POWIKŁANIA INFEKCYJNE U CHORYCH HEMATOONKOLOGICZNYCH
Z NEUTROPENIĄ JAKO GŁÓWNYM CZYNNIKIEM RYZYKA
INFECTIOUS COMPLICATIONS IN HEMATOONCOLOGICAL PATIENTS WITH NEUTROPENIA AS A MAIN
RISK FACTOR
STRESZCZENIE: Powikłania infekcyjne są najważniejszą przyczyną zgonów w grupie pacjen-tów hematoonkologicznych. Głównym czynnikiem ryzyka wystąpienia tych powikłań jest neu-tropenia oraz czas jej trwania. Najczęściej izolowanymi patogenami u chorych z neutropenią są bakterie, z przewagą ziarenkowców Gram-dodatnich. U pacjentów z grup wysokiego ryzyka oraz w niektórych ośrodkach wzrasta liczba zakażeń bakteriami Gram-ujemnymi i szczepami opornymi. Drugą w kolejności izolowaną grupę patogenów wywołujących infekcje u chorych z neutropenią stanowią grzyby, zwłaszcza z rodzajów Candida i Aspergillus. W pracy przedsta-wiono najczęstsze przyczyny powikłań infekcyjnych u pacjentów hematoonkologicznych oraz podstawowe zasady postępowania w gorączce neutropenicznej.
SŁOWA KLUCZOWE: czynniki ryzyka, gorączka neutropeniczna, nowotwory układu krwio-twórczego, terapia empiryczna
ABSTRACT: Infectious complications are a leading cause of morbidity and mortality in patients with hematological malignancies. Neutropenia and its duration are main risk factors for these complications. Bacteria, with the prevalence of Gram-positive cocci, are the most often isola-ted pathogens in neutropenic patients. However Gram-negative pathogens and resistant bac-teria are increasing in high risk groups of patients and some centers. The second cause of in-fectious complications in neutropenic patients are fungi, especially two genera Candida and Aspergillus. In this review the most common causes of infectious complications in neutrope-nic patients with hematological malignancies and basic rules of management of febrile neu-tropenia are described.
KEY WORDS: empirical treatment, febrile neutropenia, hematologic malignancies, risk factors
Klinika Transplantacji Komórek Krwiotwórczych Instytutu Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie
} AGNIESZKA TOMASZEWSKA
Klinika Transplantacji Komórek Krwiotwórczych,
Instytut Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie,
ul. I. Gandhi 14, 02-776 Warszawa, Tel.: (22) 349 63 60, Fax: (22) 349 63 61, e-mail: agnieszka_tomaszewska@onet.eu Wpłynęło: 10.06.2015 Zaakceptowano: 27.06.2015 DOI: dx.doi.org/10.15374/FZ2015030
WSTĘP
Mimo niewątpliwego postępu, jaki dokonał się w lecze-niu chorób rozrostowych układu krwiotwórczego oraz scho-rzeń limfoproliferacyjnych podczas ostatnich lat, powikła-nia infekcyjne nadal pozostają główną przyczyną umieral-ności w grupie pacjentów hematoonkologicznych [1, 2]. Najważniejszym czynnikiem ryzyka zakażeń u tych chorych jest neutropenia [1–3]. Poza zmniejszeniem bezwzględnej liczby granulocytów obojętnochłonnych, wtórnym do sto-sowanej terapii (chemio- i/lub radioterapii) lub przebiegu choroby podstawowej, powikłaniom infekcyjnym sprzyja-ją także zaburzenia funkcji komórek fagocytusprzyja-jących oraz
wtórne niedobory odporności (np. humoralnej) [4, 5]. Gru-pą chorych o szczególnie wysokim ryzyku wystąpienia po-wikłań tego typu są osoby leczone intensywną chemiotera-pią z powodu ostrej białaczki lub zespołu mielodysplastycz-nego (ang. myelodysplastic syndrome – MDS) albo pod-dawane przeszczepieniom allogenicznych komórek krwio-twórczych (ang. allogeneic haematopoietic stem cell trans-plantation – allo-HSCT) [4–6]. Przedmiotem niniejszej pra-cy była analiza występowania najczęstszych powikłań infek-cyjnych u pacjentów hematoonkologicznych, w tym podda-wanych przeszczepieniom krwiotwórczych komórek macie-rzystych, oraz przedstawienie podstawowych zasad postę-powania w gorączce neutropenicznej w tej grupie chorych.
DEFINICJE
Najczęściej występującym objawem u chorych z neutro-penią jest gorączka. W piśmiennictwie funkcjonują różne graniczne wartości, wykorzystywane w celu zdefiniowania gorączki i neutropenii. Większość autorów stosuje następu-jące kryteria:
t gorączka – wzrost temperatury ciała mierzonej w ja-mie ustnej lub na błonie bębenkowej ≥38,3°C albo niezależnie od miejsca pomiaru >38°C, utrzymują-cy się ≥1 godziny;
t neutropenia (istotna klinicznie) – zmniejszenie całkowitej liczby granulocytów obojętnochłon-nych (ang. absolute neutrophil count – ANC) <0,5×109/L (<500 neutrofilów/μL) lub <1,0×109/L
(<1000 neutrofilów/μL) ze spodziewanym obniże-niem do <0,5×109/L w czasie najbliższych 48 godzin.
ANC <0,1×109/L jest określana mianem
agranulocy-tozy [1, 3, 6].
System rekomendacji według CDC (ang. Centers of Di-sease Control and Prevention), zmodyfikowany przez ECIL (ang. European Conference on Infections in Leukemia), wy-korzystany w prezentacji zaleceń, przedstawiono w Tabeli 1.
