Zastosowanie leków z grupy echinokandyn

(1)

PRACA POGLĄDOWA

– W SZCZEGÓLNOŚCI KASPOFUNGINY W PREWENCJI

I LECZENIU INWAZYJNYCH ZAKAŻEŃ GRZYBICZYCH

W POPULACJI DOROSŁYCH PACJENTÓW ZE SCHORZENIAMI

ONKOHEMATOLOGICZNYMI, W TYM PO PRZESZCZEPIENIU

KRWIOTWÓRCZYCH KOMÓREK MACIERZYSTYCH

ECHINOCANDINS – IN PARTICULAR CASPOFUNGIN FOR PREVENTION AND TREATMENT

OF INVASIVE FUNGAL INFECTIONS IN ADULT PATIENTS WITH ONCO-HEMATOLOGICAL

DISEASES INCLUDING RECIPIENTS OF HEMATOPOIETIC STEM CELLS

✎

MICHAŁ GÓRKA, MARTYNA MACIEJEWSKA, EMILIAN SNARSKI, WIESŁAW W. JĘDRZEJCZAK

1 Klinika Chorób Wewnętrznych, Hematologii i Onkologii Samodzielnego Publicznego Centralnego Szpitala Klinicznego w Warszawie

2 Warszawski Uniwersytet Medyczny

STRESZCZENIE:

Infekcje grzybicze stanowią istotny problem w opiece hematologicznej XXI wieku. Skuteczne zapobieganie tym infekcjom oraz ich leczenie to nadal aktualne wy-zwanie w tej grupie chorych. Leki z grupy echinokandyn dostarczają klinicystom kolejną, niezwykle efektywną broń w leczeniu ciężkich zakażeń grzybiczych. Nie bez znaczenia pozostaje także pytanie o kosztoefektywność takiego postępo-wania. W związku z powyższym, w ujęciu farmakoekonomicznym, cenną opcją wydaje się pojawienie preparatów generycznych leków przeciwgrzybiczych. Ce-lem poniższej publikacji jest omówienie wskazań do zastosowania leków z gru-py echinokandyn (w szczególności kaspofunginy) w profilaktyce i leczeniu in-wazyjnych zakażeń grzybiczych w populacji pacjentów onkohematologicznych, w tym poddawanych procedurze transplantacji krwiotwórczych komórek ma-cierzystych. W poniższym artykule dokonano analizy spektrum działania leków z grupy echinokandyn, różnic pomiędzy poszczególnymi substancjami czynnymi, możliwości zastosowania kaspofunginy w wymienionej wyżej populacji pacjen-tów na podstawie wskazań rejestracyjnych leku oraz wytycznych międzynaro-dowych towarzystw naukowych.

SŁOWA KLUCZOWE: echinokandyny, kaspofungina, infekcja grzybicza ABSTRACT:

Fungal infections are a significant problem in the hematological care in the 21st century. Effective prevention and treatment of those infections remains still a challenge. Echinocandins provide another effective treatment option for serious fungal infections. Additionally, the cost-effectiveness of the treatment is also important and implementation of generic antifungal agents can have a significant role in improvement of pharmacoeconomic aspects of the therapy. The aim of the article is to present therapeutic indications of echinocandins (in particular caspofungin) in the prophylaxis and treatment of invasive fungal in-fections in the population of oncohematological patients including hematopoetic stem cell recipients. We analyzed the spectrum of action of medicines from the

m

Michał Górka

Klinika Chorób Wewnętrznych, Hematologii i Onkologii

Samodzielny Publiczny Centralny Szpital Kliniczny

ul. Banacha 1A, 02-097 Warszawa Tel.: 22 599 28 18

michal.jerzy.gorka@gmail.com Wpłynęło: 30.07.2018 Zaakceptowano: 29.08.2018 Opublikowano on-line: 20.09.2018

Cytowanie: Górka M, Maciejewska M, Snarski E, Jędrzejczak WW. Zastosowanie leków z gru-py echinokandyn – w szczególności kaspo-funginy w prewencji i leczeniu inwazyjnych zakażeń grzybiczych w populacji dorosłych pacjentów ze schorzeniami onkohematolo-gicznymi, w tym po przeszczepieniu krwio-twórczych komórek macierzystych. Zakażenia XXI wieku 2018;1(4):183–191. doi: 10.31350/zakazenia/2018/4/Z2018034 Copyright by MAVIPURO Polska Sp. z o.o., Warszawa, 2018. Wszystkie prawa zastrzeżone. Żadna część niniejszej publikacji nie może być powielana i rozpowszechniana w jakiejkolwiek formie i w jakikolwiek sposób bez zgody wydawcy.

183

ZAKAŻENIA XXI WIEKU 2018;1(4)

Plik pobrano ze strony www.zakazenia.com na użytek własny. Nie może być powielany i rozpowszechniany w jakiejkolwiek formie.

(2)

184

group of echinocandins, the differences between individual active substances and the possibility of using caspofungin in the above-mentioned patient population based on drug registration indications and guidelines of international scientific societies. KEY WORDS: echinocandins, caspofungin, fungalinfection

właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych, wykazują różnice we wskazaniach rejestracyjnych oraz zaj-mowanych pozycjach w międzynarodowych wytycznych to-warzystw naukowych.

Pod względem chemicznym echinokandyny to półsyn-tetyczne, cykliczne, heksapeptydy powstałe poprzez che-miczną modyfikację naturalnie wydzielanych przez grzy-by produktów. Geny kodujące cząsteczki posiadające zrąb podobny do znanych nam dzisiaj echinokandyn możemy znaleźć w wielu grzybach z rodzaju Ascomycota [1], co nie-wątpliwe stanowi niezwykłe pole do dalszych odkryć dla ba-daczy ewolucji. Mechanizm działania leków tej grupy polega na zahamowaniu syntezy beta-(1,3)-D-glukanu, składnika niezbędnego do budowy ściany komórkowej wielu gatun-ków grzybów [2]. Odbywa się to poprzez związanie leku z podjednostką „p” enzymu zwanego FKS [3]. Z kolei beta--glukan może stanowić nawet 30–60% masy ściany komór-kowej grzybów z rodzaju Candida [4]. Utrata beta-glukanu ze ściany komórkowej grzyba przyczynia się do utraty opor-ności osmotycznej komórkowej, skutkując ich lizą, co uzna-je się za działanie grzybobójcze. W przypadku grzybów z rodzaju Aspergillus stosowanie echinokandyn prowadzi do rozpadu i śmierci części szczytowej grzybni i miejsc jej rozgałęziania, co skutkuje spowolnieniem wzrostu kolonii grzyba oraz powstawaniem strzępków dysmorficznych [5]. Taki rodzaj hamowania wzrostu grzybów określa się mia-nem działania grzybostatycznego.

Skuteczność kaspofunginy w badaniach in vitro wobec poszczególnych drobnoustrojów chorobotwórczych przed-stawiono w tabeli 2.

