Artyku³ przegl¹dowy Review
Do czynników odgrywaj¹cych istotn¹ rolê w powsta-waniu i rozwoju nowotworów gruczo³u sutkowego w ostatnich latach do³¹czy³y nowe elementy zwi¹zane z dzia³aniem auto- i parakrynnym, które mog¹ stymu-lowaæ wzrost komórek. Takie dzia³anie wykazuj¹ m.in. czynniki wzrostu (growth factors GFs; 5, 8, 28). GFs wp³ywaj¹ na rozwój prawid³owych tkanek gruczo³u sutkowego, stymuluj¹ wzrost komórek pnia oraz ró¿-nicowanie w kierunku komórek mioepitelialnych lub nab³onkowych, a tak¿e reguluj¹ zmiany zachodz¹ce podczas ci¹¿y i laktacji. Z drugiej strony, jako
czynni-ki stymuluj¹ce proliferacjê komórek, hamuj¹ proces apoptozy oraz stymuluj¹ neoangiogenezê, przez co mog¹ byæ zaanga¿owane w patogenezie guzów gru-czo³u sutkowego. Zaburzenie regulacji w nastêpstwie nadekspresji, amplifikacji lub mutacji i/lub stymula-cji autokrynnej przez nieprawid³owe czynniki wzro-stu zwiêksza ryzyko nowotworzenia i powstawania przerzutów. W nowotworach gruczo³u sutkowego za-obserwowano wystêpowanie zmian molekularnych dotycz¹cych czynników wzrostu, takich jak: EGF, VEGF, TGF-á, IGF-I oraz ich receptorów. Poni¿ej opisano znaczenie ekspresji wybranych receptorów GFs.
IGF-I i inne czynniki wzrostu w nowotworach gruczo³u
sutkowego u psów i ludzi ich rola w nowotworzeniu
oraz znaczenie rokownicze*
)
IZABELLA DOLKA, EL¯BIETA MALICKA , TOMASZ MOTYL*, RAFA£ SAPIERZYÑSKI
Katedra Patologii i Diagnostyki Weterynaryjnej, *Katedra Nauk Fizjologicznych Wydzia³u Medycyny Weterynaryjnej SGGW, ul. Nowoursynowska 159c, 02-776 Warszawa
Dolka I., Malicka E. , Motyl T., Sapierzyñski R.
IGF-I and other growth factors in canine and human mammary tumors their role in carcinogenesis and prognostic significance
Summary
The aim of this article is to summarize current data on the role of growth factors in the development of mammary tumors and their receptor expression as tumor markers. Particular attention is paid to IGF-I and IGF-IR in canine mammary tumors. The growth of a canine and human mammary cancer is regulated not only by sex steroid hormones but also by growth factors (GFs). Growth factors control such critical processes as the growth of the cell, differentiation, angiogenesis and apoptosis in a normal mammary gland. In malignancies these signaling pathways are often exploited to stimulate tumor growth and metastasis. In recent years there has been an increased understanding of aberrations in the insulin-like growth factor-I and its receptor (IGF-I, IGF-IR) responsible for or accompanying human and canine mammary carcinogenesis.
IGF-IR demonstrates a tyrosine kinase activity and closely resembles the insulin receptor (IR) in structural as well as in signaling cascades. The binding of the ligands IGF-I or IGF-II to IGF-IR causes the phosphory-lation of the IGF-IR tyrosine kinase rest located in the cytoplasmic portion of the â-subunit, then the Ras/ MAPK and PI-3K/Akt pathways associated with cell differentiation are activated and apoptosis is inhibited. IGF-IR is overexpressed in mammary tumor cells and has been implicated in tumor aggressiveness. IGF-IR expression contributes to cancer cell migration as well as cell-cell adhesion. The assessment of IGF-IR expres-sion seems to be a significant indicator of prognosis. There are only a few studies on the role of IGF-I/IGF-IR in canine mammary neoplasms. Interestingly, the cross-talk between estrogens/ERá and IGF-I/IGF-IR has been demonstrated in breast cancer. Most in vitro studies demonstrate that estrogens and IGF-I have a synergistic effect on the proliferation of breast cancer cells. In the case of canine mammary tumors this potential relationship has not been thoroughly investigated, but it has been hypothesized that such a mechanism of cross-talk between sex hormones and the IGF-I pathway might promote carcinogenesis in an autocrine/paracrine manner. A further understanding of this mechanism could lead to the development of new therapeutic strategies in canine and human mammary neoplasms.
Keywords: growth factors, IGF-I, IGF-IR, mammary tumor, dog
W raku piersi u kobiet udokumentowano obecnoæ w komórkach nowotworowych wszystkich receptorów z rodziny naskórkowego czynnika wzrostu EGFR (epidermal growth factor receptor). Wykazano te¿, ¿e zjawisko ich heterodimeryzacji oraz stymulacja auto-lub parakrynna EGFR odgrywaj¹ kluczow¹ rolê w roz-woju raka (5). Nadekspresja EGFR by³a wykrywana równie¿ w guzach gruczo³u sutkowego u suk, dodat-kowo stwierdzono, ¿e jest ona charakterystyczna dla nowotworów z³oliwych oraz dla czêsto spotykanych u suk guzów z rozrostem komórek mioepitelialnych (8).