EPIDEMIOLOGIA ZAKAŻEŃ BAKTERYJNYCH
U CHORYCH HEMATOONKOLOGICZNYCH
W FAZIE NEUTROPENII
Wśród patogenów izolowanych z krwi pacjentów he-matoonkologicznych z gorączką neutropeniczną dominu-ją bakterie Gram-dodatnie – w dwóch wieloośrodkowych badaniach obejmujących 499 chorych częstość tę oceniono na 57%. Pałeczki Gram-ujemne wyhodowano u 34%, a mie-szaną florę – u 9% badanych osób [2]. Szczegółowe dane przedstawiono w Tabeli 2. Powikłania, w wyniku których doszło do zgonu, zanotowano u 5% pacjentów z bakteriemią o etiologii Gram-dodatniej. Natomiast aż u 18% chorych, u których wyhodowano pałeczki Gram-ujemne, z najwyż-szą śmiertelnością (31%) w przypadkach posocznicy wy-wołanej Pseudomonas aeruginosa, w przypadku mieszanej flory bakteryjnej ryzyko zgonu wynosiło 13%. Wykazano, że największy wpływ na rodzaj stwierdzanych patogenów
u chorych z gorączką neutropeniczną miał dobór leków sto-sowanych w profilaktyce:
t w przypadku stosowania fluorochinolonów w 75% przypadków bakteriemia była wywoływana przez bakterie Gram-dodatnie, a tylko w 25% przez drob-noustroje Gram-ujemne;
t w przypadku chorych bez profilaktyki wartości te prezentowały się następująco: 48% dla patogenów Gram-dodatnich i 52% dla Gram-ujemnych [1, 2]. Istotnym problemem klinicznym ostatnich kilku lat jest wzrost odsetka zakażeń szczepami bakterii opornych na wiele antybiotyków; dotyczy to głównie pacjentów hema-toonkologicznych i po przeszczepieniach komórek krwio-twórczych [1, 7, 8]. Stosowanie antybiotyków o szerokim spektrum prowadzi do selekcji wysoce opornych patogenów – w tym bakterii wieloopornych (ang. multidrug-resistant – MDR) – a także predysponuje do rozwoju inwazyjnych za-każeń grzybiczych (ang. invasive fungal infection – IFI) oraz biegunki wywoływanej przez Clostridium difficile [8–12]. Wśród bakterii Gram-ujemnych obserwuje się narastanie częstości zakażeń szczepami wytwarzającymi β-laktamazy – np. enzymy o rozszerzonym spektrum substratowym ESBL (ang. extended-spectrum β-lactamase), β-laktamazy typu AmpC (ang. AmpC-β-lactamase), karbapenemazy KPC (ang. Klebsiella pneumoniae carbapenemase), MDR Pseudomonas aeruginosa oraz opornymi na karbapenemy szczepami Stenotrophomonas spp. Natomiast wśród infek-cji bakteriami Gram-dodatnimi dominują: szczepy Staphy-lococcus aureus oporne na metycylinę (ang. methicillin-re-sistant Staphylococcus aureus – MRSA), glikopeptydy VISA (ang. vancomycin-intermediate S. aureus) oraz Enterococ-cus spp. oporne na glikopeptydy (ang. vancomycin-resi-stant enterococci – VRE) lub oksazolidynony [7–10]. Naj-ważniejszym czynnikiem ryzyka wystąpienia zakażenia pa-togenami opornymi jest kolonizacja (najczęściej przewodu pokarmowego) lub uprzednio przebyta infekcja o tej etio-logii [8–10].
U chorych poddawanych procedurze przeszczepienia al-logenicznych komórek krwiotwórczych wyróżnia się trzy okresy związane z ryzykiem różnych powikłań infekcyjnych:
t I faza – przed regeneracją hematopoezy (do oko-ło +30 doby po transplantacji), głównymi czynnika-mi ryzyka podczas tego etapu są neutropenia oraz uszkodzenie barier anatomicznych (zapalenie błon śluzowych przewodu pokarmowego, centralny cew-nik żylny);
t II faza – od doby +31 do doby +100, dominują nie-dobory odporności humoralnej oraz inne komór-kowe;
t III faza – powyżej doby +100, dominują niedobory odporności humoralnej [5].
Częstość bakteriemii analizowanych do +100 doby u 834 chorych poddawanych procedurze przeszczepienia Jakość dowodów Siła rekomendacji
I – ≥1 kontrolowane badanie rando-mizowane
A – mocne dowody za lub przeciw
II – ≥1 dobre badanie bez randomi-zacji, wieloośrodkowe, duża liczeb-ność grup
B – umiarkowanie wiarygodne do-wody za lub przeciw
III – badania opisowe, raporty ze-społów ekspertów
C – słabe dowody
krwiotwórczych komórek macierzystych (autologicznych – 279 osób, allogenicznych – 555 osób) wynosiła 42%, na-tomiast średni czas od przeszczepienia do uzyskania pierw-szego dodatniego posiewu krwi – 10 dni [4]. Wśród izo-lowanych patogenów dominowały bakterie Gram-dodat-nie (stanowiły 88%, w tym ponad połowę z nich koagula-zoujemne Staphylococcus spp.); w dalszej kolejności plaso-wały się bakterie Gram-ujemne (7%). Pozostałe bakteriemie miały etiologię mieszaną [4]. Trzema najczęściej izolowany-mi grupaizolowany-mi bakterii u chorych poddawanych przeszczepie-niom komórek autologicznych były: koagulazoujemne Sta-phylococcus spp., Enterococcus spp. i Corynebacterium; nato-miast w grupie pacjentów poddawanych allo-HSCT odpo-wiednio: koagulazoujemne Staphylococcus spp., Enterococ-cus spp. i Pseudomonas spp. [4].
U chorych hematoonkologicznych – poza bakteriemią – powikłania infekcyjne mogą mieć także manifestację na-rządową. W Tabeli 3 przedstawiono najważniejsze lokaliza-cje zakażeń narządowych oraz patogeny najczęściej je wy-wołujące [1].