Klinicznie udowodniono silne działanie przeciwdrob-noustrojowe leków z tej grupy wobec szczepów C. albicans,

C. glabrata, C. tropicalis [6], podwyższone wartości

mini-malnego stężenia hamującego (jednakże z nadal zacho-waną skutecznością kliniczną w większości przypadków) opisywano dla szczepów C. parapsilosis, C.

guilliermon-dii [7]. W literaturze można znaleźć liczne opisy szczepów C. glabrata opornych na echinokandyny (nawet 12%

szcze-pów izolowanych w USA) – oporność jest zwykle wtór-na do mutacji w obrębie białka FKS [8]. Wśród szczepów

Candida auris odsetek oporności na kaspofunginę może

wynosić nawet do 40% [9]. Niezastąpiona pozostaje sku-teczność wszystkich leków z grupy echinokandyn wobec biofilmów tworzonych przez grzyby rodzaju Candida, któ-re bogate są w beta-(1,3)-D-glukan, co zwykle warunkuje oporność na działanie leków z grupy azoli i amfoterycy-ny B, natomiast nie wpływa negatywnie na skuteczność

WSTĘP

Echinokandyny to dość nowa grupa leków przeciwgrzy-biczych stosowana głównie w terapii inwazyjnych zakażeń o etiologii Candida spp. i w mniejszym stopniu w zakaże-niach szczepami Aspergillus spp. Unikalny mechanizm dzia-łania, wysoka skuteczność kliniczna oraz relatywnie niski odsetek działań niepożądanych pozwoliły w ostatnich latach na silne ugruntowanie się pozycji tej grupy leków w hema-tologii dorosłych. Znalazło to odzwierciedlenie zarówno we wskazaniach rejestracyjnych, jak i wytycznych między-narodowych towarzystw naukowych. Wydaje się, że po-jawienie się generycznych postaci leków z tej grupy może mieć wpływ na dalsze upowszechnienie się echinokandyn w leczeniu inwazyjnych zakażeń grzybiczych. Celem poniż-szego artykułu jest przybliżenie możliwości zastosowania kaspofunginy w populacji dorosłych pacjentów ze schorze-niami hematologicznymi na podstawie wskazań rejestracyj-nych i wytyczrejestracyj-nych towarzystw naukowych.

OMÓWIENIE GRUPY LEKÓW

I MECHANIZMU DZIAŁANIA

Echinokandyny, wprowadzone do lecznictwa w pierw-szym dziesięcioleciu XXI wieku, stanowią grupę leków przeciwgrzybiczych o unikalnym mechanizmie działania i jednocześnie ugruntowanej pozycji w terapii inwazyjnych zakażeń grzybiczych (szczególnie tych o etiologii Candida spp.). W związku z wprowadzeniem w ostatnim roku gene-rycznych postaci kaspofunginy (dostępne w Polsce prepa-raty przedstawiono w tabeli 1) i związanym z tym obniże-niem ceny leku, w najbliższych latach możemy spodziewać się wzrostu zainteresowania echinokandynami w leczeniu inwazyjnych zakażeń grzybiczych. Obecnie w Unii Euro-pejskiej i Stanach Zjednoczonych zarejestrowane są trzy substancje czynne z tej grupy: kaspofungina, mykafun-gina i anidulafunmykafun-gina. Preparaty te, pomimo podobnych

Cancidas (Merck Sharp & Dohme) Caspofungin (Adamed)

Caspofungin (Stada) Dalvocans (Alvogen)

W

Tab. 1. Dostępne w handlu preparaty zawierające kaspofun-ginę (dawki 50 mg i 70 mg).

(3)

185

leków z grupy echinokandyn [10]. W klinice wykorzystuje się jeszcze przeciwpleśniowe (grzyby z rodzaju Aspergillus) działanie echinokandyn [11]. Leki te właściwie nie znajdują zastosowania w leczeniu infekcji spowodowanych drożdża-kami innymi niż Candida (Trichosporon spp, Cryptococcus

neoformans i Cryptococcus gattii) [12], grzybami

dymor-ficznymi (Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsulatum i Coccidioides spp).

PORÓWNANIE WŁAŚCIWOŚCI

DOSTĘPNYCH SUBSTANCJI

CZYNNYCH

Trzy dostępne substancje czynne z grupy echinokandyn przez większość ekspertów uważane są za leki równoważne, które można stosować zamiennie. Warto jednak pamiętać, że różnią się one pod względem profilu farmakokinetycz-nego, co implikuje możliwość pojawienia się odmiennych interakcji lekowych oraz możliwością zastosowania w przy-padku współistniejących niewydolności narządowych.

Kaspofungina, w przeciwieństwie do dwóch pozosta-łych preparatów, jako jedyny lek z grupy echinokandyn prezentuje nieliniową farmakokinetykę, uwagę zwraca też stosunkowo dobra penetracja tkankowa leku [11]. Anidu-lafungina jako jedyny preparat z tej grupy nie podlega me-tabolizmowi wątrobowemu, a metabolizm leku odbywa się poprzez powolną degradację substancji czynnej pozostają-cej w krwioobiegu [13]. W związku z powyższym nie jest konieczne dostosowywanie dawki u osób z niewydolnością wątroby, a także ograniczona zostaje możliwość poten-cjalnych interakcji lekowych. W przypadku kaspofunginy istotne klinicznie interakcje lekowe opisano z m.in.: deksa-metazonem, ryfampicyną, fenytoiną, lekami stosowanymi w leczeniu zakażenia HIV – równoczesne stosowanie tych leków może powodować zwiększenie stężenia kaspofunginy w osoczu [11]. Ostrożność należy zachować podczas jed-noczesnego stosowania mykafunginy z: sirolimusem, itra-konazolem i nifedypiną z uwagi na możliwy wzrost stężeń tych leków w surowicy [14]. Czas półtrwania wynosi odpo-wiednio około 50 godzin dla kaspofunginy [11], 15 godzin

dla mykafunginy oraz 40 godzin dla anidulafunginy [13]. Wszystkie leki z grupy echinokandyn silnie wiążą się z biał-kami osocza oraz bardzo słabo penetrują do ośrodkowego układu nerwowego. Wydalanie echinokandyn z moczem ocenia się na poniżej 1% niezmienionej substancji czynnej. W związku z powyższym nie jest konieczne dostosowywa-nie dawek leków u chorych z dostosowywa-niewydolnością nerek.

