Wiesława Janaszek
SZC Z EPIO N K I PR ZE C IW O D R ZE
Zakład B adania Surowic i Szczepionek, Państwowy Zakład Higieny w W arszawie Kierownik: prof. dr hab. J. Ślusarczyk
W pracy przedstawiono przegląd stosowanych dotychczas szczepionek przeciw odrze, omawiając ich zalety i wady oraz główne kierunki obecnie prowadzonych badań, zmierzających do uzyskania szczepionki nowej generacji.
O pracow ana 30 lat temu żywa, atenuow ana szczepionka przeciw odrze okazała się bardzo skuteczna w zwalczaniu choroby. D o 1982 roku wszystkie kraje wprowadziły szczepienia przeciw odrze do swoich program ów szczepień ochronnych. Wieloletnie stosowanie atenuowanej szczepionki spowodowało znaczny spadek zapadalności i umie ralności na odrę wśród dzieci na całym świecie. W oparciu o tę szczepionkę Światowa Organizacja Zdrow ia opracow ała program eliminacji odry w regionie Europejskim.
Najlepszą m etodą osiągnięcia tego celu okazało się zmniejszenie w populacji odsetka osób wrażliwych na zakażenie wirusem odry do określonego poziomu i utrzym anie takiego stanu przez dłuższy okres czasu za pom ocą intensywnych szcze pień ochronnych. W tej strategii odgrywa istotną rolę jakość stosowanej szczepionki. Jednak aktualnie stosowane atenuow ane szczepionki przeciw odrze posiadają poza szeregiem niewątpliwych zalet, kilka istotnych wad utrudniających proces eliminacji tej choroby, szczególnie w krajach rozwijających się.
W pracy om ówiono rodzaje stosowanych dotychczas szczepionek przeciw odrze oraz główne kierunki badań zmierzających do uzyskania szczepionki nowej generacji.
1. IN A K T Y W O W A N E SZCZEPIONKI O D R O W E
W krótce po wyizolowaniu wirusa odry przez Endersa i Peeblesa w 1954 roku, rozpoczęto równoległe prace nad przygotowaniem zabitej oraz opracowaniem żywej, atenuowanej szczepionki przeciw odrze. Szczep Edm onston był inaktywowany for m aliną lub mieszaniną tweenu i eteru, a następnie adsorbowany na wodorotlenku glinu (52). Z abita szczepionka uzyskała po raz pierwszy licencję w Stanach Zjed noczonych w 1963 r. Zwykle stosowano dwie dawki szczepionki inaktywowanej oraz 1 daw kę szczepionki żywej lub 3 dawki szczepionki inaktywowanej podaw ane co miesiąc. Uzyskiwano wysoki poziom serokonwersji u szczepionych dzieci oraz niski odsetek niepożądanych odczynów poszczepiennych (16, 29, 52).
Z czasem zauważono jednak, że u około 15% szczepionych osób przy zetknięciu się z dzikim wirusem odry dochodziło do zachorowania na odrę o atypowym przebie gu i poważnych powikłaniach (17). Sytuacja taka mogła wystąpić w różnym czasie po szczepieniu od 1-16 lat (18).
Po upływie 1-2 tygodni od zakażenia u chorych występowały bóle głowy, bóle mięśni, bóle brzucha oraz gorączka, które poprzedzały pojawiającą się dystalnie wysypkę o charakterze krwotocznym lub pęcherzykowym. Chorobie często tow arzy szyło rozsiane, a czasami guzowate zapalenie płuc.
Okazało się, że traktow anie paramyxowirusow mieszanką tweenu i eteru lub formaldehydem może spowodować zmiany w strukturze białka F tych wirusów. Chorzy, u których rozwinęła się atypowa odra nie mieli przeciwciał skierowanych przeciw białku F, wykrywanych testem zaham ow ania hemaglutynacji, posiadali n ato miast wysokie m iana przeciwciał skierowanych przeciw białku H (2, 35). Pod wzglę dem odporności komórkowej u chorych z atypową odrą stwierdzono zredukow aną odpowiedź kom órek C D 8 + i zmienione odpowiedzi kom órek C D 4 + na antygeny zawarte w szczepionce inaktywowanej (21).
W ykazano ponadto, że odporność u dzieci uzyskana w wyniku szczepienia in- aktywow aną szczepionką jest krótkotrw ała. Szybkie opadanie m iana swoistych prze ciwciał rozpoczynało się wkrótce po szczepieniu. Nie udokum entow ano także in dukow ania długotrwałej odporności komórkowej po szczepieniu.
W związku z powyższym, w 1967 r. zaprzestano stosowania zabitej szczepionki przeciw odrze w Stanach Zjednoczonych, a następnie również w Europie.