Zakażenie u pacjenta z neutropenią może mieć różny przebieg – od bezobjawowego do gwałtownie rozwijającej się posocznicy powikłanej wstrząsem septycznym i śmiercią chorego przed zidentyfikowaniem patogenu [1–3, 6]. Dlate-go bardzo ważne jest opracowanie systemu pozwalająceDlate-go na stratyfikację chorych do odpowiednich grup ryzyka stąpienia istotnych powikłań neutropenii, a tym samym wy-magających odpowiednio intensywnej terapii. W piśmien-nictwie prezentowanych jest kilka systemów stratyfikacji dorosłych pacjentów z gorączką neutropeniczną [1–3, 6, 13]. Żaden z nich nie jest jednak pozbawiony wad. Najpo-pularniejszym modelem, stosowanym od 2000 roku z wie-loma modyfikacjami, jest system MASCC (ang. Multinatio-nal Association for Supportive Care in Cancer Risk Index Score) [2, 6]. Szczegóły tej skali przedstawiono w Tabeli 4. Maksymalna możliwa liczba punktów wynosi 26. Do gru-py niskiego ryzyka powikłań infekcyjnych i zgonu w wyni-ku neutropenii chorych kwalifiw wyni-kuje wynik ≥21. Wykazano,
że ryzyko zgonu w przypadku bakteriemii o etiologii Gram--dodatniej wyniosło 2%, a Gram-ujemnej – 6%; dla grupy chorych pośredniego ryzyka o liczbie punktów 15–20 odpo-wiednio 6% i 23%, a w grupie najwyższego ryzyka o liczbie punktów <15 – odpowiednio 28% i 43%. Szczegóły przed-stawiono w Tabeli 5 [2]. Główną wadą tej skali jest pominię-cie nasilenia i czasu trwania neutropenii, które w praktyce implikują wystąpienie poważnych i zagrażających życiu po-wikłań. Większość autorów jest zdania, że wszyscy pacjen-ci poddawani intensywnej chemioterapii w leczeniu ostrych białaczek i zespołów mielodysplastycznych oraz po prze-szczepieniu allo-HSCT znajdują się w grupie wysokiego ry-zyka powikłań neutropenii [1, 3, 4, 14]. Dla chorych hema-toonkologicznych opracowano dodatkowe skale pozwalają-ce opozwalają-cenić ryzyko w momencie wystąpienia gorączki neutro-penicznej (Tabela 6) [3].
Zakażenia grzybicze są drugim – pod względem częstości występowania – powikłaniem infekcyjnym u pacjentów he-matoonkologicznych z gorączką neutropeniczną [1, 15–17]. IFI pozostają ważną przyczyną zgonów u chorych z ostry-mi białaczkaz ostry-mi i zespołaz ostry-mi z ostry-mielodysplastycznyz ostry-mi oraz u osób poddawanych przeszczepieniom allogenicznych ko-mórek krwiotwórczych [16]. Podczas ostatnich dwudziestu lat zmieniło się spektrum zakażeń grzybiczych w tej grupie chorych, ale nadal dominują dwa rodzaje grzybów: Candi-da spp. i Aspergillus spp. W dużym badaniu autopsyjnym obejmującym lata 1989–2008, przeprowadzonym na gru-pie 1213 chorych hematoonkologicznych, IFI zidentyfiko-wano w 371 przypadkach (31%) [15]. Wśród grzybów ple-śniowych z rodzaju Aspergillus spp. najczęściej izolowano:
Typ (% izolatów) Patogen Częstość
Gram-dodatnie (57%)
Koagulazoujemne szczepy Staphyloccus spp.
Streptococcus spp. Staphylococcus aureus Enterococcus spp. Inne 50% 27% 9% 5% 9% Gram-ujemne (34%) Escherichia coli Pseudomonas aeruginosa Klebsiella pneumoniae Inne 41% 24% 11% 24% Flora mieszana (9%)
Zawierająca przynajmniej jeden Gram-ujemny patogen
Zawierająca wyłącznie Gram-dodatnie patogeny
60%
40%
matoonkologicznych z gorączką neutropeniczną.
Miejsce zakażenia Patogen
Układ oddechowy Aspergillus spp. Klebsiella spp. Escherichia coli Pseudomonas aeruginosa Staphylococcus aureus
Układ pokarmowy Candida spp. Clostridium difficile Escherichia coli Klebsiella spp. Pseudomonas spp.
Układ moczowo-płciowy Aspergillus spp. Candida spp. Escherichia coli Klebsiella spp. Proteus spp.
Skóra i tkanka miękka Escherichia coli
MRSE, MRSA Pseudomonas spp. Streptococcus spp. Związane z centralnym cewnikiem żylnym Candida albicans Koagulazoujemne Staphylococcus spp. Staphylococcus aureus Gram-ujemne pałeczki hematonkologicznych.
Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Aspergillus terreus i Aspergillus niger [15–17]. Zdecydowanie rzadziej występu-ją zakażenia innymi grzybami pleśniowymi – z rodzaju Fu-sarium spp. oraz Zygomycetes spp. (np. Mucor) – ale częstość tych ostatnich wzrasta i cechują się one zdecydowanie wyż-szą śmiertelnością (do 90%) [15]. Wśród grzybów drożdżo-podobnych powodujących inwazyjne zakażenia u chorych hematoonkologicznych dominują grzyby z rodzajów: Can-dida, Cryptococcus oraz (rzadziej) Trichosporon [15–17]. Na-dal najczęściej izolowanym drożdżakiem jest Candida albi-cans, ale w pewnych populacjach chorych istotnym proble-mem są grzyby Candida non-albicans, oporne na stosowa-ny często w profilaktyce pierwotnej flukonazol. W cytowa-nym powyżej badaniu autopsyjW cytowa-nym zakażenia poszczegól-nymi drożdżakami występowały z następującą częstością: Candida albicans – 35%, Candida glabrata – 24%, Candida tropicalis – 15%, Candida krusei – 13%, Candida parapsilosis –3% [15]. Do podstawowych czynników ryzyka wystąpienia IFI u chorych hematoonkologicznych należą: ciężka neu-tropenia o przedłużonym (>10 dni) czasie trwania, gorącz-ka oporna na leczenie antybiotygorącz-kami o szerokim spektrum (utrzymująca się powyżej 96 godzin), gorączka o nieustalo-nej przyczynie, stosowanie kortykosteroidów przez ponad trzy tygodnie w czasie ostatnich 60 dni, temperatura cia-ła >38°C lub <36°C oraz dodatkowo jeden z następujących czynników: neutropenia >10 dni w czasie ostatnich 60 dni, stosowanie leków immunosupresyjnych w czasie ostatnich 30 dni, przebyte zakażenie grzybicze (pewne lub prawdopo-dobne) w czasie poprzedniego epizodu neutropenii, współ-istnienie AIDS, starszy wiek, centralny cewnik żylny, stany przeładowania organizmu żelazem, środowiskowa ekspozy-cja na grzyby pleśniowe [16–19]. Charakterystykę chorych hematoonkologicznych, w zależności od grup ryzyka wystą-pienia IFI, przedstawiono w Tabeli 7 [20].
Zdecydowanie rzadziej przyczyną gorączki neutrope-nicznej u chorych hematoonkologicznych są wirusy oraz
patogeny atypowe (np. Pneumocystis jiroveci). Należy jed-nak pamiętać o tej etiologii u gorączkujących pacjentów po przeszczepieniu allogenicznych krwiotwórczych komó-rek macierzystych i/lub poddawanych terapii immunosu-presyjnej, zwłaszcza długotrwałej [5, 14, 21]. Omówienie tych zagadnień przekracza ramy niniejszego opracowania.
ZASADY LECZENIA GORĄCZKI
NEUTROPENICZNEJ U CHORYCH
HEMATOONKOLOGICZNYCH
Dotychczas ukazało się wiele zaleceń oraz wytycznych różnych towarzystw naukowych i grup ekspertów doty-czących postępowania u chorych z gorączką neutropenicz-ną, m.in.: IDSA (ang. Infectious Diseases Society of Ameri-ca), ECIL (ang. European Conference on Infections in Leu-kemia), NCCN (ang. National Comprehensive Cancer Ne-twork), ASCO (ang. American Society of Clinical Oncolo-gy) oraz AGIHO of DGHO (ang. Infectious Diseases Wor-king Party of the German Society of Hematology and Onco-logy) [1, 3, 8, 9, 22–27]. Rekomendacje te zmieniają się w za-leżności od bieżącej sytuacji epidemiologicznej i duże wy-zwanie stanowią pojawiające się szczepy lekooporne. Każ-dy pacjent hematoonkologiczny z gorączką neutropeniczną powinien być traktowany jak osoba chora w stanie zagro-żenia życia [1–3, 8, 9]. Nadal terapia empiryczna pozostaje podstawową metodą leczenia chorych hematoonkologicz-nych z gorączką neutropeniczną. Obowiązuje zasada tzw. złotej godziny: każdy pacjent – po pobraniu niezbędnych posiewów krwi (minimum dwóch z żyły obwodowej i jed-nego z centrali jed-nego cewnika żyli jed-nego), moczu oraz ewentual-nie wymazów z innych okolic ciała – w ciągu pierwszych 60 minut od wystąpienia objawów powinien otrzymać antybio-tyk o szerokim spektrum o aktywności anty-Pseudomonas aeruginosa [1, 8]. Standardowa monoterapia I linii cefalo-sporynami III lub IV generacji albo piperacyliną/tazobakta-mem może być niewystarczająca w przypadku rosnącej licz-by zakażeń pałeczkami Gram-ujemnymi. Wykazano, że pa-cjenci hematoonkologiczni zainfekowani opornymi bakte-riami Gram-ujemnymi (np.: ESBL+, AmpC+, KPC+) naj-częściej otrzymują nieadekwatne leczenie I linii w porów-naniu do osób zainfekowanych „zwykłymi” patogenami Charakterystyka pacjenta Liczba punktów
Objawy zakażenia: t brak lub łagodne t o średnim nasileniu t o ciężkim nasileniu
5 3 0 Brak hipotensji (prawidłowe RR) 5 Brak przewlekłej obturacyjnej choroby płuc 4 Guz lity lub brak wcześniejszego zakażenia
grzybiczego u pacjenta z chorobą rozrostową układu krwiotwórczego
4
Pacjent ambulatoryjny w momencie wystąpienia gorączki neutropenicznej
3
Brak cech odwodnienia 3 Wiek <60. roku życia 2
tów z gorączką neutropeniczną MASCC.