WSKAZANIA REJESTRACYJNE

Kaspofungina, pierwsza z zarejestrowanych echinokan-dyn, wprowadzona do lecznictwa w 2001 r., wskazana jest w leczeniu: inwazyjnej kandydozy u pacjentów dorosłych lub dzieci i młodzieży; inwazyjnej aspergilozy u pacjentów dorosłych lub dzieci i młodzieży, u których występuje opor-ność na terapię lub nietolerancja terapii amfoterycyną B, preparatami lipidowymi amfoterycyny B i/lub itrakonazo-lem (brak odpowiedzi na terapię definiuje się jako progre-sję zakażenia lub brak poprawy klinicznej po co najmniej 7 dniach właściwego leczenia przeciwgrzybiczego w daw-kach terapeutycznych); empirycznym przy podejrzeniu zakażenia grzybiczego (jak zakażenia grzybami z rodzaju

Candida lub Aspergillus) u pacjentów dorosłych lub dzieci

i młodzieży z gorączką i neutropenią. Zalecane dawkowa-nie to: w pierwszej dobie leczenia pojedyncza dawka nasy-cająca 70 mg, następnie stosuje się dawkę 50 mg na dobę. U pacjentów o masie ciała przekraczającej 80 kg po po-daniu pojedynczej dawki nasycającej 70 mg zalecane jest dalsze stosowanie leku w dawce 70 mg na dobę [11]. De-cyzję Europejskiej Agencji Medycznej oparto na wynikach czterech badań klinicznych z zastosowaniem kaspofunginy. W pierwszym z nich porównano skuteczność leczenia inwa-zyjnej kandydozy za pomocą kaspofunginy lub amfoterycy-ny B. Do badania zakwalifikowano 239 dorosłych chorych z inwazyjną kandydozą, którą zdefiniowano jako wzrost ko-lonii grzybów z rodzaju Candida spp. w posiewach krwi lub posiewach z innych, zwyczajowo jałowych, miejsc organi-zmu (z badania wykluczono chorych z dodatnimi posiewa-mi uzyskanyposiewa-mi z dróg moczowych, plwociny, przełyku, po-płuczyn oskrzelowo-pęcherzykowych) oraz z przynajmniej

Działanie silne Działanie umiarkowane Oporność Potencjalna aktywność – wymaga dalszych badań

Aspergillus fumigatus Histoplasma capsulatum* Trichosporon beigelli Pneumocystis jiroveci** Aspergillus flavus

Candida albicans Blastomyces dermatidis*

Candida krusei Fusarium spp.

Candida glabrata Cryptococcus neoformans* Candida tropicalis

Candida parapsilosis

W

Tab. 2. Spektrum działania prze-ciwgrzybiczego kaspofunginy w ba-daniach in vitro [32].

* – nie udowodniono działania in vivo ** – pojedyncze opisy przypadków klinicz-nych o różklinicz-nych rezultatach [33–35]

(4)

jednym klinicznym objawem infekcji (gorączką, hipotensją itp.). Z badania wyłączono chorych z podejrzewanym bądź rozpoznanym zapaleniem wsierdzia, a także z rozpoznaną neuroinfekcją. Neutropenia nie stanowiła przeciwwskaza-nia do udziału w badaniu, pacjenci ci stanowili 10% popula-cji badanej. Porównywane grupy nie różniły się istotnie pod względem odsetka pacjentów z neutropenią oraz punktacją według skali APAHE II. Sukces terapeutyczny zdefiniowano jako ustąpienie wszelkich klinicznych objawów infekcji oraz potwierdzoną eradykację szczepów Candida w 10. dobie te-rapii. Do analizy uzyskano dane 224 pacjentów spełniających kryteria włączenia do badania (modifiedintention-to-tre-atanalysis). Wskaźniki korzystnej odpowiedzi na leczenie inwazyjnej kandydozy były porównywalne dla kaspofungi-ny i amfoterycykaspofungi-ny (73,4% vs 61,7% oraz 50% vs 40% w po-pulacji chorych z neutropenią, p>0,05), podobna była tak-że śmiertelność w porównywanych grupach (34,2 vs 30,4;

p=0,53). Warto zauważyć, że w grupie chorych leczonych

amfoterycyną istotnie większy był odsetek konieczności przerwania terapii z powodu działań niepożądanych [15].

W kolejnym otwartym, nieporównawczym badaniu oce-niono skuteczność, tolerancję i bezpieczeństwo stosowania kaspofunginy u 69 dorosłych chorych z inwazyjną asper-gillozą (90 pacjentów poddano jakiejkolwiek procedurze w badaniu), u których dotychczasowa terapia była niesku-teczna (84% pacjentów) bądź źle tolerowana (16% pacjen-tów). Do badania kwalifikowano chorych z rozpoznaniem inwazyjnej aspergillozy, którzy spełniali kryteria rozpo-znania pewnego (38,2%) lub prawdopodobnego (63,3%) według kryteriów Mycoses Study Group Criteria. Kryteria oporności na dotychczasowe leczenie (amfoterycyna B, itrakonazol, worykonazol – 1 pacjent) zdefiniowano jako progresję choroby lub brak poprawy po 7 dniach stosowa-nego leczenia, natomiast nietolerancję leczenia jako wystą-pienie: nefrotoksyczności, hepatotoksyczności lub reakcje związane z infuzją. U większości pacjentów występowały dodatkowo choroby podstawowe takie jak: nowotwory zło-śliwe (72,3% pacjentów z nowotworem hematologicznym), stan po przeszczepieniu allogenicznych krwiotwórczych komórek macierzystych lub innego narządu. U 22,9% pa-cjentów w momencie kwalifikacji do badania obserwowa-no agranulocytozę. Znakomitą większość (77,1%) staobserwowa-nowili chorzy z płucną postacią inwazyjnej aspergillozy. Za sukces terapeutyczny uznano całkowitą (ustąpienie wszystkich kli-nicznych i radiologicznych objawów infekcji) lub częściową (klinicznie istotne zmniejszenie nasilenia objawów i >50% redukcja zmian radiologicznych). Średni czas trwania te-rapii wynosił 28 dni. Pozytywną odpowiedź na leczenie uzyskano u 44,6% pacjentów (modified intention to-tre-atanalysis), istotnie wyższy odsetek odpowiedzi obserwo-wano u chorych na nowotwory hematologiczne niepodda-wanych procedurze przeszczepienia szpiku w porównaniu z pacjentami poddawanymi procedurze przeszczepienia

allogenicznych krwiotwórczych komórek macierzystych (41,7% vs. 14,3%; p<0,01). Na leczenie odpowiedzieli wszy-scy pacjenci z towarzyszącym nowotworem litym. Odsetek odpowiedzi na leczenie był także wyższy w grupie chorych zakwalifikowanych do badania z powodu nietolerancji uprzednio stosowanego leczenia niż u chorych opornych na dotychczasowe leczenie (75% vs. 39,4%; p=0,03). Nie-istotne statystycznie okazały się różnice w efektach terapii w zależności od lokalizacji zmian (płucna vs. pozapłucna). Co ciekawe, do badania zakwalifikowano jednego pacjenta z zakażeniem ośrodkowego układu nerwowego, który uzy-skał całkowitą odpowiedź na zastosowane leczenie, pomimo danych odnośnie do słabej penetracji leku do ośrodkowe-go układu nerwowedo ośrodkowe-go. Śmiertelność w badaniu wynosiła 48,1%. Tolerancja leczenia była dobra. Działania niepo-żądane obserwowano u 93,3% chorych, jednakże w opinii badaczy jedynie 12,2% obserwowanych dolegliwości miało związek z leczeniem. Do najczęściej raportowanych działań niepożądanych należały: uczucie zmęczenia, gorączka, re-akcje związane z infuzją, nudności i wymioty (każde z nich u 2,2% chorych), zwiększenie aktywności aminotransferaz, fosfatazy zasadowej, stężenia kreatyniny, potasu, odsetka eozynofili w badaniu morfologii krwi obwodowej (średnio u 1–3% chorych) [16]. Niestety w związku z uczestnictwem w badaniu tylko jednego pacjenta leczonego uprzednio wo-rykonazolem na podstawie przedstawionego badania nie możemy wyciągnąć wniosków odnośnie do stosowania ka-spofunginy jako terapii ratunkowej w przypadku oporności na worykonazol, co nadal pozostaje nierozwiązanym pro-blemem klinicznym. Natomiast samo badanie krytykowa-ne było za zbyt krótki (7-dniowy) czas leczenia preparatem pierwszej linii, prawdopodobnie niepozwalający na uzyska-nie odpowiedzi klinicznej.