2. ŻYW E, A T E N U O W A N E SZCZEPIONKI PRZECIW O D R Z E
W celu osłabienia zjadliwości wyizolowanego wirusa odry, szczep, Edm onston był pasażowany 24 razy w pierwotnej hodowli kom órek nerki w tem peraturze 35-36°C. Następnie pasażow ano go 28 razy w pierwotnej hodowli ludzkich kom órek owodni i adaptow ano do fibroblastów zarodków kurzych (6 pasaży) (13, 14). W ten sposób uzyskano pewien stopień atenuacji szczepu umożliwiający przygotowanie szczepionki przeciw odrze.
W 1963 r. żywa, atenuow ana szczepionka Edm onston В uzyskała licencję w Sta nach Zjednoczonych. Szczepionka ta pow odow ała wysoki odsetek niepożądanych odczynów poszczepiennych (NOP). W ysoka tem peratura (^ 3 9 /T C ) występowała u 20-40% szczepionych, a wysypka u około 50% szczepionych osób.
O połowę niższe odsetki dotyczące NOP uzyskano podając równocześnie ze szczepionką małe dawki swoistej gammaglobuliny.
Większość aktualnie używanych na świecie szczepionek przeciw odrze wywodzi się ze szczepu Edm onston. Szczepionki bardziej atenuowane, stosowane w różnych krajach różnią się w arunkam i przygotowania jak: liczba i tem peratura pasaży w ho dowlach kom órkowych, typ stosowanych hodowli komórkowych, a także pochodze nie izolatów wirusowych (13, 14, 24, 30, 36, 46).
Dwie szczepionki przygotow ane z bardziej atenuow anych szczepów wywodzących się ze szczepu Edm onston uzyskały licencję w Stanach Zjednoczonych w latach 60-tych.
W 1965 r. zarejestrowano szczepionkę ze szczepu Schwarz, a w 1968 r. szczepionkę ze szczepu M oraten.
Szczep Schwarz wywodzi się ze szczepu Edm onston, który w porów naniu ze szczepem Edm onston B, został przepasażowany dodatkow o 85 razy w 32°C (44, 45). Szczep M oraten jest słabiej atenuowany. Powstał on w wyniku dodatkow ego pasażo- wania szczepu Edm onston w obniżonej tem peraturze (32°C) tylko 40 razy (23). Szczepionka ze szczepu M oraten (Attenuvax, firmy M erck Sharp& Dohm e) jest obec nie jedyną szczepionką używaną w Stanach Zjednoczonych, natom iast szczepionka ze szczepu Schwarza jest szeroko rozpowszechniona w Europie (10).
Szereg innych atenuow anych szczepionek opracowano w Japonii. Należą do nich A IK -C , Schwarz F-88, CAM-70, TD-97 (24, 30, 36, 46). W Związku Radzieckim opracow ana została szczepionka przeciw odrze ze szczepu Leningrad-16, którą zare jestrow ano w 1967 r. Szczepionka ta przez wiele lat była stosowana w krajach Europy W schodniej, wykazując wysoką im munogenność i niską odczynowość (27, 28, 34, 38). Jest zaledwie kilka szczepionek, które nie wywodzą się ze szczepu Edm onston. Należą do nich wspom niane wyżej szczepionki CAM-70, TD-97 oraz szczepionki używane w Chinach przygotowywane ze szczepu Tanabe (25, 36, 46). Większość obecnie produkow anych szczepionek przygotowywana jest w hodowlach fibroblastów zarod ków kurzych. Tylko kilka szczepionek przygotowywanych jest w podłożu ludzkich kom órek diploidalnych (np. szczepionka jugosłowiańska Edm onston-Zagreb).
2.1. S K U T E C Z N O ŚĆ I BEZPIEC ZEŃ STW O SZC ZEPIO NEK A T E N U O W A N Y C H
Chociaż zauważono pewne różnice w skuteczności pomiędzy atenuowanymi szczepionkami, analiza sekwencji nukleotydowej wykazała, że są one wysoce jed no rodne (31, 41, 49, 53). Szczepy szczepionkowe wykazują natom iast wyraźną odręb ność w Stosunku do aktualnie krążących wirusów dzikiego typu (5). Te różnice stwierdzone w sekwencji nukleotydów nie są skorelowane z istotnymi różnicami biologicznymi. Specyficzne determ inanty zjadliwości wirusa odry nie są znane.
Ogólnie, uważa się żywe, atenuow ane szczepionki przeciw odrze za wysoce sku teczne jeśli podane są prawidłowo i w odpowiednim wieku (32).