Model MASCC Bakterie Gram-dodatnie Bakterie Gram-ujemne Liczba punktów Liczba
pacjentów % zgonów Liczba pacjentów % zgonów <15 18 28 23 43 15–20 89 6 64 23 ≥21 176 2 81 6
(31–69% vs. 2–9%) [8, 9]. Dlatego przy wyborze antybioty-ku w empirycznym leczeniu I linii gorączantybioty-kującego pacjen-ta z neutropenią należy przede wszystkim kierować się sy-tuacją epidemiologiczną danego ośrodka (częstością zaka-żeń określonymi patogenami i ich lekowrażliwością) [1, 3, 6, 8, 9, 14, 25, 27]. W nowoczesnym podejściu do lecze-nia osób z gorączką neutropeniczną wykorzystuje się dwie strategie terapeutyczne – eskalacyjną i deeskalacyjną [8, 9]. W podejściu eskalacyjnym w terapii empirycznej I li-nii stosuje się monoterapię antybiotykiem, którego spek-trum pokrywa większość bakterii z rodzaju Enterobacte-riaceae oraz Pseudomonas aeruginosa (z wyjątkiem szcze-pów opornych, np.: piperacylina/tazobaktam, ceftazydym lub cefepim). Takie postępowanie jest możliwe u chorych zakwalifikowanych do grupy niskiego ryzyka: z niepowi-kłanym przebiegiem dotychczasowego leczenia, brakiem kolonizacji opornymi bakteriami, brakiem wywiadu zaka-żeń opornymi bakteriami i w ośrodkach, w których rzad-ko izoluje się patogeny oporne. W podejściu deeskalacyj-nym w terapii empirycznej I linii wykorzystuje się anty-biotyki o szerokim spektrum obejmującym również bak-terie oporne, czyli karbapenem w monoterapii albo sko-jarzenie antybiotyku β-laktamowego z kolistyną lub ami-noglikozydem, a w przypadku, gdy występuje ryzyko za-każenia opornymi bakteriami Gram-dodatnimi, dodatko-wo glikopeptyd [1–3, 8, 9]. Takie postępowanie jest wska-zane u chorych wysokiego ryzyka, u których występuje: powikłany przebieg leczenia (np. wstrząs septyczny), ko-lonizacja opornym szczepem, przebyte zakażenie opor-nym szczepem oraz w ośrodkach, w których często izolu-je się szczepy oporne. Dalsze decyzizolu-je terapeutyczne u tych pacjentów powinny być uzależnione od konkretnej sytu-acji klinicznej. W przypadku zidentyfikowania patoge-nu, niezależnie od przyjętej strategii, należy zastosować terapię celowaną [1, 3, 8–10]. Bez identyfikacji patogenu
ponowną ocenę stabilnego pacjenta i ewentualną weryfi-kację sposobu podjętego leczenia powinno przeprowadzić się po 72–96 godzinach od włączenia terapii I linii.
W strategii eskalacyjnej:
t utrzymywanie się gorączki po 72–96 godzinach od włączenia antybiotykoterapii I linii przy dobrym stanie ogólnym pacjenta nie jest kryterium zmiany leków, natomiast należy kontynuować i ewentual-nie poszerzać badania diagnostyczne: kolejne posie-wy, badania w kierunku zakażeń grzybiczych i wiru-sowych, badania obrazowe (minimum badanie ra-diologiczne klatki piersiowej, optymalnie tomografia komputerowa zatok, klatki piersiowej, jamy brzusz-nej, OUN (ośrodkowego układu nerwowego)); t w przypadku pogarszania się stanu ogólnego
pacjen-ta bez identyfikacji patogenu należy zastosować II li-nię leczenia: antybiotyki o aktywności przeciw opor-nym pałeczkom Gram-ujemopor-nym i ziarenkowcom Gram-dodatnim (np.: karbapenem +/- aminogliko-zyd, fluorochinolon, kolistyna) oraz kontynuować badania diagnostyczne.
W strategii deeskalacyjnej:
t jeśli uprzednio ciężki stan pacjenta stabilizuje się po zastosowaniu leczenia I linii, zmiana antybioty-koterapii nie jest rekomendowana;
t jeśli strategię deeskalacyjną wybrano ze względu na kolonizację lub przebyte zakażenie opornymi pa-togenami, a stan pacjenta jest stabilny, należy roz-ważyć odstawienie aminoglikozydu, fluorochinolo-gu, kolistyny, glikopeptydu oraz ewentualnie zamie-nić karbapenem na lek o węższym spektrum (np. pi-peracylina/tazobaktam); w każdym przypadku nale-ży powtarzać i rozszerzać procedury diagnostyczne oraz ukierunkowywać je na infekcję o etiologii innej niż bakteryjna.
Niskie ryzyko (≥21 punktów w ska-li MASCC)
Wysokie ryzyko (<21 punktów w skali MASCC)
Pacjent ambulatoryjny w momencie wystąpienia gorączki
Nieobecność innej ostrej choroby współistniejącej
Spodziewany czas trwania ciężkiej neutropenii <7 dni
Dobry stan ogólny (ECOG – 0/1) Brak cech niewydolności nerek Brak cech niewydolności wątroby
Pacjent hospitalizowany w momen-cie wystąpienia gorączki Choroby współistniejące, w tym przewlekłe
Spodziewany wydłużony czas trwa-nia ciężkiej neutropenii
(ANC<100×109/L przez >7 dni)
Niestabilny stan kliniczny Niewydolność nerek Niewydolność wątroby
Zapalenie płuc lub inne objawy za-każenia narządowego w momencie wystąpienia gorączki
Deplecja limfocytów T (alemtuzu-mab)
Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej III–IV °
gicznych z gorączką neutropeniczną.
Grupa ryzyka Czynniki ryzyka
Wysokie ryzyko – powyżej 10% IFI
ANC <0,1×109/L >3 tygodni lub <0,5×109/L >5
ty-godni
Dawca niespokrewniony, z niezgodnością w HLA lub krew pępowinowa
GvHD
Kortykosteroidy >1 mg/kg i ANC <1,0×109/L >tydzień
Kortykosteroidy >2 mg/kg >2 tygodnie HD-ARA-C (ang. high-dose cytarabine) AML/MDS ALL Fludarabina Alemtuzumab Pośrednie ryzyko – około 10% IFI
ANC 0,1–0,5×109/L przez 3–5 tygodni
ANC 0,1–0,5×109/L <3 tygodni + limfopenia
<0,5×109/L Niskie ryzyko – około 2% IFI AutoPBSCT Chłoniaki chorych hematoonkologicznych.