Skuteczność i bezpieczeństwo kaspofunginy w empi-rycznym leczeniu chorych z gorączką neutropeniczną była przedmiotem kolejnego randomizowanego, podwój-nie zaślepionego, wieloośrodkowego badania klinicznego, w przypadku którego porównano skuteczność leczenia ka-spofunginą (w standardowej dawce) oraz liposomalną po-stacią amfoterycyny B (w dawce 3 mg/kg m.c.). Protokół badania dopuszczał eskalację dawek leków do 70 mg/dobę kaspofunginy i 5 mg/kg m.c./dobę liposomalnej amfotery-cyny B w przypadku nieustąpienia gorączki po 5 dniach te-rapii. Do badania kwalifikowano chorych z rozpoznaniem nowotworu złośliwego leczonych chemioterapią bądź pod-danych zabiegowi przeszczepienia allogenicznych krwio-twórczych komórek macierzystych. Kolejnymi kryteriami włączenia do badania była neutropenia (ANC<0,5 tys./μl) oraz gorączka (temperatura >38°C) nieustępująca pomimo 96 godzin dożylnej antybiotykoterapii. Z badania wyklu-czono pacjentów: w bardzo ciężkim stanie ogólnym (Kar-nofsky <30%), z małopłytkowością (PLT <5 tys./μl), ak-tywnością aminotransferaz powyżej pięciokrotności górnej

186

(5)

187

granicy normy, otrzymujących cyklosporynę. Leczenie kon-tynuowano do 72 godzin po ustąpieniu neutropenii, mak-symalnie 28 dni, chyba że udowodniono rozpoznanie inwazyjnego zakażenia grzybiczego, wówczas mogło być ono stosowane dłużej. Pierwszorzędowy, złożony punkt końcowy obejmował spełnienie łącznie pięciu warunków: skuteczne leczenie infekcji grzybiczej (jeśli rozpoznano), nieobecność przełamujących zakażeń grzybiczych w trakcie terapii i 7 dni po jej zakończeniu, pozostawanie przy życiu w ciągu 7 dni od zakończenia leczenia, nieprzerwanie tera-pii z powodu toksyczności i ustąpienie gorączki na co naj-mniej 48 godzin. Randomizacji poddano 1123 pacjentów, do analizy (modified intention-to-treatanalysis) użyto danych dotyczących 1095 chorych. Porównywane popula-cje były podobne pod względem statystycznym. W każdej z nich większość chorych była leczona z powodu ostrej bia-łaczki szpikowej (65,5% w grupie kaspofunginy vs. 62,9% w grupie leczonych amfoterycyną), pacjenci poddawani procedurze transplantacji allogenicznych krwiotwórczych komórek macierzystych stanowili odpowiednio 6,5% vs. 7,2% badanej populacji, ponad połowa chorych (56,3% vs. 56,4%) otrzymywała wcześniej jakąkolwiek profilaktykę in-wazyjnych zakażeń grzybiczych, u ponad 70% bezwzględna liczba neutrofilii wynosiła <100/μl. Skuteczność kliniczną (zgodnie z kryteriami opisywanymi powyżej) potwierdzo-no odpowiednio u 33,9% chorych w grupie kaspofunginy i 33,7% pacjentów w grupie leczonych amfoterycyną (95,2% CI -5,6–6). Kaspofungina okazała się skuteczniejsza, jeśli postawiono rozpoznanie inwazyjnego zakażenia grzybicze-go w toku diagnostyki przyczyn grzybicze-gorączki neutropenicznej (51,9% vs. 25,9%; odpowiednio 41,7% vs. 8,3% dla infek-cji szczepami Aspergillus oraz 66,7% vs. 41,7% dla infekinfek-cji szczepami Candida). Granicznie istotne statystycznie oka-zały się różnice w przeżyciu chorych w ciągu 7 dni od za-kończenia terapii (92,6% vs. 89,2%; p=0,05). Kaspofungina była generalnie lepiej tolerowana. Odsetek pacjentów, u któ-rych przerwano terapię z powodu toksyczności, był wyższy w grupie leczonych amfoterycyną (14,5% dla amfoterycyny B vs. 10,3% dla kaspofunginy; p=0,03). Nie udowodniono obecności statystycznych różnic w skuteczności leczenia po-między grupami w zależności od faktu stosowania uprzed-niej profilaktyki przeciwgrzybiczej [17].

SKUTECZNOŚĆ KLINICZNA

W PORÓWNANIU Z POZOSTAŁYMI

PREPARATAMI ECHINOKANDYN

I WORYKONAZOLEM

Niestety dotychczas nie przeprowadzono dostatecznie wielu dobrze zaprojektowanych badań klinicznych porów-nujących bezpośrednio preparaty echinokandyn pomiędzy sobą lub z worykonazolem.

W kontekście omówionych badań warto wspomnieć, że skuteczność worykonazolu w leczeniu inwazyjnej asper-gillozy u wcześniej nieleczonych chorych wynosiła 52,8% w badaniu rejestracyjnym, jednakże badana populacja dra-matycznie różniła się pod względem chorób współistnieją-cych w porównaniu z badaniami rejestracyjnymi kaspofun-giny [18]. Donoszono również, że stosowanie kaspofunginy w pierwszej linii leczenia chorych z inwazyjną aspergillozą może wiązać się ze zwiększoną śmiertelnością pacjentów w porównaniu z leczeniem worykonazolem (HR=0,2, 95% CI, 0,06–0,96; p=0,04), podobnych różnic nie dopatrzono się w przypadku terapii drugiej linii, w cytowanej publikacji nie udowodniono większej skuteczności w przypadku lecze-nia skojarzonego tymi preparatami [19]. Jednakże w meta-analizie danych z 10 randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych nie wykazano różnic w: skuteczności klinicznej (RR= 1,02, 95% CI, 0,97–1,08), śmiertelności z ja-kiejkolwiek przyczyny (RR = 0,85; 95% CI, 0,66–1,10), po-jawianiu się epizodów grzybic przełamujących (RR = 1,09; 95% CI, 0,59–2,01) pomiędzy grupami leczonymi azolami oraz echinokandynami [20]. Niestety wyniki badań, uży-te do uży-tej metaanalizy, obejmowały niezwykle heuży-terogenne grupy chorych (od alergicznej aspergilozy oskrzelikowo--płucnej do inwazyjnych zakażeń grzybiczych po HSCT), a także badania kliniczne porównujące echinokandyny z flukonazolem lub itrakonazolem, jedynie w dwóch z ana-lizowanych badań porównywano skuteczność mykafunginy z worykonazolem.