B ardzo ważnym czynnikiem wpływającym na skuteczność szczepienia jest wiek szczepionego dziecka. Szczepionka jest najbardziej im munogenna jeżeli podaw ana jest dziecku, które utraciło już matczyne przeciwciała przeszkadzające w replikacji wirusa szczepionkowego. W krajach rozwiniętych, dzieci tracą przeciwciała otrzym a ne od m atki w wieku około 1 roku, dlatego szczepienie jest zalecane w 12-15 m.ż. Uważa się, że szczepionka jest wówczas skuteczna w 90-95% . W krajach rozwijają cych się, utrata przeciwciał przekazanych przez m atkę następuje znacznie wcześniej, dlatego szczepienie przeciw odrze zalecane jest już od 9 m.ż. Jednak skuteczność szczepionki podawanej w tym czasie jest niższa i wynosi 80-90% (15).
W ciąż badana jest długość utrzymywania się odporności po szczepieniu. Pojaw ia ją się prace świadczące o tym, że zarówno odpowiedź hum oralna jak i kom órkowa mogą utrzymywać się kilkanaście do kilkudziesięciu lat po szczepieniu (6, 50). Poland i wsp. wykazali ponadto, że czynniki genetyczne i środowiskowe m ają istotny wpływ na poziom przeciwciał wywołanych szczepieniem (39, 40).
Obecnie używane na świecie żywe atenuow ane szczepionki odrowe należą do szczepionek bezpiecznych. W iadom o, że pierwotne szczepienie przeciw odrze dzieci w wieku 1-2 lat wywołuje N O P w postaci: wysypki u 1-5% , gorączki u 5-15% , zapalenia spojówek u około 2% oraz złego samopoczucie i poirytow ania u 1-6% szczepionych dzieci. Drgawki występują z częstością 1/3 000 szczepionych osób, a za palenie mózgu 1/1 000000 podanych dawek. Częstość występowania anafilaksji waha się od 1/100 000 do 1/1 000000 osób szczepionych. Trom bocytopenia występuje z czę stością 1/30000-1/40000 osób szczepionych (12).
Jak już wyżej w spom niano, podstaw ow ą wadą atenuow anych szczepionek jest to, że podane bardzo małym dzieciom interferują z przeciwciałami otrzymanymi od m atek.
Wysiłki zmierzające do rozwiązania tego problem u sprowadzają się albo do in nego sposobu podaw ania szczepionki lub do podwyższenia m iana wirusa w szcze pionce. Zakażenie wirusem odry następuje drogą kropelkową. W rotam i zakażenia jest układ oddechowy. Przeciwciała otrzym ane od m atki są surowicze, a zatem w nie
znacznym stopniu są przenoszone na powierzchnie śluzówkowe. M ożna zatem ocze kiwać, że szczepionki w aerosolu podaw ane do jam y nosowo-gardłowej będą mogły om inąć u niem owląt barierę przeciwciał otrzymanych od matki.
B adania w różnych krajach przyniosły różne wyniki, niektóre wykazały wysoką skuteczność donosowego podaw ania szczepionki odrowej (11, 42, 43). Obecnie, wy siłki badaczy skupiają się na przygotowaniu prostego, skutecznego urządzenia, które m ogłoby być używane w terenie do podaw ania szczepionki w aerosolu.
3. Ż Y W E, A T E N U O W A N E SZC ZEPIO NK I O W YSOKIM M IA N IE
Zaobserw ow ano, że niektóre szczepy używane do produkcji żywej szczepionki odrowej indukują wyższą serokonwersję niż inne w obecności przeciwciał m atczy nych. Szczepionka o wysokim mianie ( > 1 0 4,7loglo T C ID 50) została przygotow ana z atenuow anego szczepu Edm onston-Zagreb na ludzkich fibroblastach. C haraktery zowała się ona zdolnością do uodparniania niemowląt w wieku 4-6 miesięcy w sto sunkowo wysokim odsetku (26, 31, 49, 53).
W 1989 r. Ś.O.Z. rekom endowała tę szczepionkę dla dzieci w 6 miesiącu życia lub nieco starszych w krajach, gdzie odra była istotną przyczyną zgonów wśród dzieci w wieku poniżej 9 m.ż. (56).
W stępne wyniki badań przeprowadzonych w Gam bii, Gwinei-Bissau, Senegalu, Togo, Sudanie, H aiti, M eksyku i Peru były zachęcające. Problemy, które wyłoniły się w późniejszym czasie, dotyczyły nie tylko trudności w uzyskaniu na skalę produkcyj ną dostatecznie dużej ilości szczepionki o tak wysokim mianie ale o wiele ważniejszej sprawy, a mianowicie zaobserwowanego związku między szczepieniem a wzrostem umieralności u dzieci w różnym okresie czasu po szczepieniu.