Glikopeptydy nie są zalecane w leczeniu I linii gorącz-ki neutropenicznej u chorych hematoonkologicznych ze względu na ryzyko selekcji szczepów opornych, zwłasz-cza enterokoków [1, 3, 8, 9]. Wyjątek stanowią: sytuacje ko-lonizacji patogenami o określonej wrażliwości (np. MRSE, MRSA), objawy niewydolności krążeniowo-naczyniowej lub posocznicy, podejrzenie zakażenia centralnego cewni-ka żylnego, infekcja skóry lub tcewni-kanek miękkich, zapalenie płuc, znacznego stopnia uszkodzenie błony śluzowej, dodat-nie posiewy krwi izolujące bakterie Gram-dodatdodat-nie przed identyfikacją patogenu [1, 3, 8, 9].
W przypadku braku odpowiedzi na stosowane antybioty-ki o szeroantybioty-kim spektrum i utrzymywania się gorączantybioty-ki powyżej 3–5 dni (według niektórych autorów powyżej 7 dni), u cho-rego z neutropenią zastosowanie empirycznej terapii prze-ciwgrzybiczej jest postępowaniem z wyboru, co potwierdza-ją wyniki ostatnich badań wykazuco potwierdza-jące, że jedynie 16–51% IFI jest rozpoznawanych za życia chorego [1–3, 15]. Odrębne re-komendacje obejmują strategie postępowania profilaktycz-nego, terapii wyprzedzającej oraz leczenia celowanego inwa-zyjnych zakażeń grzybiczych po identyfikacji patogenu [20, 22–24, 28–31]. Prezentacja tych danych przekracza ramy niniejszego opracowania. W ciągu ostatnich kilku lat poja-wiały się doniesienia o potencjalnych korzyściach stosowa-nia strategii przeciwgrzybiczego leczestosowa-nia wyprzedzającego u chorych w neutropenii, polegającej na włączaniu prepara-tu przeciwgrzybiczego dopiero w momencie wystąpienia kli-nicznych objawów zakażenia oraz otrzymania sugerujących etiologię grzybiczą wyników badań dodatkowych (tomo-grafia komputerowa wysokiej rozdzielczości, markery bio-logiczne – serologicznie wykrywany galaktomannan, man-nan, β-D-glukan, obecność genomu grzyba w badaniach molekularnych) [32]. Wykazano jednak, że w grupie pacjen-tów stosujących terapię empiryczną (w porównaniu z terapią wyprzedzającą) znamiennie rzadziej występowały IFI oraz zgony nimi spowodowane: odpowiednio 7,4% i 23,7% oraz
7,1% i 22,5% [32]. Mimo niewątpliwego postępu, jaki doko-nał się w diagnostyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych u pa-cjentów hematoonkologicznych, metody badań wykorzysty-wanych w praktyce klinicznej nadal są niedoskonałe, obar-czone ryzykiem wyników fałszywie ujemnych, wymagają-ce czasu i specjalistycznych pracowni. Dodatkowo podkre-śla to rolę leczenia empirycznego. Ze względu na spektrum terapeutyczne w empirycznej terapii przeciwgrzybiczej go-rączki neutropenicznej najsilniej rekomendowane są nastę-pujące leki: amfoterycyna B (w postaci liposomalnej i lipi-dowej), kaspofungina i worykonazol [33]. Aktualne wytycz-ne, obejmujące stosowanie konkretnych preparatów w empi-rycznej terapii przeciwgrzybiczej u gorączkujących chorych z neutropenią, przedstawiono w Tabeli 8 [33].
Należy jednak podkreślić, że jeśli u pacjenta hematoon-kologicznego wysokiego ryzyka rozwoju IFI w profilakty-ce były stosowane triazole, nie należy podawać preparatów z tej grupy w ramach terapii empirycznej. Bezpieczną gru-pą leków przeciwgrzybiczych o udowodnionej skuteczności w leczeniu gorączki neutropenicznej są echinokandyny. Ka-spofungina jest preparatem o uznanej roli w tej grupie osób. Mykafungina okazała się równie skuteczna i bezpieczna, jest także rekomendowana w leczeniu chorych wysokiego ryzy-ka (po allo-HSCT i z przewidywanym wystąpieniem neu-tropenii < 0,5×109/L utrzymującej się przez ≥10dni)
w pro-filaktyce zakażeń o etiologii Candida.
W praktyce klinicznej przeciwgrzybicze leczenie empi-ryczne jest kontynuowane do momentu identyfikacji pa-togenu (wówczas powinno zastosować się właściwą terapię celowaną) lub w przypadku braku identyfikacji patogenu do czasu ustąpienia gorączki [1–3].
Empiryczne stosowanie leczenia przeciwwirusowego nie jest zalecane u chorych z gorączką neutropeniczną, z wyjąt-kiem pacjentów z grup określonego ryzyka wystąpienia za-każeń wirusowych, np. po allo-HSCT lub u otrzymujących terapię immunosupresyjną [1, 3 14].
Przetoczenia koncentratów granulocytarnych nie są ru-tynowo zalecane w terapii gorączki neutropenicznej.
Stosowanie czynników wzrostu pobudzających kolonie granulocytów (ang. granulocyte colony-stimulating factor – G-CSF) nie jest rekomendowane w leczeniu empirycznym gorączki neutropenicznej [1, 3, 34, 35]. Wykazano, że poda-wanie G-CSF istotnie skracało czas neutropenii i hospita-lizacji pacjentów hematoonkologicznych po chemioterapii, ale nie miało wpływu na zmniejszenie śmiertelności w tej grupie chorych [1, 3]. Stosowanie czynników wzrostu pobu-dzających kolonie granulocytów jest uzasadnione u pacjen-tów z istotnym ryzykiem powikłanego przebiegu gorączki neutropenicznej z wieloma czynnikami ryzyka. Natomiast wykorzystywanie G-CSF w pierwotnej profilaktyce neutro-penii jest wskazane u osób, u których ryzyko gorączki neu-tropenicznej po zastosowaniu określonego schematu che-mioterapii wynosi ≥20% [1]. Lek Poziom rekomendacji Dowody Skuteczność Dowody Bezpieczeństwo L-Amb A I I Kaspofungina A I I ABCD B I I ABLC B I I Itrakonazol (dożylnie) B I I Worykonazol B I I Mykafungina B II II D-Amb B/D I I Flukonazol C I I
L-AmB – liposomalna amfoterycyna B; D-AmB – dezoksycholan amfoterycyny B; ABCD – koloidowa postać amfoterycyny B; ABLC – kompleks lipidowy amfote-rycyny B.