Skuteczność i bezpieczeństwo terapii mykafunginą i ka-spofunginą w leczeniu empirycznym chorych z gorączką neutropeniczną porównano w retrospektywnym, obserwa-cyjnym badaniu kohortowym z analizą danych pochodzą-cych od 323 pacjentów. Pomiędzy porównywanymi gru-pami nie stwierdzono istotnych różnic demograficznych. Nie obserwowano różnic w śmiertelności chorych (8,1% w kohorcie kaspofunginy vs. 7,5% chorych leczonych my-kafunginą; p=NS), częstości grzybic przełamujących (odpo-wiednio 10,7% vs. 12.1%; p=NS), przerwania terapii z po-wodu działań niepożądanych (odpowiednio 2% vs. 1,1%; P = NS) [21]. Podobną retrospektywną, kohortową analizę z wykorzystaniem danych od 120 pacjentów przeprowadzili badacze z Uniwersytetu w Toronto. Do analizy wykorzysta-no dane chorych z gorączką neutropeniczną w przebiegu leczenia z powodu nowotworu hematologicznego (AML lub MDS, różne protokoły chemioterapii). Z analizy wykluczo-no pacjentów poddawanych HSCT. Wymagany czas trwania neutropenii wynosił powyżej 10 dni (ANC<0,5 tysiąca ko-mórek/μl). Porównano dane pacjentów leczonych kaspofun-giną (n=82) lub mykafunkaspofun-giną (n=48). Skuteczność klinicz-na leczenia była podobklinicz-na (odpowiednio 60,4% vs. 57,3%;

p=0,729), jednakże w grupie chorych leczonych

mykafun-giną zaobserwowano zwiększoną częstość epizodów grzybic przełamujących (odpowiednio 0% vs. 27,3%; p=0,02), co nie

ZAKAŻENIA XXI WIEKU 2018;1(4) ZAKAŻENIA XXI WIEKU 2018;1(4)

(6)

188

znalazło odzwierciedlenia w całkowitej śmiertelności, która była większa dla chorych leczonych kaspofunginą (odpo-wiednio odsetek pacjentów pozostających przy życiu 89%

vs. 100%; p=0,02) [22].

ZASTOSOWANIE KASPOFUNGINY

W PROFILAKTYCE INWAZYJNYCH

ZAKAŻEŃ GRZYBICZYCH

I EMPIRYCZNYM LECZENIU

GORĄCZKI NEUTROPENICZNEJ

ZGODNIE Z MIĘDZYNARODOWYMI

WYTYCZNYMI THE EUROPEAN

CONFERENCE ON INFECTIONS IN

LEUKEMIA (ECIL-3 I ECIL-5) ORAZ

NATIONAL COMPREHENSIVE CANCER

NETWORK (NCCN)

Kwestię roli kaspofunginy w leczeniu empirycznym pa-cjentów z gorączką neutropeniczną opisano w wytycznych ECIL-3 z 2011 r., w których wskazania do stosowania ka-spofunginy określono, analogicznie do tych dla liposomal-nej postaci amfotercyny B, z siłą AI. System oceny przy-datności klinicznej leków według wytycznych ECIL został przedstawiony w tabeli 3. W przypadku profilaktyki pier-wotnej uznano, że dowody naukowe nie są wystarczające, aby zająć jednoznaczne stanowisko w sprawie stosowania jakiejkolwiek z echinokandyn w przypadku chorych pod-dawanych chemioterapii indukującej remisję z powodu ostrej białaczki szpikowej lub leczonych immunosupresyj-nie z powodu choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi.

W przypadku profilaktyki pierwotnej chorych poddawa-nych procedurze transplantacji allogeniczpoddawa-nych krwiotwór-czych komórek macierzystych uznano, że dane pochodzące z dotychczasowych publikacji nie uzasadniają stosowania mykafunginy w tej grupie chorych – kategoria CI. Odnośnie do stosowania pozostałych leków z tej grupy eksperci się nie wypowiedzieli [23].

W wytycznych ECIL-5 z 2013 r. podtrzymano stanowi-sko, że dotychczasowe dane naukowe nie są wystarczające, aby rekomendować stosowanie echinokandyn w profilakty-ce inwazyjnych zakażeń grzybiczych u chorych na zespoły mielodysplastyczne lub ostrą białaczkę szpikową podda-wanych chemioterapii indukującej remisję (kategoria CII). Dopuszczono możliwość zastosowania mykafunginy u cho-rych poddawanych transplantacji allogenicznych krwio-twórczych komórek macierzystych u chorych z niskim ry-zykiem infekcji grzybami pleśniowymi (BI). Podtrzymano stanowisko, że dotychczasowe dane naukowe nie pozwalają zarekomendować pozostałych substancji czynnych z grupy echinokandyn w tym wskazaniu [24].

Odmienne w wielu kwestiach podejście prezentują auto-rzy wytycznych National Comprehensive Cancer Network. Pryncypium stanowi zasada, że sama neutropenia nie stano-wi wskazania do stosowania profilaktyki przeciwgrzybiczej. Interwencję taką należy rozważyć jedynie w specjalnych grupach pacjentów z niezwykle wysokim ryzykiem zakażeń grzybiczych (długo trwająca neutropenia, rozpoznanie cho-roby przeszczep przeciwko gospodarzowi, transplantacja allogenicznych krwiotwórczych komórek macierzystych). Autorzy podkreślają, że wytyczne odnośnie do stosowania echinokandyn w opinii większości ekspertów odnoszą się do wszystkich substancji czynnych z tej grupy, które to leki

Siła rekomendacji

Stopień ECIL 1–4 ECIL 5–6

A Silne dowody dla skuteczności danej terapii i dużej przydatności

klinicznej. Postępowanie silnie zalecane Silne dowody dla zalecenia danego postępowania B Silne dowody dla skuteczności danej terapii, ale ograniczone dla

przydatności klinicznej. Generalnie zalecane Umiarkowane dowody dla zalecenia danego postępowania C Niewystarczające dane dla skuteczności danego postępowania

lub skuteczność nie przeważa możliwych działań niepożądanych bądź nie jest kosztoefektywna

Słabe dowody dla zalecenia danego postępowania

D Umiarkowane dowody przeciwko skuteczności danego postępo-wania. Generalnie niezalecane

Nie dotyczy E Silne dowody przeciwko skuteczności danego postępowania.

Ni-gdy niezalecane Nie dotyczy

Jakość dowodów

Stopień ECIL 1–6

I Dane z ≥ 1 adekwatnego, randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego

II Dane z ≥1 dobrze zaprojektowanego, nierandomizowanego badania klinicznego, badania kohortowego lub analizy statystycznej serii przypadków klinicznych, serii przypadków

III Uzgodniona opinia ekspertów

W

Tab. 3. System oceny przydatności klinicznej leków w leczeniu zakażeń o etiologii Candida i Aspegillus według wytycznych ECIL 1–6.