Zgony dzieci, którym podano szczepionkę o wysokim mianie nie były spowodo wane odrą ale innymi powszechnie występującymi zakażeniami jak: infekcje górnych dróg odechowych, m alaria, niedożywienie, biegunka. Zgony częściej występowały wśród dziewcząt. U dokum entow ane badania potwierdzające te spostrzeżenia prze prow adzono w Senegalu, Gwinei-Bissau i Haiti (1, 20).
Praw dopodobnie przyczyną wzrostu umieralności była im m unosupresja spo w odow ana szczepionką o wysokim mianie. Poczynione obserwacje stały się przy czyną dyskwalifikacji szczepionki o wysokim mianie i wycofania rekomendacji Ś.O.Z. (22, 57).
Obecnie, powszechnie używane atenuow ane szczepionki odrowe posiadają szereg zalet ale i pewne wady. Niewątpliwą ich zaletą jest to, że indukują odporność bardzo przypom inającą odporność uzyskaną po naturalnym zakażeniu wirusem o d ry .'A te nuowane szczepy odry utraciły zdolność szerzenia się na otoczenie (jak to m a miejsce w przypadku żywej szczepionki przeciw polio). Szczepionki żywe są bezpieczne i sku teczne. Istnieją jednak pewne niedogodności związane z ich stosowaniem. Jak już wcześniej wspom niano, pierw otne szczepienie przeciw odrze zalecane jest w wieku powyżej 12 miesięcy. Jednak w krajach rozwijających się odra powoduje wiele zgo nów u dzieci w wieku poniżej 1 roku życia. Potrzebna jest zatem szczepionka, która by nie interferow ała z przeciwciałami otrzymanymi od matki w życiu płodowym.
P onadto żywa szczepionka odrowa nie może być stosowana u osób z obniżoną odpornością ze względu na wysokie ryzyko poważnych powikłań.
Szczepionka atenuow ana jest term olabilna i trą d łatwo w podwyższonej tem peraturze swoje właściwości immunogenne. W ymaga zatem w czasie transportu i przechowywania zachow ania warunków łańcucha chłodniczego (tem peratury 2-8°C) Ze względu na parenteralną drogę podaw ania, atenuow ane szczepionki in dukują bardzo niskie poziom y swoistych przeciw dał wydzielniczych klasy IgA, które nie zapobiegają replikacji dzikiego wirusa odry na błonach śluzowych górnych dróg oddechowych. M oże to mieć istotny wpływ na proces eliminacji odry.
Aby om inąć powyższe niedogodności związane ze stosowaniem żywej, atenuow a- nej szczepionki przedw odrze prowadzi się szereg wielokierunkowych badań m ają cych na celu opracowanie szczepionki nowej generacji.
4. SZC ZEPIO N K I R E K O M B IN O W A N E
W ykorzystując techniki biologii molekularnej w przygotowaniu szczepionek re- kom binow anych, klonuje się i wbudowuje w genom nośnika (wirusa lub bakterii) wyselekcjonowane geny wirusa odry kodujące białka odgrywające ważną rolę w in dukow aniu odporności.
W ażnym kandydatem nośnika (wektora) dla takiej rekombinowanej szczepionki jest wirus krowianki (vacdnia virus) (55). Posiada on ogromny genom, do którego obce geny m ogą być włączane bez zakłócania jego własnych zdolności replikacyjnych.
W irus krowianki jest term ostabilny i podczas transportu i przechowywania nie wymaga zachowywania łańcucha chłodniczego. W ykazano, że rekom binant tego wi rusa z wirusem odry jest skuteczny w indukowaniu odpowiedzi odpornościowej przeciw odrze u zwierząt. Myszy immunizowane rekom binantam i wyrażającymi p o jedyncze geny wirusa odry (kodujące białka H, F lub N) lub wszystkie 3 geny razem w tym samym rekombinancie indukowały zarówno neutralizujące przeciw dała wirusowe (skierowane przedw białkom H i F) jak i cytotoksyczne limfocyty CTLs (przeciw białkom H i N ) (4, 55). Podobny wynik otrzym ano na modelu małpim (7). W obu m odelach biernie podane przed w d ała hamowały odpowiedź hum oralną
ale nie hamowały odpowiedzi komórkowej (CTL) (7, 19). Zwierzęta szczepione tymi szczepionkami były chronione przed zakażeniem (55).
W adą wirusa krowianki jak o nośnika jest jego względna patogenność, k tó ra może stanowić ryzyko dla ludzi, szczególnie dla osób z obniżoną odpornością.