Liczne badania wskazuj¹ na istotne znaczenie HER--2 (c-erbBHER--2) w etiopatogenezie guzów gruczo³u sut-kowego. Wykazano m.in., ¿e w 85-90% rakach piersi u kobiet stwierdza siê amplifikacjê genu c-erbB-2 i nadekspresjê bia³ka HER-2 lub sam¹ nadekspresjê HER-2 (6). Podobne badania prowadzone na nowo-tworach gruczo³u sutkowego u suk tak¿e wykaza³y nadekspresjê tego receptora (w 17,6% przypadkach) oraz amplifikacjê genu c-erbB-2 (24).
Jednym z kluczowych procesów umo¿liwiaj¹cych zarówno wzrost nowotworów, jak i powstawanie prze-rzutów jest angiogeneza. Najlepiej z dotychczas po-znanych czynników stymuluj¹cych angiogenezê jest czynnik wzrostu ródb³onka naczyñ krwiononych VEGF (vascular endothelial growth factor). W pi-miennictwie weterynaryjnym istniej¹ dane na temat nadekspresji VEGF w wielu nowotworach, w tym w guzach gruczo³u sutkowego suk. Wzmo¿one wytwa-rzanie VEGF przez komórki nowotworowe oraz jego wi¹zanie z receptorami powoduje nasilenie procesu neoangiogenezy, wzrost przepuszczalnoci naczyñ oraz gêstoci mikrounaczynienia guza (22).
Do czynników maj¹cych wp³yw na przebieg cyklu komórkowego nale¿¹ transformuj¹ce czynniki wzro-stu â TGF-â (transforming growth factor â). Muta-cje w genach koduj¹cych te bia³ka oraz ich receptory odgrywaj¹ istotn¹ rolê w patogenezie nowotworów gruczo³u sutkowego u ludzi (5). Wzrost ekspresji TGF-â1 i jego receptorów zosta³ stwierdzony tak¿e w prawid³owych komórkach nab³onka podczas inwo-lucji gruczo³u sutkowego myszy, krowy, kozy, lochy i wi¹za³ siê z hamowaniem proliferacji komórek i in-dukcj¹ apoptozy (7).
W ostatnich latach zebrano liczne dowody na ist-nienie zale¿noci pomiêdzy powstawaniem i progre-sj¹ raka piersi u kobiet a wystêpowaniem zaburzeñ w prawid³owym dzia³aniu insulinopodobnych czynni-ków wzrostu IGFs (insulin-like growth factors). Z ko-lei w pimiennictwie weterynaryjnym prace dotycz¹-ce tego zagadnienia s¹ mniej liczne (19, 21). Zwa¿yw-szy na wysokie zainteresowanie IGFs ich potencjaln¹ wartoci¹ prognostyczn¹ w odniesieniu do raka piersi autorzy zdecydowali siê na przybli¿enie roli IGF-I/ IGF-IR w gruczole sutkowym i w nowotworach gru-czo³u sutkowego u suk.
Rodzina IGF i jej rola w gruczole sutkowym Dotychczas opisywano szeroki zakres dzia³ania in-sulinopodobnych czynników wzrostowych, takich jak IGF-I, IGF-II i ich receptorów w obrêbie uk³adu roz-rodczego samic (12, 27). Powoduj¹ one m.in.: wzrost pêcherzyków jajnikowych, rozwój cia³ka ¿ó³tego, po-budzaj¹ mitozê w komórkach endometrium, wp³ywa-j¹ na rozwój zarodka i utrzymanie ci¹¿y, a tak¿e pobu-dzaj¹ metabolizm komórkowy i hamuj¹ apoptozê za-rodkow¹. Do rodziny insulinopodobnych czynników wzrostu nale¿¹ dwa peptydy: IGF-I (nazywany somato-medyn¹ C) oraz IGF-II, które poprzez swoje receptory oddzia³uj¹ na komórki. Biodostêpnoæ IGFs w tkan-kach jest regulowana przez bia³ka wi¹¿¹ce insulino-podobne czynniki wzrostu IGFBPs (insulin-like growth factor binding proteins). Cz¹steczka IGF-I wy-kazuje strukturalne i czynnociowe podobieñstwo do insuliny, g³ównym jej ród³em jest w¹troba, jednak¿e lokalna synteza tego czynnika ma równie¿ miejsce w innych tkankach. Receptor dla insulinopodobnego czynnika wzrostu typu I IGF-IR (insulin-like growth factor type I receptor) jest heterotetramerem zbudo-wanym z dwóch zewn¹trzb³onowych podjednostek á, stanowi¹cych miejsce wi¹zania czynnika wzrostu, oraz dwóch podjednostek â, które bior¹ udzia³ w zapocz¹t-kowaniu sygna³u i wykazuj¹ aktywnoæ kinazy tyrozy-nowej. Pomimo tego, ¿e struktura IGF-IR jest w 80-90% homologiczna z receptorem insulinowym IR (insu-lin receptor), funkcje fizjologiczne tych receptorów s¹ ró¿ne. Aktywacja receptora IGF-IR prowadzi przede wszystkim do uruchomienia wewn¹trzkomórkowych szlaków przekanictwa sygna³ów mitogennych, nato-miast pobudzenie IR powoduje aktywacjê szlaków metabolicznych (28).