(7)

189

najprawdopodobniej można stosować zamiennie. Według opinii autorów wytycznych echinokandyny (zatem również kaspofungina) są wskazane w zapobieganiu infekcjom grzy-biczym u chorych poddawanych procedurze transplantacji komórek krwiotwórczych – rutynowo u chorych poddawa-nych procedurze transplantacji komórek allogeniczpoddawa-nych, w przypadku przeszczepień komórek autologicznych jedy-nie w przypadku objawów zapalenia błon śluzowych (ka-tegoria 1). Kategorie siły zaleceń przedstawiono w tabeli 4. Decyzja autorów wytycznych poparta jest głównie wynika-mi badań rejestracyjnych preparatów echinokandyn. Wska-zania rejestracyjne dla kaspofunginy zostały omówione po-wyżej. Natomiast mykafungina została zarejestrowana także do stosowania w profilaktyce zakażeń szczepami Candida u chorych poddawanych procedurze transplantacji alloge-nicznych krwiotwórczych komórek macierzystych, a jak zaznaczono wcześniej, autorzy wytycznych pozwalają sto-sować leki z tej grupy zamiennie. Podkreślaną zaletą echi-nokandyn pozostaje stosunkowo niewielka ilość interakcji lekowych oraz korzystny profil bezpieczeństwa – niewielka ilość działań niepożądanych w porównaniu z azolami.

W przypadku pacjentów leczonych chemioterapią z po-wodu ostrej białaczki szpikowej lub limfoblastycznej, ze-społów mielodysplastycznych powodującą przedłużającą się neutropenię lub leczonych immunosupresyjnie z powodu choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi można roz-ważyć zastosowanie echninokandyn w profilaktyce inwa-zyjnych zakażeń grzybiczych (kategoria 2B). Jednak z wy-jątkiem chorych na ostrą białaczkę limfoblastyczną, gdzie zalecenie stosowania jakichkolwiek leków oparte jest na sile rekomendacji 2B, istnieje możliwość zastosowania bardziej adekwatnej terapii. W przypadku tych grup chorych lekiem z wyboru pozostaje pozakonazol (kategoria 1), choć nale-ży pamiętać, że w przypadku rozpoznania ostrej białaczki szpikowej lub zespołu mielodysplastycznego dane dotyczą-ce skuteczności profilaktyki zakażeń grzybiczych dotyczą jedynie chemioterapii indukującej remisję, obecnie brak jest dowodów naukowych na skuteczność takiego postępowania w trakcie protokołów chemioterapii konsolidującej. Auto-rzy wytycznych podkreślają także, że w związku z brakiem adekwatnych wyników badań klinicznych nie są w stanie wydać opinii odnośnie do stosowania leków przeciwgrzybi-czych u chorych na anemię aplastyczną z przedłużającą się neutropenią.

W kwestii leczenia empirycznego chorych z gorączką neutropeniczną wdrożenie terapii lekiem przeciwgrzybi-czym zalecane jest po 4 dniach utrzymywania się gorączki u chorego z neutropenią, pomimo stosowania szerokospek-tralnej antybiotykoterapii przeciwbakteryjnej. Na podstawie wyników badania rejestracyjnego kaspofunginy, omówio-nego powyżej oraz wyników jedomówio-nego otwartego randomi-zowanego badania klinicznego porównującego skuteczność mykafunginy i worykonazolu w empirycznym leczeniu gorączki neutropenicznej według autorów wytycznych leki z grupy echinokandyn pozostają w tym przypadku warto-ściową opcją kliniczną (siła rekomendacji 2B – podobnie jak dla worykonazolu i L-AmB) [25].

ROLA KASPOFUNGINY W LECZENIU

INWAZYJNYCH ZAKAŻEŃ

GRZYBICZYCH WEDŁUG WYTYCZNYCH

THE EUROPEAN CONFERENCE ON

INFECTIONS IN LEUKEMIA (ECIL-6)

ORAZ NATIONAL COMPREHENSIVE

CANCER NETWORK (NCCN)

W tworzeniu przytoczonych wytycznych odnośnie do le-czenia szczepami Candida uwzględniono wyniki 22 publi-kacji, jednakże jedynie tylko część z nich zawierała anali-zę skuteczności leczenia inwazyjnych zakażeń grzybiczych u chorych z neutropenią, stąd ich przydatność w tej gru-pie chorych pozostaje ograniczona. Jednakże wydaje się, że neutropenia nadal pozostaje niezależnym negatywnym czynnikiem predykcyjnym odnośnie do odpowiedzi na le-czenie oraz przeżycia [26]. Bazując na wynikach dostępnych publikacji, uznano, że echinokandyny (bez wskazywania na konkretną substancję czynną) nadal pozostają lekiem z wyboru w pierwszej linii leczenia zakażeń wywołanych szczepami Candida przed ostateczną identyfikacją drob-noustroju (klasa zaleceń A – silnie zalecane, siła dowodu II – dane z co najmniej jednego badania klinicznego bez randomizacji). Natomiast w przypadku identyfikacji gatun-ku szczepu u pacjentów hematologicznych echinokandyny pozostają lekiem z wyboru (AII dla C. albicans i C. glabrata, AIII dla C. krusei) z wyjątkiem infekcji szczepami C.

pa-rapsilosis, w przypadku których to infekcji udowodniono Kategoria 1 Zgodny konsensus ekspertów NCCN, wydany na podstawie dowodów

na-ukowych wysokiej jakości, że dana interwencja jest zalecana

Kategoria 2A Zgodny konsensus ekspertów NCCN, wydany na podstawie dowodów na-ukowych pośredniej jakości, że dana interwencja jest zalecana

Kategoria 2B Konsensus ekspertów NCCN, wydany na podstawie dowodów naukowych pośredniej jakości, że dana interwencja jest zalecana

Kategoria 3 Konsensus ekspertów NCCN, bazujący na jakichkolwiek dowodach nauko-wych, że dana interwencja nie jest zalecana

W

Tab. 4. Kategorie siły zaleceń we-dług NCCN.

(8)

190

przewagę skuteczności flukonazolu (zalecenie BIII dla echi-nokandyn). Standardem pozostaje nadal jak najszybsze usunięcie zakażonego cewnika centralnego. W przypadku infekcji odcewnikowej i braku możliwości usunięcia kaniu-li zalecane jest stosowanie leku z grupy echinokandyn bądź lipidowych postaci amfoterycyny B, gdyż tylko te leki wyka-zują skuteczność wobec biofilmów tworzonych przez szcze-py Candida [27].