Decyzja o usunięciu centralnego cewnika żylnego u cho-rych hematoonkologicznych z gorączką neutropeniczną powinna być rozpatrywana indywidualnie i uzależniona od dodatkowych czynników: istotnego podejrzenia infekcji odcewnikowej (wzrost drobnoustrojów w posiewie krwi po-branej przez cewnik naczyniowy wyprzedza o dwie godziny posiew krwi uzyskanej z żyły obwodowej), udokumentowa-nego zakażenia Staphylococcus aureus, Pseudomonas aerugi-nosa, Candida spp. lub szybko rosnącymi mykobakteriami, posocznicy z towarzyszącą niewydolnością krążeniowo-na-czyniową lub zapaleniem wsierdzia [1].
PODSUMOWANIE
Zakażenia są najczęstszą przyczyną powikłań leczenia cy-tostatycznego, immunosupresyjnego i/lub radioterapii u pa-cjentów hematoonkologicznych. Gorączka neutropeniczna jest pierwszym i głównym objawem tych powikłań. Wystą-pienie tego schorzenia w tej grupie chorych stanowi wskaza-nie do wskaza-niezwłocznego zastosowania terapii empirycznej [36, 37]. Pacjenci z neutropenią nie stanowią jednolitej popula-cji i nie są w jednakowym stopniu narażeni na poważne po-wikłania, dlatego też podejmowane są próby stratyfikacji ich do określonych grup ryzyka i indywidualizacji postępowa-nia terapeutycznego. Należy podkreślić, że u chorych hema-toonkologicznych, zwłaszcza z przebytymi uprzednio epizo-dami neutropenii, często przyczyną zakażenia nie jest jeden patogen, a wraz z czasem trwania choroby i jej nasileniem ryzyko infekcji kilkoma drobnoustrojami (w tym grzybami) wzrasta. Zawsze przy wyborze antybiotyku w terapii empi-rycznej I linii u gorączkującego chorego z neutropenią nale-ży kierować się sytuacją epidemiologiczną ośrodka i jedno-cześnie pamiętać o przestrzeganiu zasad prawidłowej poli-tyki antybiotykowej w celu minimalizowania ryzyka selekcji szczepów opornych.
KONFLIKT INTERESÓW: nie zgłoszono.
PIŚMIENNICTWO
1. Keng MK, Sekeres MA. Febrile neutropenia in hematologic malignancies. Curr Hematol Malig Rep 2013;8(4):370– 378.
2. Klastersky J, Awada A, Paesmans M, Aoun M. Febrile neutropenia: a critical re-view of the initial management. Crit Rev Oncol Hematol 2011;78(3):185– 194. 3. Villafuerte-Gutierrez P, Villalon L, Losa JE, Henriquez-Camacho C. Treatment
of febrile neutropenia and prophylaxis in hematologic malignancies: a criti-cal review and update. Adv Hematol 2014;2014:986938.
4. Bock AM, Cao Q, Ferrieri P, Young JA, Weisdorf DJ. Bacteriemia in blood or marrow transplantation patients: clinical risk factors for infection and emer-ging antibiotic resistance. Biol Blood Marrow Transplant 2013;19(1):102– 108. 5. Mackall C, Fry T, Gress R et al. Bacground to hematopoietic cell transplanta-tion, including post transplant immune recovery. Bone Marrow Transplant 2009;44(8):457– 462.
6. Tomaszewska A, Jędrzejczak WW. Powikłania infekcyjne u chorych he-matoonkologicznych – gorączka neutropeniczna i jej leczenie. Zakażenia 2006;4:26– 38.
emias among adult and paediatric haematology and cancer patients. J In-fect 2014;68(4):321– 331.
8. Averbuch D, Orasch C, Cordonnier C et al. European guidelines for empirical antibacterial therapy for febrile neutropenic patients in the era of growing resistance: summary of the 2011 4th European Conference on Infections in
Leukemia. Haematologica 2013;98(12):1826– 1835.
9. Averbuch D, Cordonnier C, Livermore DM et al. Targeted therapy against multi-resistant in leukemic and haematopoietic stem cell transplant reci-pients: guidelines of the 4th European Conference on Infections in Leukemia
(ECIL-4, 2011). Haematologica 2013;98(12):1836– 1847.
10. Gyssens IC, Kern WV, Livermore DM. The role of antibiotic stewardship in li-miting antibacterial resistance among hematology patients. Haematologica 2013;98(12):1821– 1825.
11. Willems L, Porcher R, Lafaurie M et al. Clostridium difficile infection after allo-geneic hematopoietic stem cell transplantation: incidence, risk factors, and outcome. Biol Blood Marrow Transplant 2012;18(8):1295– 1301.
12. Alonso CD, Dufresne SF, Hanna DB et al. Clostridium difficile infection after adult autologous stem cell transplantation: a multicenter study of epidemio-logy and risk factors. Biol Blood Marrow Transplant 2013;19(10):1502– 1508. 13. O’Brien C, Dempsey O, Kennedy MJ. Febrile neutropenia risk assessment
tool: improving clinical outcomes for oncology patients. Eur J Oncol Nurs 2014;18(2):167– 174.