Wi¹zanie ligandów z IGF-IR aktywuje kinazê tyro-zynow¹ receptora i zapocz¹tkowuje kaskadê kinaz bia³-kowych Ras-MAPK za porednictwem bia³ka Shc, pro-wadz¹c do wzrostu aktywnoci czynników transkryp-cyjnych i pobudzenia proliferacji komórek. Drugim szlakiem indukowanym przez IGF-I jest kaskada za-pocz¹tkowana przez fosforylacjê substratów recepto-ra insulinowego IRS (insulin receptor substrecepto-rat) pro-wadz¹ca do aktywacji 3-kinazy fosfatydyloinozytolo-wej (PI-3K), czego nastêpstwem jest stymulacja trans-krypcji genów zwi¹zanych ze wzrostem i prze¿yciem komórki, takich jak c-myc, genów koduj¹cych cykli-nê D1 (17). Uproszczony schemat aktywacji IGF-IR zosta³ przedstawiony na ryc. 1. Do czynników regu-luj¹cych poziom kr¹¿¹cego IGF-I nale¿¹: hormon wzrostu (GH), insulina, p³eæ oraz wiek osobnika i stan od¿ywienia. Ekspresja mRNA IGF-IR zwiêksza siê pod wp³ywem: hormonów GH, FSH, LH, TSH, gliko-kortykosteroidów, estrogenów, czynników wzrostu: PDGF, FGF, natomiast zmniejsza siê w wyniku wyso-kiej zawartoci: IGF-II, interferonu, antyestrogenów, aktywacji genów supresorowych: TP53, genu WT-1 (28).
Ryc. 1. Przekaz sygna³u komórkowego indukowanego przez IGF-I (schemat w³asny). Opis w tekcie
Wzrost i ró¿nicowanie siê gruczo³u sutkowego pod-czas jego rozwoju, a nastêpnie jego funkcja podpod-czas ci¹¿y i laktacji s¹ kontrolowane przez kompleksowe mechanizmy hormonalne, tj. o GHRH/GH/GHR/ IGF-I (tzw. the mammary mini-hypophysis). Na zasa-dzie ujemnego sprzê¿enia zwrotnego zarówno GH, jak i IGF-I hamuj¹ produkcjê i wydzielanie somatolibery-ny (GHRH). GH mo¿e mieæ parakrynsomatolibery-ny/autokrynsomatolibery-ny wp³yw na komórki nab³onkowe gruczo³u sutkowego, wi¹¿¹c siê ze swoistym receptorem (GHR) zlokalizo-wanym w komórkach nab³onkowych oraz w komór-kach podcieliska gruczo³u sutkowego w fibrobla-stach (18). Ponadto poprzez dzia³anie na w¹trobê GH stymuluje uwalnianie IGF-I do krwiobiegu, który ra-zem z innymi hormonami mammogenezy, np. TSH, glikokortykosteroidów, wp³ywa na wzrost przewodów mlecznych podczas rozwoju. Poza GH g³ównymi hormonami moduluj¹cymi IGFs w gruczole sutkowym s¹ estrogeny i progesteron. U samic najwy¿sze stê¿e-nie IGF-I we krwi stwierdzane jest w okresie rui, co jest efektem stymuluj¹cego dzia³ania estrogenów, natomiast owariektomia wykonana
podczas fazy lutealnej prowadzi do zmniejszenia lokalnej sekrecji IGF-I i GH w gruczole sutkowym, i obni-¿enia ich poziomu we krwi (12, 16).
Istniej¹ dane potwierdzaj¹ce zna-czenie osi GH/IGF-I w powstawaniu raka piersi u kobiet. Jej wp³yw mo¿e t³umaczyæ tak¿e zwiêkszon¹ czês-totliwoæ wystêpowania raka piersi i raka okrê¿nicy u pacjentów z akro-megali¹, której towarzyszy wysoki poziom GH i IGF-I (15, 18). Garde-ren i wsp. (9) wykazali stymuluj¹cy wp³yw GH na rozwój spontanicznych nowotworów gruczo³u sutkowego
u suk, z kolei Selman i wsp. (25) odnotowali u psów z nowotworami gruczo³u sutkowego wzrost stê¿enia GH oraz IGF-I we krwi pod wp³ywem podawania progestagenów. Stwierdzono, ¿e ród³em GH indu-kowanego progestagenami, który mo¿e wp³ywaæ na lokaln¹ syntezê IGF w komórkach nab³onkowych, s¹ komórki gruczo³u sutkowego (9, 18). Szczególnie istot-ne w tym zakresie s¹ badania Ordás i wsp. (20), we-d³ug których rozrost gruczolakowato-w³óknisty gru-czo³u sutkowego kotki (fibroadenomatoza) mo¿e byæ modelem do badañ nad rol¹ IGF-I i GH w indukowa-nej progestagenami proliferacji gruczo³u sutkowego.