Przed wprowadzeniem takich szczepionek należy zbadać jak długo utrzymuje się odporność po szczepieniu tymi szczepionkami, czy wobec eradykacji ospy prawdziwej usprawiedliwione będzie wprowadzenie wirusa krowianki do populacji i czy osoby szczepione w przeszłości tym wirusem mogą być efektywnie rewakcynowane.
Ze względu na powyższe wątpliwości zainteresowano się ptasimi pokswirusam i (avipoxvirus) jak o nośnikami dla szczepionek rekombinowanych (3, 47). W irusy te wywołują jedynie p o ro n n ą infekcję u ssaków. W szeregu pracach wykazano, że białka wirusa odry wyrażone w tych nośnikach indukują odporność (3, 54). O statnio, dużą nadzieję wiąże się z canarypox wirusem, w którym zostały wyrażone F i H gliko- proteiny (48). W ykazano na modelach zwierzęcych, że takie rekom binanty indukują odpowiedzi odpornościowe. R ekom binanty wirusów canarypox wyrażające białka H i F wirusa odry dawały silniejszą odpowiedź niż rekom binanty wirusa krowianki.
5. SZC ZEPIO N K I P O D JE D N O ST K O W E
W skład szczepionek podjednostkowych wchodzą swoiste białka wirusa odry, które zostają dla wzmocnienia immunogenności wbudowane w matrycowy adiuwant ISCOM tworząc im m unostym ulujące kompleksy (37, 51). ISCOM jest otw artą strukturą, podobną do sieci lub klatki, o średnicy 40 nm, wytworzoną w wyniku interakcji saponin z cholesterolem i fosfolipidem. Immunogenne ISCOMS są to takie struktury, do których wnętrza zostały wbudowane białka lub inne immunogenne cząsteczki. ISCMOS tworzą nową formę prezentacji antygenu (białek powierzchniowych wirusa) i są bardzo skuteczne w indukow aniu wysokich poziomów biologicznie aktywnych przeciwciał, odpowiedzi kom órkowej i ochronią przed zakażeniem (33). Imm unizacja przy użyciu ISCOM jest obecnie stosowana w niektórych szczepionkach weterynaryjnych. W bada niach zmierzających do opracow ania skutecznej, podjednostkowej szczepionki przeciw odrze stwierdzono, że preparaty ISCOM zawierające 2 glikoproteiny (F i H) wirusa odry, indukow ały u myszy swoiste dla wirusa odry przeciwciała neutralizujące, hamujące hemaglutynację (HAI), nie hamujące hemaglutynacji (non HAI) oraz hamujące hemolizę (HLI) (51). ISCOM S badano także jako adiuwant dla szczepionki inaktywowanej, zawierającej całe zabite wirusy odry. Całe inaktywowane wirusy odry - ISCOMS indukowały przeciwciała neutralizujące i przeciwciała HAI ale nie indukowały przeciwciał non H A I ani H LI. Białko F wirusa odry wbudowane w ISCOMS indukowało wysokie poziomy przeciwciał H A I i przeciwciał neutralizujących (51).
Szczepionka ta indukow ała także odpowiedź kom órkow ą badaną odczynem opóź nionej nadwrażliwości oraz obecnością klonów C D 4 + kom órek izolowanych ze szcze pionych zwierząt. P reparaty zawierające białko F jak i całe zabite wirusy odry, chroniły myszy przed śmiertelną daw ką adaptow anego szczepu wirusa zarazy bydła.
B adania przeprow adzone na myszach i m ałpach wykazały, że preparat zawiera jący cały wirus odry, wbudowany w ISCOMS indukow ał zarówno hum oralną, jak i kom órkow ą odpowiedź w obecności biernie przeniesionych homologicznych swoi stych przeciwciał odrowych.
6. SZC ZEPIO NK I D N A
Eksperym entalne szczepionki genowe przeciw odrze składają się z plazmidów zawierających fragmenty D N A (cDNAs), kodujące wirusowe białka H, F i N.
Szczepionki podaje się najczęściej w postaci wstrzyknięć domięśniowych lub do kom órek skóry czy błon śluzowych przy użyciu specjalnego urządzenia.
W doświadczeniach przeprowadzonych na myszach obserwowano hum oralną i kom órkow ą (CTL) odpowiedź po podaniu takich preparatów (8, 9, 58).
Podstawowe im munologiczne mechanizmy związane ze szczepieniem D N A są m ało poznane. W iadom o, że domięśniowo podane D N A indukuje odpowiedź Th 1 C D 4 + kom órek. D la uzyskania takiej odpowiedzi wymagana jest jednak duża ilość D N A (100 /xg/mysz) (8).