14. Tomblyn M, Chiller T, Einsele H et al. Guidelines for preventing infectious complications among hematopoietic cell transplantation recipients: a global perspective. Biol Blood Marrow Transplant 2009;15(10):1143– 1238. 15. Lewis RE, Cahyame-Zuniga L, Leventakos K et al. Epidemiology and sites of
involvement of invasive fungal infections in patients with hematological ma-lignancies: a 20-year autopsy study. Mycoses 2013;56(6):638– 645. 16. Neofytos D, Lu K, Hatfield-Seung A et al. Epidemiology, outcomes, and risk
factors of invasive fungal infections in adult patients with acute myeloge-nous leukemia after induction chemotherapy. Diagn Microbiol Infect Dis 2013;75(2):144– 149.
17. Steinbach WJ, Marr KA, Anaissie EJ et al. Clinical epidemiology of 960 pa-tients with invasive aspergillosis from the PATH Alliance registry. J Infect 2012;65(5):453– 464.
18. Vazquez JA, Miceli MH, Alangaden G. Invasive fungal infections in transplant recipients. Ther Adv Infect Dis 2013;1(3):85– 105.
19. Caira M, Candoni A, Verga L et al. Pre-chemotherapy risk factors for invasive fungal diseases: prospective analysis of 1,192 patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia (SEIFEM 2010-a multicenter study). Haematologica 2015;100(2):284– 292.
20. Fleming S, Yannakou CK, Haeusler GM et al. Consensus guidelines for anti-fungal prophylaxis in haematological malignancy and haematopoietic stem cell transplantation, 2014. Int Med J 2014;44(12b):1283– 1297.
21. Marr KA. Delayed opportunistic infections in hematopoietic stem cell trans-plantation patients: a surmountable challenge. Hematology Am Soc Hema-tol Educ Program 2012;2012:265– 270.
22. Flowers CR, Seidenfeld J, Bow EJ et al. Antimicrobial prophylaxis and outpa-tient management of fever and neutropenia in adults treated for malignan-cy: American Society of Clinical Oncology Clinical practice guidelines. J Clin Oncol 2013;31(6):794– 810.
23. Mousset S, Buchheidt D, Heinz W et al. Treatment of invasive fungal infec-tions in cancer patients – updated recommendainfec-tions of the Infectious Dise-ases Working Party (AGIHO) of the German Society of Hematology and On-cology (DGHO). Ann Hematol 2014;93(1):13– 32.
24. Tacke D, Buchheidt D, Karthaus M et al. Primary prophylaxis of invasive fungal infections in patients with haematologic malignancies. 2014 update of the re-commendations of the Infectious Diseases Working Party of the German So-ciety for Haematology and Oncology. Ann Hematol 2014;93(9):1449– 1456. 25. Gea-Banacloche J. Evidence-based approach to treatment of febrile
neutro-penia in hematologic malignancies. Hematology Am Soc Hematol Educ Pro-gram 2013;2013:414– 422.
26. Aapro MS, Bohlius J, Cameron DA et al. 2010 update of EORTC guidelines for the use of granulocyte-colony stimulating factor to reduce the inciden-ce of chemotherapy-induinciden-ced febrile neutropenia in adult patients with lym-phoproliferative disorders and solid tumours. Eur J Cancer 2011;47(1):8– 32. 27. Dinan MA, Hirsch BR, Lyman GH. Management of chemotherapy-induced
neutropenia: measuring quality, cost, and value. J Natl Compr Canc Netw 2015;13(1):e1– e7.
28. Ziakas PD, Kourbeti IS, Mylonakis E. Systemic antifungal prophylaxis after hematopoietic stem cell transplantation: a meta-analysis. Clin Ther 2014;36(2):292– 306.e1.
analysis of invasive aspergillosis in hematologic malignancy and hematopo-ietic stem cell transplant patients: the role of novel antimold azoles. Oncolo-gist 2011;16(7):1049– 1060.
30. Ananda-Rajah MR, Grigg A, Downey MT et al. Comparative clinical effective-ness of prophylactic voriconazole/posaconazole to fluconazole/itraconazo-le in patients with acute myeloid to fluconazole/itraconazo-leukemia/myelodysplastic syndrome un-dergoing cytotoxic chemotherapy over a 12-year period. Haematologica 2012;97(3):459– 463.
31. Pagano L, Caira M. The role of primary antifungal propylaxis in patients with ha-ematological malignancies. Clin Microbiol Infect 2014;20(Suppl. 6):S19– S26. 32. Pagano L, Caira M, Nosari A et al. The use and efficacy of empirical versus pre-emptive therapy in the management of fungal infections: the HEMA e-Chart Project. Haematologica 2011;96(9):1366– 1370.
33. Maertens J, Marchetti O, Herbrecht R et al. European guidelines for antifun-gal management in leukemia and hematopoietic stem cell transplant re-cipients: summary of the ECIL 3 – 2009 Update. Bone Marrow Transplant 2011;46(5):709– 718.
febrile neutropenia risk assessment and granulocyte colony-stimulating fac-tor primary prophylaxis of febrile neutropenia in Poland. Contemp Oncol (Pozn) 2014;18(6):419– 424.
35. Wojtukiewicz M, Chmielowska E, Filipczyk-Cisarż E et al. Clinical practice in secondary prophylaxis and management of febrile neutropenia in Poland: results of the febrile neutropenia awareness project. Contemp Oncol (Pozn) 2014;18(6):425– 428.
36. Ko BS, Ahn S, Lee YS, Kim WY, Lim KS, Lee JL. Impact of time to antibiotics on outcomes of chemotherapy-induced febrile neutropenia. Support Care Can-cer 2015 [Epub ahead of print].
37. Clarke RT, Warnick J, Stretton K, Littlewood TJ. Improving the immediate ma-nagement of neutropenic sepsis in the UK: lessons from a national audit. Br J Haematol 2011;153(6):773– 779.