Obecnoæ IGF-I i jego receptora (IGF-IR) zosta³a wykazana zarówno w prawid³owych, jak i zmienio-nych nowotworowo komórkach nab³onkowych gruczo-³u sutkowego ludzi i zwierz¹t (7, 14, 17). Wysok¹ ekspresjê IGF-I stwier-dzono w koñcowych pêcherzykach gruczo³owych, uwa¿anych za naj-mniejsz¹ proliferuj¹c¹ jednostkê gruczo³u sutkowego podczas dojrze-wania p³ciowego, a tak¿e w prawid³owych komórkach nab³onkowych gruczo³u mlekowego krowy podczas ci¹¿y i laktacji, gdzie IGF-I wywiera efekt mitogenny. Natomiast podczas inwolucji obserwowano zahamo-wanie syntezy IGF-I, co przyczynia siê do aktywacji procesów apoptozy komórek nab³onkowych (12).
Wystêpowanie IGF-I i jego receptorów wykryto rów-nie¿ w komórkach wielu nowotworów u ludzi, takich jak: nowotwory jajnika, macicy, gruczo³u krokowego, jelita grubego, p³uc, w rakach trzustki, w¹troby, czer-niakach, a tak¿e w liniach komórkowych raka piersi (3, 13, 28). W przypadku nowotworów gruczo³u sut-kowego suk obecnoæ IGF-I zosta³a stwierdzona jedy-nie za pomoc¹ metod immunoenzymatycznych oraz radioimmunologicznych (21), natomiast dotychczas brak jest danych dotycz¹cych wykrywania IGF-I, jak równie¿ IGF-IR z wykorzystaniem metod immunohi-stochemicznych (IHC). W badaniach w³asnych zwiêk-szon¹ ekspresjê IGF-IR oznaczan¹ metod¹ IHC ob-serwowano w komórkach raków prostych i litych w po-równaniu do gruczolaków i raków z³o¿onych (ryc. 2).
Ryc. 2. Porównanie ekspresji IGF-IR w nowotworach gruczo³u sutkowego u suki (wyniki w³asne). W rakach litych, carcinomata solidum (A) wykazano wiêksz¹ ekspresjê IGF-IR ni¿ gruczolakach, adenomata (B). Komórki IGF-IR(+) wybar-wione na br¹zowo, IHC, pow. 400 ×
W innych badaniach Cock i wsp. (4) zastosowali IHC do oznaczenia ekspresji IGF-I w macicy suk z torbie-lowatym rozrostem gruczo³ów b³ony luzowej (cystic endometrial hyperplasia CEH) oraz w macicy pra-wid³owej. Wed³ug autorów, wysoka ekspresja IGF-I wi¹¿e siê z podwy¿szonym poziomem progesteronu i estradiolu we krwi u suk z CEH. Przeprowadzone badania pozwoli³y okreliæ prawdopodobny wspó³-udzia³ IGF-I oraz hormonów steroidowych w etiopa-togenezie chorób macicy u psów, w tym zespo³u EPC (endometritis-pyometra complex). W jednym z badañ, obejmuj¹cym populacjê laboratoryjnych beagli pod-dawanych owariektomii podczas fazy lutealnej, w wy-niku gwa³townego obni¿enia stê¿enia progesteronu we krwi obserwowano zmniejszon¹ sekrecjê IGF-I i GH z komórek gruczo³u sutkowego, a tak¿e spadek ich poziomu we krwi i jednoczesny wzrost poziomu pro-laktyny (16). Podobne zmiany obserwuje siê podczas ci¹¿y urojonej u suk. Z kolei w innej pracy autorzy potwierdzili mitogenne dzia³anie IGF-I w linii ko-mórkowej CMT-U335 wywodz¹cej siê z kostniako-miêsaka (osteosarcoma; 19). Podanie IGF-I stymu-lowa³o proliferacjê komórek tej linii, chocia¿ w mniej-szym stopniu komórek linii nab³onkowej. Badania pozwoli³y równie¿ na ocenê wp³ywu IGF-I oraz kwa-su retinowego na syntezê IGFBPs i rozmieszczenie tych bia³ek w macierzy pozakomórkowej guzów po-chodzenia mezenchymalnego.
