042– 1051.
14. Myint H, Kyi AA, Winn RM. An open, non-comparative evaluation of the
effi-cacy and safety of amphotericin B lipid complex as treatment of neutropenic patients with presumed or confirmed pulmonary fungal infections. J Antimi-crob Chemother 1998;41(3):424– 426.
15. Camps SMT, van der Linden JWM, Melchers WJG, Verweij PE. A new
resistan-ce mechanism emerging in clinical Aspergillus fumigatus isolates in the
Ne-therlands. 5th Trends in Medical Mycology (TIMM), Valencia, Spain, 2011.
Abs-tract no. O3.2.
16. Vermeulen E, Maertens J, Schoemans H, Lagrou K. Azole-resistant Aspergil-lus fumigatus due to TR46/Y121F/T289A mutation emerging in Belgium, July 2012. Euro Surveill 2012;17(48):1– 3.
17. Lavergne RA, Morio F, Favennec L et al. First description of azole-resistant Aspergillus fumigatus due to TR46/Y121F/T289A mutation in France. Antimi-crob Agents Chemother 2015;59(7):4331– 4335.
18. Pelaez T, Monteiro MC, Garcia-Rubio R, Bouza E, Gomez-Lopez A, Mellado E.
First detection of Aspergillus fumigatus azole-resistant strain due to Cyp51A TR46/Y121F/T289A in an azole-naive patient in Spain. New Microbes New Infect 2015;6:33– 34.
19. van der Linden JW, Snelders E, Kampinga GA et al. Clinical implications of azole resistance in Aspergillus fumigatus, the Netherlands, 2007– 2009. Emerg Infect Dis 2011;17(10):1846– 1854.
20. Herbrecht R, Tissot F, Agrawal S et al. 2013-update of the ECIL guidelines for antifungal therapy in leukemia and HSCT patients (ECIL-5). Kobé (onli-ne) 2013; http://www.kobe.fr/ecil/telechargements2013/ECIL5%20Antifun-gal%20Therapy.pdf
21. Tortorano AM, Richardson M, Roilides E et al. ESCMID and ECMM joint gu-idelines on diagnosis and management of hyalohyphomycosis: Fusarium spp., Scedosporium spp. and others. Clin Microbiol Infect 2014;20(Suppl. 3):S27– S46.
22. Groll AH, Castagnola E, Cesaro S et al. Fourth European Conference on In-fections in Leukaemia (ECIL-4): guidelines for diagnosis, prevention and treatment of invasive fungal diseases in paediatric patients with can-cer or allogeneic haemopoietic stem-cell transplantation. Lancet Oncol 2014;15(8):e327– e340.
23. Chowdhary A, Meis JF, Guarro J et al. ESCMID and ECMM joint guidelines for the diagnosis and management of systemic phaeohyphomycosis: dise-ases caused by black fungi. Clin Microbiol Infect 2014;20(Suppl. 3):S47– S75. 24. Aperis G, Mylonakis E. Newer triazole antifungal agents: pharmacolo-gy, spectrum, clinical efficacy and limitations. Expert Opin Investig Drugs 2006;15(6):579– 602.
25. Maertens J, Marchetti O, Herbrecht R et al. European guidelines for
antifun-gal management in leukemia and hematopoietic stem cell transplant re-cipients: summary of the ECIL 3 – 2009 update. Bone Marrow Transplant 2011;46(5):709– 718.
26. Koh H, Hino M, Ohta K et al. Empirical voriconazole therapy for febrile
neutro-penic patients with hematological disorders: a prospective multicenter trial in Japan. J Infect Chemother 2013;19(6):1126– 1134.
27. Maschmeyer G, Heinz WJ, Hertenstein B et al. Immediate versus deferred
em-pirical antifungal (IDEA) therapy in high-risk patients with febrile neutrope-nia: a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter study. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2013;32(5):679– 689.
28. Walsh TJ, Pappas P, Winston D J et al. Voriconazole compared with liposomal
amphotericin B for empirical antifungal therapy in patients with neutropenia and persistent fever. N Engl J Med 2002;346(4):225– 234.
29. Herbrecht R, Denning DW, Patterson TF et al. Voriconazole versus am-photericin B for primary therapy of invasive aspergillosis. N Engl J Med 2002;347(6):408– 415.
30. Ostermann H, Solano C, Jarque I et al. Cost analysis of voriconazole versus
li-posomal amphotericin B for primary therapy of invasive aspergillosis among patients with haematological disorders in Germany and Spain. BMC Pharma-col ToxiPharma-col 2014;15:52.
31. Oyake T, Kowata S, Murai K et al. Comparison of micafungin and voriconazole
as empirical antifungal therapies in febrile neutropenic patients with hema-tological disorders: a randomized controlled trial. Eur J Haematol 2015 [Epub ahead of print].
32. Balogh J, Burroughs SG, Boktour M et al. Efficacy and cost-effectiveness of voriconazole prophylaxis for prevention of invasive aspergillosis in high-risk liver transplant recipients. Liver Transpl 2016;22(2):163– 170.