W procesie tworzenia wytycznych dla leczenia infek-cji grzybiczych spowodowanych szczepami Aspergillus uwzględniono wyniki 9 badań klinicznych, z których jedy-nie 4 były randomizowane. Nie przeprowadzono oddzielnej oceny danych dla populacji pacjentów hematologicznych, gdyż uznano, że zakażenia szczepami Aspergillus dotyczą prawie jedynie tej grupy chorych (>90% zakażeń). Uzyska-ne daUzyska-ne dla kaspofunginy nie są jednoznaczUzyska-ne i nie pozwa-lają na zalecenie stosowania leku w pierwszej linii leczenia (rekomendacje w klasie CII) [27]. Podsumowanie roli ka-spofunginy w profilaktyce i leczeniu zakażeń grzybiczych przedstawiono w tabeli 5.

Wytyczne NCCN w zaleceniach odnośnie do leczenia potwierdzonych, inwazyjnych zakażeń grzybiczych odno-szą się do zaleceń Infectious Disease Society of America (IDSA). Generalnie w leczeniu inwazyjnych zakażeń spo-wodowanych przez szczepy z rodzaju Candida zalecane są leki z grupy echinokandyn (kategoria 1), z kilkoma wy-jątkami opisanymi poniżej oraz z zastrzeżeniem, że skutecz-ność tych leków została udowodniona jedynie w badaniach klinicznych przeprowadzonych na stosunkowo niezbyt li-czebnych grupach chorych. W przypadku szczepów wraż-liwych na flukonazol (szczególnie C. albicans) deeskalacja terapii z echninokandyn na flukonazol, u klinicznie stabil-nych chorych, pozostaje opcją kliniczną. Infekcja szczepa-mi Candida parapsilosis powinna być leczona flukonazolem z uwagi na możliwą oporność tych szczepów na echinokan-dyny. W leczeniu grzybiczych zakażeń ośrodkowego ukła-du nerwowego lub infekcyjnego zapalenia wsierdzia lekiem

z wyboru pozostaje amfoterycyna B. Infekcja szczepami

Candida auris wymaga indywidualnego podejścia

klinicz-nego z powodu wielolekooporności tych szczepów.

W kwestii leczenia inwazyjnej aspergillozy, echinokan-dyny nie są zalecane jako leki pierwszego wyboru, gdyż nie dysponujemy obecnie wynikami badań klinicznych, któ-re zajmowałyby się skutecznością tych leków w pierwszej linii leczenia. Być może substancje te mogą być użyteczne w leczeniu skojarzonym (z azolami lub amfoterycyną B) kolejnych linii, jednak postępowanie takie jest uzasadnio-ne jedynie teoretycznymi rozważaniami o syuzasadnio-nergistycznym działaniu tych leków, badaniami na modelach zwierzęcych i wynikami pojedynczych, często retroskpektywnych badań klinicznych na małych grupach chorych [25]. Oceniono wyniki czterech badań klinicznych w leczeniu drugiej lub kolejnej linii – dwa leczenia skojarzonego z amfoterycyną B [28, 29], jednego z worykonazolem [30] oraz jednego z ja-kimkolwiek lekiem przeciwpleśniowym, uzyskując odpo-wiedź kliniczną u 40–60% chorych [31].

PODSUMOWANIE

Ugruntowaną pozycję echinokandyn w leczeniu inwazyj-nych zakażeń grzybiczych w populacji chorych onkohema-tologicznych potwierdzają liczne wyniki badań klinicznych oraz zalecenia międzynarodowych towarzystw naukowych. W związku z niezwykle korzystnym profilem farmakokine-tycznym możliwe jest zastosowanie leków z tej grupy u cho-rych z niewydolnością nerek oraz łagodną bądź umiarko-waną niewydolnością wątroby. Nie bez znaczenia pozostaje także stosunkowo niewielka liczba działań niepożądanych w porównaniu z alternatywnymi formami terapii leczenia zakażeń grzybiczych. Wprowadzenie do obrotu generycz-nych postaci kaspofunginy pozwala na optymalizację far-makroekonomiczną kosztów terapii.

KONFLIKT INTERESÓW: nie zgłoszono. Wskazanie Zalecenia Klasa i siła zaleceń

Profilaktyka przeciwgrzybicza podczas chemioterapii indukującej remisję w ostrej

białaczce szpikowej ECIL-3 niewystarczające dane

Transplantacja allogenicznych krwiotwórczych komórek macierzystych ECIL-3 nie wydano zalecenia dla kaspofunginy Profilaktyka przeciwgrzybicza u chorych z rozpoznaniem choroby przeszczep

prze-ciwko gospodarzowi

ECIL-3 niewystarczające dane Empiryczne leczenie przeciwgrzybicze u chorych z gorączką neutropeniczną ECIL-3 AI

Empiryczne leczenie inwazyjnej kandydozy ECIL-6 AII

Leczenie infekcji szczepami C. albicans ECIL-6 AII

Leczenie infekcji szczepami C. glabrata ECIL-6 AII

Leczenie infekcji szczepami C. crusei ECIL-6 AIII

Leczenie infekcji szczepami C. parapsilosis ECIL-6 BIII

Leczenie inwazyjnej aspergillozy ECIL-6 CII

W

Tab. 5. Wskazania do stosowania kaspofunginy w populacji pacjentów ze schorzeniami hematologicznymi według wytycznych ECIL.

(9)

191

PIŚMIENNICTWO

1. Yue Q, Chen L, Zhang X i wsp. Evolution of Chemical Diversity in Echinocandin Lipopeptide Antifungal Metabolites. Eukaryotic Cell 2015;14(7):698–718 [doi:10.1128/EC.00076-15].

2. Allana J Sucher, Elias B Chahine i wsp. Echinocandins: The Newest Class of Antifungals, Ann Pharmacother 2009;43(10):1647–1657 [doi: 10.1345/aph.1M237].

3. Douglas CM. Fungal beta(1,3)-D-glucan synthesis. Med Mycol 2001;39(Suppl 1):S55–S66.

4. Cabib E, Roh DH, Schmidt M i wsp. The yeast cell wall and sep-tum as paradigms of cell growth and morphogenesis. J Biol Chem 2001;276:19679–19682 [doi: 10.1074/jbc.R000031200].

5. Beauvais A, Latgé JP. Membrane and cell wall targets in Asper-gillus fumigatus. Drug Resist Updat 2001;4(1):38–4 [doi: 10.1054/ drup.2001.0185].

6. Pfaller MA, Boyken L, Hollis RJ i wsp. In vitro susceptibility of in-vasive isolates of Candida spp. to anidulafungin, caspofungin, and micafungin: six years of global surveillance. J Clin Microbiol 2008;46(1):150–156 [doi: 10.1128/JCM.01901-07].

7. Pfaller MA, Castanheira M, Lockhart SR i wsp. Frequency of decre-ased susceptibility and resistance to echinocandins among fluco-nazole-resistant bloodstream isolates of Candida glabrata. J Clin Microbiol 2012;50(4):1199.–1203 [doi: 10.1128/JCM.06112-11]. 8. Alexander BD, Johnson MD, Pfeiffer CD i wsp. Increasing

echino-candin resistance in Candida glabrata: clinical failure correlates with presence of FKS mutations and elevated minimum inhibitory concentrations. Clin Infect Dis 2013;56(12):1724–1732 [doi: 10.1093/ cid/cit136].