Rola IGF-I/IGF-IR jako czynnik prze¿ycia nowotworów
Dzia³anie IGF-IR jest wielokierunkowe i nie ogra-nicza siê jedynie do stymulacji wzrostu i ró¿nicowa-nia komórek. Aktywacja tego receptora odgrywa rów-nie¿ istotn¹ rolê w kontrolowaniu procesów apopto-tycznych, gdy¿ prowadzi do zwiêkszenia ekspresji bia³-ka antyapoptotycznego Bcl-2, zatem chroni komórki przed wp³ywem czynników proapoptotycznych, np. bia³ka Bax (28, 29). Z kolei obni¿enie aktywnoci IGF--IR prowadzi do apoptozy komórek nowotworowych, dlatego te¿ IGF-I okrela siê jako jeden z g³ównych czynników prze¿ycia komórek. W badaniach immu-nohistochemicznych prowadzonych na rakach piersi u kobiet nie wykazano istotnej zale¿noci pomiêdzy ekspresj¹ IGF-IR a bia³kami z rodziny Bcl-2, ale w rakach jelita grubego zosta³a stwierdzona korelacja pozytywna z bia³kami proapoptotycznymi Bax i Bak (13). W pimiennictwie weterynaryjnym nie opubli-kowano jak dot¹d podobnych badañ, jednak¿e na pod-stawie badañ w³asnych wykazano, ¿e istnieje dodat-nia korelacja pomiêdzy ekspresj¹ IGF-IR a bia³kiem Bax w nowotworach gruczo³u sutkowego u suk.
Rola IGF/IGF-IR w angiogenezie i przerzutach nowotworowych
W wietle wspó³czesnej wiedzy IGF-IR odgrywa rolê we wczesnych etapach nowotworzenia, natomiast nieliczne s¹ badania dotycz¹ce jego roli w
zaawanso-wanym stadium choroby czy w powstawaniu prze-rzutów. Ró¿ne kaskady przekanictwa sygna³ów, za-równo PI-3K/AKT, jak i Ras/MAPK, wp³ywaj¹ na zwiêkszenie ekspresji receptora IGF-IR w komórkach nowotworowych, a tym samym przyczyniaj¹ siê do zwiêkszenia inwazyjnoci raka poprzez nasilenie migracji komórek nowotworowych czy stymulowania angiogenezy. W procesach tych istotn¹ rolê odgrywa-j¹ nie tylko IGF-IR, ale równie¿ cz¹steczki adhezyjne. W badaniach na liniach komórkowych raka piersi wykazano, ¿e á6â4 integryna mo¿e aktywowaæ PI-3K, tym samym zwiêksza inwazyjnoæ komórek nowotwo-rowych. W oparciu o te obserwacje pojawi³a siê kon-cepcja zablokowania integryn, co te¿ zahamuje migra-cjê komórek stymulowan¹ przez IGF-I (26). W lite-raturze opisywano równie¿ wp³yw IGF-I na adhezjê komórkakomórka, np. przy zastosowaniu techniki hodowli przestrzennej (3D) linii MCF-7 po dodaniu IGF-I zaobserwowano tworzenie siê skupisk komórek, czego nie obserwowano po dodaniu fizjologicznych stê¿eñ IGF-II, EGF, insuliny (28). Z kolei inne bada-nia in vitro prowadzone na tej linii wykaza³y kolokali-zacjê IGF-IR z kompleksem E-kadheryny i katenin, co sugeruje, ¿e zwiêkszona adhezja komórek IGF--IR(+) zapewnia im prze¿ycie i determinuje rozwój nowotworu (17).
Synergistyczne dzia³anie estrogenów i IGF-I tzw. cross-talk
Z definicji wiadome jest, ¿e proces nowotworzenia jest bardzo z³o¿ony i oparty na wspó³dzia³aniu ró¿-nych czynników. Szczególnie interesuj¹ce w tym te-macie s¹ badania, które potwierdzi³y wystêpowanie synergistycznego dzia³ania estrogenów i IGF-I (tzw. cross-talk) w komórkach raka piersi in vitro i in vivo. Podobne zjawisko wykazano tak¿e w prawid³owym gruczole sutkowym, macicy oraz w rakach endome-trium u ludzi (3, 12, 14, 30). U zwierz¹t wspó³dzia³a-nie hormonów p³ciowych i IGF-I by³o analizowane w macicy myszy (po raz pierwszy in vivo), w macicy suk z CEH oraz w macicy wini (4, 27). W jednej z prac dotycz¹cych gruczo³u sutkowego suk opisano korelacje estradiol/IGF-I oraz progesteron/GH w zmie-nionych komórkach nab³onka (dysplazja) oraz w ko-mórkach nowotworowych (21). Uwa¿a siê, ¿e estra-diol dzia³a synergistycznie z IGF-I i podobnie jak u ludzi, stymuluje proliferacjê nab³onka w kierunku fenotypu z³oliwego. Taki sam efekt, za porednictwem GH i IGF-I, wywiera progesteron, niezale¿nie od po-chodzenia (endo- czy egzogenny).