M etoda wstrzykiwania D N A w skórę w formie precypitatu popraw iała znacznie skuteczność podaw anego preparatu ale uzyskana odpowiedź była typu Th 2. Badania idą w kierunku wytypowania odpowiedniej tkanki, w której wstrzyknięte D N A bę dzie m ogło skutecznie wyrazić zakodowane białka. A te z kolei zaprezentowane kom órkom układu odpornościowego będą w stanie indukow ać odpowiedź kom ór kową typu T h 1.
W spom niane wyżej kierunki badań dążą do opracowania szczepionki przeciw odrowej, k tóra byłaby stabilna i łatwa w użyciu, omijałaby u niemowląt barierę przeciwciał otrzym anych od m atki przeszkadzających w replikacji wirusa szczepion kowego, byłaby bezpieczna dla osób z obniżoną odpornością, indukow ałaby długo trw ałą odporność typu zarówno hum oralnego jak i kom órkowego, a także wysokie poziom y wydzielniczej IgA na błonach śluzowych układu oddechowego uniem oż liwiające replikację dzikiego wirusa odry u osób szczepionych. Opracowanie takiej szczepionki bardzo ułatwiłoby proces eliminacji odry.
W. Janaszek
M EA SLES VA C C IN ES
S U M M A R Y
The W orld Health O rganization has settled the goal o f measles elimination in European Region by the year 2007. The proposed measles elimination strategy is to reduce an estimated proportion o f susceptible individuals in the population to low levels by intensive vaccination and to maintain these low levels for som e years. In this strategy, the quality o f mealses vaccine used for immunization is crucial. The different kinds o f measles vaccines used at present in the world and novel generations o f vaccines are presented.
PIŚM IE N N IC T W O
1. A aby P, Knudsen K, Whittle H i in. Long-term survival after Edm onston-Zagreb measles vaccination in Guinea-Bissau: increased female m ortality rate. J Pediatr 1993; 122:904-908. 2. A n nu ziato D , Kaplan M H , Hull H F, i in. Atypical measles syndrome: pathologic and serologic
3. Baxby D , Paoletti E. Potential use o f non-replicating vectors as recom binant vaccines. Vaccine 1 9 9 2 ; 1 0 : 8 - 9 .
4. Beauverger P, Buckland R, Wild TF. M ealses virus antigens induce both type-specific and canine distemper virus cross-reactive cytotoxic T-lym phocytes in mice: localization o f a com m on Ld- restricted nucleoprotein epitope. J Gen Virol 1993; 7 4 :2 3 5 7 -2 3 6 6 .
5. Bellini WJ. V irology o f measles virus. J Infect D is 1994; 170 (suppl 1): 15-23.
6. Bin D , Zhihui C, Qichang L i in. Duration o f immunity follow ing im m unization with live measles vaccine: 15 years o f observation in Zhejiang Province, China. Bull W HO 1991; 6 9 :4 1 5 -4 2 3 . 7. Binnendijk R S van, Poelen M CM i in. Protective immunity in m acaques vaccinated with live
attenuated recom binant, and submit measles vaccines in the presence o f passively acquired antibodies. J Infect D is 1997; 175:524-532.
8. C ardoso A I, Blixenkrone-M oiler M , Fayolle J i in. Imm unization with plasmid D N A encoding for the measles virus hemagglutinin and nucleoprotein leads to humoral and cell mediated immunity. Virology 1996; 2 2 5 :2 9 3 -2 9 9 .
9. C ardoso A I, Sixt N , Vallier A i in. M easles virus D N A vaccination: antibody isotype is deter mined by the m ethod o f im m unization and by both the antigen and the coim m unized antigen. J Virol 1998; 7 2 :2 5 1 6 -2 5 1 8 .
10. Clements CJ, M ilstein JB, G rabow sky M i in. Research into alternative measles vaccines in the 1990’s. Expanded Programme on Im m unization, World Health Organization, 1998; G en/88, 11 Rev 1.
11. Cutts FT, Clements, CJ, Bennett JV. Alternative routes o f measles immunization: a review. B iologicals 1997; 2 5 :3 2 3 -3 3 8 .
12. Cutts FT. Revaccination against measles and rubella. BMJ 1996; 3 1 2 :5 8 9 -5 9 0 .
13. Enders JF, K atz SL, M ilovanovic M V i in. Studies on an attenuated measles-virus vaccine. I. D evelopm ent and preparation o f the vaccine: Technics for assay o f effect o f vaccination. N Engl J M ed 1960; 2 6 3 :1 5 3 -1 5 9 .
14. Enders JF. M easles virus. Historical review, isolation and behaviour in various systems. A m J D is Child 1962; 1 0 3 :2 8 2 -2 8 7 .