9. Chowdhary A, Meis JF i wsp.: Multidrug-resistant endemic clo-nal strain of Candida auris in India. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2014;33(6):919–926 [doi: 10.1007/s10096-013-2027-1]

10. Nett J, Lincoln L, Marchillo K i wsp. Putative role of beta-1,3 glucans in Candida albicans biofilm resistance. Antimicrob Agents Chemo-ther 2007;51(2):510–520 [doi: 10.1128/AAC.01056-06].

11. Charakterystyka produktu leczniczego Cancidas; https://ec.europa. eu/health/documents/community-register/2017/20170424137757/ anx_137757_pl.pdf.

12. Denning DW. Echinocandin antifungal drugs. Lancet. 2003;362, (9390):1142–1151 [doi: 10.1016/S0140-6736(03)14472-8].

13. Boucher HW, Groll AH, Chiou CC i wsp. Newer systemic anti-fungal agents: pharmacokinetics, safety and efficacy. Drugs 2004;64(18):1997–2020.

14. Mycamine (micafungin sodium) – Highlights of prescribing infor-mation. http://www.us.astellas.com/docs/mycamine.pdf (Accessed on April 21, 2015).

15. Mora-Duarte J, Betts R, Rotstein C i wsp. Comparison of Caspo-fungin and Amphotericin B for Invasive Candidiasis. N Engl J Med 2002;347(25):2020–2029 [doi: 10.1056/NEJMoa021585]. 16. Maertens J, Raad II, Petrikkos G i wsp. Efficacy and Safety of

Ca-spofungin for Treatment of Invasive Aspergillosis in Patients Re-fractory to or Intolerant of Conventional Antifungal Therapy. Cli-nical Infectious Diseases 200439:1563–1571 [doi: 10.1086/423381]. 17. Walsh TJ, Teppler H, Donowitz GR i wsp. Caspofungin versus Li-posomal Amphotericin B for Empirical Antifungal Therapy in Patients with Persistent Fever and Neutropenia, N Engl J Med. 2004;351:1391–1402 [doi: 10.1056/NEJMoa040446].

18. Herbrecht R, Denning DW, Patterson TF i wsp. Voriconazole ver-sus Amphotericin B for Primary Therapy of Invasive Aspergillosis. N Engl J Med 2002;347:408–415 [doi: 10.1056/NEJMoa020191]. 19. Raad II, Zakhem E, Helou GE i wsp. Clinical experience of the use

of voriconazole, caspofungin or the combination in primary and salvage therapy of invasive aspergillosis in haematological ma-lignancies. Int J of Antimicrob Agents 2015;45(3):283–288 [doi: 10.1016/j.ijantimicag.2014.08.012].

20. Wang J-F, Xue Y, Zhu X-B i wsp. Efficacy and safety of echinocan-dins versus triazoles for the prophylaxis and treatment of fungal infections: a meta-analysis of RCTs. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2015;34(4):651–659 [doi:10.1007/s10096-014-2287-4].

21. Kubiak DW, Bryar JM, McDonnell AM i wsp., Evaluation of caspo-fungin or micacaspo-fungin as empiric antifungal therapy in adult patients with persistent febrile neutropenia: A retrospective, observational, sequential cohort analysis, Clin Ther 2010;32(4):637–648 [doi: 10.1016/j.clinthera.2010.04.005].

22. Shalhoub S, Wang L, Ching A i wsp. Micafungin compared with caspofungin for the treatment of febrile episodes in neutropenic patients with hematological malignancies: A retrospective study. Can J Infect Dis Med Microbiol 2014;25(6):299–304.

23. Maertens J, Marchetti O, Herbrecht R, Cornely OA i wsp. Europe-an guidelines for Europe-antifungal mEurope-anagement in leukemia Europe-and hema-topoietic stem cell transplant recipients: Summary of the ECIL3 – 2009 Update, Bone Marrow Transplant 2011;46(5):709–718 [doi: 10.1038/bmt.2010.175].

24. Maertens J i wsp. ECIL-5 Primary Antifungal Prophylaxis. http:// www.ecil-leukaemia.com/telechargements2013/ECIL5antifungal-prophylaxis 20062014Final.pdf.

25. NCCN Guidelines Version 1.2018 Prevention and Treatment of Can-cer-Related Infections. https://www.nccn.org/professionals/physi-cian_gls/default.aspx#supportive.

26. Andes DR, Safdar N, Baddley JW i wsp. Impact of treatment stra-tegy on outcomes in patients with candidemia and other forms of invasive candidiasis: a patient-level quantitative review of rando-mized trials. Clin Infect Dis. 2012;54(8):1110–1122 [doi: 10.1093/cid/ cis021].

27. Tissot F, Agrawal S, Pagano L i wsp. ECIL-6 guidelines for the tre-atment of invasive candidiasis, aspergillosis and mucormycosis in leukemia and hematopoietic stem cell transplant patients. Haema-tologica 2017;102(3):433–444 [doi:10.3324/haematol.2016.152900]. 28. Timothy B, Aliff MD, Peter G, Maslak MD, Joseph G, Jurcic MD

i wsp. Refractory Aspergillus pneumonia in patients with acute leu-kemia. Cancer 2003;97(4):1025–1032 [doi:10.1002/cncr.11115]. 29. Kontoyiannis DP, Hachem R, Lewis RE i wsp. Efficacy and toxicity

of caspofungin in combination with liposomal amphotericin B as primary or salvage treatment of invasive aspergillosis in patients with hematologic malignancies. Cancer 2003;98(2):292–299 [doi:10.1002/cncr.11479].

30. Kieren A, Marr, Michael Boeckh, Rachel A, Carter i wsp. Combina-tion Antifungal Therapy for Invasive Aspergillosis, Clin Infect Dis 2004;39(6):797–802 [doi: 10.1086/423380].

31. Maertens J , Glasmacher A , Herbrecht R i wsp., Multicenter, non-comparative study of caspofungin in combination with other an-tifungals as salvage therapy in adults with invasive aspergillosis. Cancer 2006;107(12):2888–2897 [doi:10.1002/cncr.22348]. 32. Rybowicz J, Gurk-Turner C. Caspofungin: the first agent available in

the echinocandin class of antifungals. Proceedings (Bay Univ Med Cent) 2002;15(1):97–99.

33. Armstrong-James D, Stebbing J, John L i wsp. A trial of caspofungin salvage treatment in PCP pneumonia. Thorax 2011;66(6):537–538 [doi: 10.1136/thx.2010.135350].

34. Li H, Huang H, He H. Successful treatment of severe Pneumocystis pneumonia in an immunosuppressed patient using caspofungin combined with clindamycin: a case report and literature review. BMC Pulmonary Medicine 2016;16:144 [doi: 10.1186/s12890-016-0307-0].

35. Kim T, Hong HL, Lee YM i wsp. Is caspofungin really an effective tre-atment for Pneumocystis jirovecii pneumonia in immunocompro-mised patients without human immunodeficiency virus infection? Experiences at a single center and a literature review. Scand J Infect Dis 2013;45(6):484–488 [doi: 10.3109/00365548.2012.760842].