Mechanizm przekazywania sygna³u pomiêdzy IGF--IR oraz receptorem estrogenowym á (ERá) nie jest do koñca poznany. Istotne znaczenie przypisuje siê pozagenomowym mechanizmom dzia³ania estroge-nów, które aktywuj¹ szlaki sygnalizacyjne IGF-IR, tj. PI-3K/Akt oraz Shc/Ras/MAPK, co prowadzi do ak-tywacji ERá w j¹drze komórkowym oraz transkrypcji genów odpowiedzialnych za progresjê komórki
nowo-tworowej. W badaniach in vitro prowadzonych na hor-monozale¿nej linii raka piersi (MCF-7) potwierdzo-no, ¿e wspó³dzia³anie szlaków genomowego i niege-nomowego prowadzi do proliferacji komórek i prze-ciwdzia³a apoptozie, z kolei brak ERá w komórkach wp³ywa negatywnie na przekanictwo sygna³u w uk³a-dzie IGF (10). Stwierdzono tak¿e, ¿e estrogeny mog¹ stymulowaæ rozwój raka piersi poprzez zwiêkszenie wra¿liwoci komórek nowotworowych na dzia³anie IGF-I. Z drugiej strony, wiadomo te¿, ¿e IGF-I wzma-ga efekt dzia³ania 17â-estradiolu na receptor estroge-nowy, zwiêkszaj¹c ekspresjê genów (3, 28).
Udokumentowana korelacja pomiêdzy cie¿k¹ syg-na³ow¹ uk³adu IGF oraz estrogenami ma szczególne znaczenie u pacjentek z rakiem piersi, poniewa¿ oce-na ekspresji ERá wywiera zoce-naczny wp³yw nie tylko na rokowanie, ale tak¿e na wybór metody leczenia. Wykazano, ¿e antyestrogeny, np. tamoksifen, hamuj¹ zale¿ny od IGF-I wzrost komórek nowotworowych ERá(+) oraz obni¿aj¹ poziom wolnej formy IGF-I we krwi (28). Stworzono równie¿ koncepcjê, wed³ug której wywo³ywany przez antyestrogeny efekt anty--IGF-IR wi¹¿e siê z obni¿eniem ekspresji IRS-1 po-przez zak³ócenie cie¿ki sygna³owej IRS-1/PI-3K (23). Ponadto sugeruje siê, ¿e stosowanie analogów dla so-matostatyny (antagonista GH) wzmaga efekt tamoksi-fenu, co mo¿e prowadziæ do obni¿enia poziomu IGF-I we krwi (2).
Znaczenie rokownicze ekspresji receptorów dla czynników wzrostu
Rokownicze znaczenie ekspresji IGF-IR w raku pier-si jest szeroko dyskutowane w literaturze i nadal jest przedmiotem sporów, m.in. z tego wzglêdu, ¿e naj-czêciej badania by³y prowadzone w warunkach in vitro. Stwierdzono wprawdzie, ¿e wysoki poziom eks-presji IGF-IR i ERá koreluje z dobrym rokowaniem (1, 11), ale czêæ autorów postuluje odwrotn¹ zale¿-noæ. Wykazano bowiem, ¿e w miarê progresji choro-by nowotworowej liczba komórek ERá(+) zazwyczaj maleje lub ca³kowicie zanika, podczas gdy stwierdza siê zwiêkszon¹ ekspresjê IGF-IR, co mo¿e byæ zwi¹-zane z wiêksz¹ biologiczn¹ z³oliwoci¹ komórek nowotworowych (np. zwiêkszenie inwazyjnoci ko-mórek; 26, 28, 29). Z klinicznego punktu widzenia istotny jest fakt, ¿e wykazana metod¹ IHC obecnoæ IGF-IR mia³a zwi¹zek z krótszym okresem prze¿ycia, pojawieniem siê wznowy lub przerzutów odleg³ych oraz opornoci¹ na radio- i chemioterapiê (28, 29). Do-tychczas w pimiennictwie weterynaryjnym nie opu-blikowano danych odnonie do zwi¹zku pomiêdzy eks-presj¹ IGF-I lub IGF-IR a rokowaniem u suk z guzami gruczo³u sutkowego.
Czynnikami maj¹cymi wp³yw na rokowanie u ko-biet z rakiem piersi s¹ receptory nale¿¹ce do grupy naskórkowego czynnika wzrostu (EGF), a w szcze-gólnoci istotne znaczenie przypisuje siê ocenie statu-su HER-2. Nadekspresja HER-2 jest wskanikiem
agresywnego przebiegu raka piersi u kobiet, a jej ozna-czanie jest przydatne w wyborze metody leczenia. W przypadku badañ prowadzonych u suk wykazano, ¿e nadekspresja HER-2 koreluje z wysok¹ aktywno-ci¹ proliferacyjn¹ oraz stopniem histologicznej z³oli-woci, lecz nie ma zwi¹zku z lokalnym naciekaniem czy przerzutami do regionalnych wêz³ów ch³onnych (24). Równie¿ nadekspresja receptora naskórkowego czynnika wzrostu 1 EGFR-1 (c-erbB-1) w nowotwo-rach gruczo³u sutkowego zarówno u suk, jak i u ko-biet jest zwi¹zana ze z³ym rokowaniem (8).