15. Expanded Program on Im m unization. M ealses imm unization. Wkly Epidem iol Rec 1979; 5 4 :3 3 7 -3 3 9 .
16. Feldm an H A . Protective value o f inactivated measles vaccine. A m J D is Child 1962; 103 :423-424. 17. Frey H M , Krugm an S. A typical measles syndrome: unusual hepatic, pulm onary, and im m u
n ologic aspects. Am J M ed Sci 1981; 2 8 1 :5 1 -5 5 .
18. Fulginiti V A , Heifer RE. Atypical measles in adolescent siblings 16 years after killed measles virus vaccine. JA M A 1980; 2 4 4 :8 0 4 -8 0 6 .
19. Galetti R, Beauverger P, Wild T F . Passively administered antibody supresses the induction o f m easles virus antibodies by vaccinia-measles recom binant viruses. Vaccine 1995; 13 :197-201. 20. Garenne M , Leroy O, Beau JP i in. Child mortality after high-titre measles vaccines prospective
study in Senegal. Lancet 1991; 3 3 8 :9 0 3 -9 0 7 .
21. GrifTin D E , Ward BJ, Esolen LM . Pathogenesis o f m easles virus inlection: an hypothesis for altered immune responses. J Infect D is 1994; 170 (Suppl 1): s 24-31.
22. H alsey N A . Increased mortality after high titer measles vaccines: too much o f a good thing. Pediatr Infect D is J 1993; 12:462^165.
23. Hillem an M R , Buynak EB, Weibel RE i in. D evelpm ent and evaluation o f the M oraten measles virus vaccine. JA M A 1968; 2 0 6 :5 8 7 -5 9 0 .
24. H irayama M . M easles vaccine used in Japan. Rev Infect D is 1983; 5 :495-503.
25. Jianzhi X, Zhihui C. M easles vaccine in the People’s Republic o f China. Rev Infect D is 1983; 5 :5 0 6 -5 1 0 .
26. Job JS, Hasley N A , Boulos R i in. Successful imm unization o f infants at 6 m onths o f age with high dose Edm onston-Zagreb measles vaccine. Pediatr Infect Dis J 1991; 10: 303-311.
27. K ańtoch M , Naruszewicz-Lesiuk D , Polna I i in.Odpowiedź im m unologiczna i odczyny po- szczepienne u dzieci objętych akcją szczepień przeciw odrze. Il.O cena poziom u przeciwciał oraz serokonwersji p o szczepieniu. Przeg Epidemiol 1974; 3 8 :3 2 5 -3 3 1 .
28. K ańtoch М ., Naruszew icz-Lesiuk D , Polna I i in. O dpowiedź im m unologiczna i odczyny po- szczepienne u dzieci objętych akcją szczepień przeciw odrze. III. Utrzym anie się przeciwciał odrowych u dzieci szczepionych przeciw odrze w 1972 roku. Przeg Epidem iol 1976; 3 0 :2 3 5 -2 4 1 . 29. Karzon D T , R ush D , W inkelstein W. Im m unization with inactivated measles virus vaccine:
Effect o f booster dose and response to natural challenge. Pediatrics 1965; 3 6 :4 0 -5 0 .
30. M akino S. D evelopm ent and characteristics o f live A IK -С measles virus vaccine: A brief report. Rev Infect D is 1983; 5 :5 0 4 -5 0 5 .
31. M arkow itz LE, Sepulveda J, Diaz-O rtega JL i in. Imm unization o f six-m onth old infants with different doses o f Edm onston-Zagreb and Schwarz measles vaccines. N Eng] J M ed 1990; 3 2 2 :5 8 0 -5 8 7 .
32. M inistry o f H ealth, K enya: World Health Organization. M easles im m unity in the first-year after birth and the optim um age for vaccination in kenyan children. Bull W H O 1977; 5 5 :2 1 -3 1 . 33. M orein B, Sundquist B, H óglund S i in. Iscom, a novel structure for antigenic presentation o f
membrane proteins from enveloped viruses. Nature 1984; 3 0 8 :4 5 7 -4 5 9 .
34. N aruszewicz-Lesiuk D , K ańtoch M , Polna I. Odpowiedź im m unologiczna i odczyny poszcze- pienne u dzieci objętych akcją szczepień przeciw odrze. I. Ocena odczynów poszczepiennych. Przeg Epidem iol 1974; 2 8 :3 1 5 -3 2 4 .
35. N orrby E, Enders-R uckle G, ter M eulen V. Differences in the appearance o f antibodies to structured com ponents o f m easles virus after im m unization with inactivated and live virus. J Infect D is 1975; 1 3 2 :2 6 2 -2 6 9 .