Szczególnie obiecuj¹ce wydaj¹ siê badania nad eks-presj¹ VEGF jako markera angiogenezy. Niektóre dane wskazuj¹ na istnienie zale¿noci pomiêdzy ekspresj¹ VEGF oraz gêstoci¹ mikronaczyñ w obrêbie guza a stopniem z³oliwoci, obecnoci¹ przerzutów do regionalnych wêz³ów ch³onnych, a tak¿e ca³kowitym czasem prze¿ycia (22).
Podsumowanie
IGF-I i inne czynniki wzrostu odgrywaj¹ wa¿n¹ rolê w regulacji procesów wzrostu, ró¿nicowania i mierci komórek. Zrozumienie molekularnego mechanizmu dzia³ania tych bia³ek nie tylko przyczyni siê do posze-rzenia naszej wiedzy o biologii nowotworów gruczo-³u sutkowego, ale umo¿liwi równie¿ wprowadzenie nowych metod prognozowania i leczenia nowotwo-rów psów i ludzi. Obiecuj¹ce wydaje siê wykorzysta-nie przeciwnowotworowych strategii antysensowych, przeciwcia³ dla samych receptorów IGF-IR np. prze-ciwcia³a monoklonalnego áIR3 lub zwi¹zków oddzia-³uj¹cych selektywnie na IGF-IR np. suraminy, maj¹-cych szansê powodzenia w wielu innych nowotworach, których wzrost zale¿ny jest od tego receptora, np. raku okrê¿nicy, raku gruczo³u krokowego.
Pimiennictwo
1.Bonneterre J., Peyrat J. P., Beuscart R., Demaille A.: Prognostic significance of insulin-like growth factor 1 receptors in human breast cancer. Cancer Res. 1990, 50, 6931-6935.
2.Bontenbal M., Foekens J. A., Lamberts S. W., De Jong F. H., Putten W. L. van, Braun H. J., Burghouts J. T., Linden G. H. van der, Klijn J. G.: Feasibi-lity, endocrine and anti-tumour effects of a triple endocrine therapy with tamoxifen, a somatostatin analogue and an antiprolactin in post-menopausal metastatic breast cancer: a randomized study with long-term follow-up. Br. J. Cancer. 1998, 77, 115-122.
3.Bradley L. M., Gierthy J. F., Pentecost B. T.: Role of the insulin-like growth factor system on an estrogen-dependent cancer phenotype in the MCF-7 human breast cancer cell line. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2008, 109, 185-196.
4.Cock De H., Ducatelle R., Tilmant K., De Schepper J.: Possible role for insu-lin-like growth factor-I in the pathogenesis of cystic endometrial hyperplasia pyometra complex in the bitch. Theriogenology 2002, 57, 2271-2287. 5.Dickson R. B., Lippman M. E.: Growth factors in breast cancer. Endocr. Rev.
1995, 16, 559-589.
6.Dowsett M., Cooke T., Ellis I., Gullick W. J., Gusterson B., Mallon E., Walker R.: Assessment of HER-2 status in breast cancer: why, when and how? Eur. J. Cancer. 2000, 36, 170-176.
7.Gajewska M., Motyl T.: IGF-binding proteins mediate TGF-beta 1-induced apoptosis in bovine mammary epithelial BME-UV1 cells. Comp. Biochem. Physiol. C. 2004, 139, 65-75.
8.Gama A., Gärtner F., Alves A., Schmitt F.: Immunohistochemical expression of Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) in canine mammary tissues. Res. Vet. Sci. 2009, 87, 432-437.
9.Garderen E. van, De Wit M., Voorhout W. F., Rutteman G. R., Mol J. A., Nederbragt H., Misdorp W.: Expression of growth hormone in canine mammary tissue and mammary tumors. Evidence for a potential autocrine/ paracrine stimulatory loop. Am. J. Pathol. 1997, 150, 1037-1047. 10.Hamelers I. H., Steenbergh P. H.: Interactions between estrogen and
insulin--like growth factor signaling pathways in human breast tumor cells. Endocr. Relat. Cancer. 2003, 10, 331-345.
11.Henriksen K. L., Rasmussen B. B., Lykkesfeldt A. E., Møller S., Ejlertsen B., Mouridsen H. T.: An ER activity profile including ER, PR, Bcl-2 and IGF-IR may have potential as selection criterion for letrozole or tamoxifen treatment of patients with advanced breast cancer. Acta Oncol. 2009, 48, 522-531. 12.Kleinberg D. L., Ruan W.: IGF-I, GH, and sex steroid effects in normal
mammary gland development. J. Mammary Gland Biol. Neoplasia 2008, 13, 353-360.
13.Koda M., Reszec J., Sulkowska M., Kanczuga-Koda L., Sulkowski S.: Expres-sion of the Insulin-Like Growth Factor-I Receptor and proapoptotic Bax and Bak proteins in human colorectal cancer. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2004, 1030, 377-383.
14.Koda M., Sulkowski S., Garofalo C., Kanczuga-Koda L., Sulkowska M., Surmacz E.: Expression of the insulin-like growth factor-I receptor in pri-mary breast cancer and lymph node metastases: correlations with estrogen receptors alpha and beta. Horm. Metab. Res. 2003, 35, 794-801.
15.Kurimoto M., Fukuda I., Hizuka N., Takano K.: The prevalence of benign and malignant tumors in patients with acromegaly at a single institute. Endocr. J. 2008, 55, 67-71.
16.Lee W. M., Kooistra H. S., Mol J. A., Dieleman S. J., Schaefers-Okkens A. C.: Ovariectomy during the luteal phase influences secretion of prolactin, growth hormone, and insulin-like growth factor-I in the bitch. Theriogenology 2006, 15, 484-490.
17.Mauro L., Salerno M., Morelli C., Boterberg T., Bracke M. E., Surmacz E.: Role of the IGF-I receptor in the regulation of cell-cell adhesion: implica-tions in cancer development and progression. J. Cell. Physiol. 2003, 194, 108-116.
18.Mol J. A., van Garderen E., Rutteman G. R., Rijnberk A.: New insights in the molecular mechanism of progestin-induced proliferation of mammary epi-thelium: induction of the local biosynthesis of growth hormone (GH) in the mammary glands of dogs, cats and humans. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 1996, 57, 67-71.
19.Oosterlaken-Dijksterhuis M. A., Kwant M. M., Slob A., Hellmén E., Mol J. A.: IGF-I and retinoic acid regulate the distribution pattern of IGFBPs synthesized by the canine mammary tumor cell line CMT-U335. Breast Cancer Res. Treat. 1999, 54, 11-23.
20.Ordás J., Millán M. Y., Espinosa de los Monteros A., Reymundo C., Martin De Las Mulas J.: Immunohistochemical expression of progesterone recep-tors, growth hormone and insulin growth factor-I in feline fibroadenomatous change. Res. Vet. Sci. 2004, 76, 227-233.
21.Queiroga F. L., Pérez-Alenza M. D., Silvan G., Peña L., Lopes C. S., Illera J. C.: Crosstalk between GH/IGF-I axis and steroid hormones (proge-sterone, 17â-estradiol) in canine mammary tumours. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2008, 110, 76-82.
22.Restucci B., Papparella S., Maiolino P., De Vico G.: Expression of Vascular Endothelial Growth Factor in canine mammary tumours. Vet. Pathol. 2002, 39, 488-493.
23.Rocha R. L., Hilsenbeck S. G., Jackson J. G., van den Berg C. L., Weng C., Lee A. V., Yee D.: Insulin-like growth factor binding protein-3 and insulin receptor substrate-1 in breast cancer: correlation with clinical parameters and disease-free survival. Clin. Cancer Res. 1997, 3, 103-109.
24.Rungsipipat A., Tateyama S., Yamaguchi R., Uchida K., Miyoshi N., Hayashi T.: Immunohistochemical analysis of c-yes and c-erbB-2 oncogene products and p53 tumor suppressor protein in canine mammary tumors. J. Vet. Med. Sci. 1999, 61, 27-32.
25.Selman P. J., Mol J. A., Rutteman G. R., Rijnberk A.: Progestin treatment in the dog. I. Effects on growth hormone, insulin-like growth factor I and glucose homeostasis. Eur. J. Endocrinol. 1994, 131, 413-421.
26.Shaw L. M.: Identification of insulin receptor substrate 1 (IRS-1) and IRS-2 as signaling intermediates in the á6â4 integrin-dependent activation of phos-phoinositide 3-OH kinase and promotion of invasion. Mol. Cell. Biol. 2001, 21, 5082-5093.
27.Simmen R. C., Simmen F. A., Hofig A., Farmer S. J., Bazer F. W.: Hormonal regulation of insulin-like growth factor gene expression in pig uterus. Endo-crinology 1990, 127, 2166-2174.
28.Surmacz E.: Function of the IGF-I receptor in breast cancer. J. Mammary Gland Biol. Neoplasia 2000, 5, 95-105.
29.Turner B. C., Haffty B. G., Narayanan L., Yuan J., Havre P. A., Gumbs A. A., Kaplan L., Burgaud J. L., Carter D., Baserga R., Glazer P. M.: Insulin-like growth factor-I receptor overexpression mediates cellular radioresistance and local breast cancer recurrence after lumpectomy and radiation. Cancer Res. 1997, 57, 3079-3083.
30.Yee D., Lee A. V.: Crosstalk between the insulin-like growth factors and estrogens in breast cancer. J. Mammary Gland Biol. Neopl. 2000, 5, 107-115. Adres autora: lek. wet. Izabella Dolka, ul. Nowoursynowska 159c, 02-776 Warszawa; e-mail: izado@interia.pl