36. O kuno Y , U eda S, K urimura T i in. Studies on further attenuated live mealses vaccine. VII. D evelopm ent and evaluation o f C A M -70 measles virus vaccine. Biken J 1971; 1 4 :2 5 3 -2 5 8 . 37. Pederson IR , Hansen TC, Dalsgaard К i in. Iscom imm unization with synthetic peptides repre-
sentanting measles virus hem agglutinin. Virus Res 1992; 2 4 :1 4 5 -1 5 9 .
38. Peradze T V , Sm orodinstev A A . E pidem iology and specific prophylaxis o f measles. Rev Infect Dis 1983; 5 :4 8 7 -4 9 0 .
39. Poland G A , Jacobson R M , Colbourne A i in. M easles antibody seroprevalence rates am ong immunized Inuit, Innu and Caucasian subjects. Vaccine 1999; 17:1525-1531.
40. Poland G A , Jacobson R M , Schaid D i in. The association between H L A class I alleles and m easles vaccine-induced antibody response: evidence o f a significant association. Vaccine 1998; 1 6 :1 8 6 9 -1 8 7 1 .
41. R ota JS, W ang Z D , R ota P i in. Com parison o f sequences o f H, F, and N coding genes o f measles virus vaccine strains. Virus Res 1994; 31 :317-330.
42. Sabin A B , Albrecht P, Takeda A K i in. High effectiveness o f aerosolized chick embryo fibriblast m easles vaccine in seven-m onth old and older infants. J Infect D is 1985; 152:1 2 3 1 -1 2 3 7 .
43. Sabin A B. Im m unization against measles by aerosol. Rev Infect D is 1983; 5 :5 1 4 -5 2 3 .
44. Schwarz A JF, A nderson JT, Ramos-AIvarez M i in. Extensive clinical evaluations o f a highly attenuated live m easles vaccine. JA M A 1967; 1 9 9 :8 4 -8 8 .
45. Schwarz A JF. Preliminary tests o f a highly attenuated mesles vaccine. Am J D is Child 1962; 1 0 3 :3 8 6 -3 8 9 .
46. Suzuki K , M orita M, K atoh M i in. D evelopm ent and evaluation o f the T D 97 mealses virus vaccine. J M ed Virol 1990; 3 2 :1 9 4 -2 0 1 .
47. Taylor J, Paoletti E. F ow lpox virus as a vector in non-avian species. Vaccine 1988; 6 :4 6 6 -4 6 7 . 48. Taylor J, Weiberg R, Tartaglia J i in. N onreplicating viral vectors as potential vaccines: recom
binant canarypox virus expressing measles virus fusion (F) and hem agglutin (H A ) glycoproteins. V irology 1992; 1 8 7 :3 2 1 -3 2 8 .
49. Tidjani O, Grunitsky B, Guerin N i in. Serological effects o f Edm onston-Zagrab, Schwarz and A IK -C vaccine strains given at ages 4 -5 or 8 -1 0 months. Lancet 1989; 2 :1 3 5 7 -1 3 6 0 .
50. T oyod a M , Ihara T, N ak ano T i in. Expression o f interleukin-2 (IL-2) receptor a and C D 45R O antigen on T -lym phocytes cultured with measles virus antigens, compared with humoral im m un ity in measles vaccinees. Vaccine 1999; 17:1369-1375.
51. Vries P de, Binnendijk RS, Marel P van der i in. M easles virus fusion protein presented in an im m une-stim ulating com plex (iscom ) inducers haem olysis-inhibiting antibodies, virus specific T cells and protection in mice. J Gen Virol 1988; 6 9 :5 4 9 -5 5 9 .
52. Warren J, G allian MJ. Concentrated inactivated measles-virus vaccine. Preparation and antigenic potency. A m J D is Child 1962; 103:4 1 8 -4 2 3 .
53. W hittle HC, M ann G , Eccles M i in. Effects o f dose and strain o f vaccine on success o f measles vaccination o f infants aged 4 -5 m onths. Lancet 1988; 1 :9 6 3 -9 6 6 .
54. Wild F, G iraudon P, Spehner R i in. F ow lpox virus recom binant encoding the m easles virus fusion protein: protection o f mice against fatal measles encephalitis. Vaccine 1990; 8 :4 4 1 -4 4 2 . 55. Wild T F , Berbard A , Spehner D i in. Construction o f vaccinia virus recom binants expressing
several measles virus proteins and analysis o f their efficacy in vaccination o f mice. J Gen Virol 1992; 7 3 :3 5 9 -3 6 7 .
56. World Health Organization. Expanded Programme on Im m unization. G lobal A dvisory Group. M easles im m unization before 9 m onths o f age (part I). Wkly Epidem iol Rec 1990; 6 5 :5 -1 2 . 57. World H ealth Organization. Expanded Programme on Im munization. Safety o f high titer measles
vaccines. W kly Epidemiol Rec 1992; 6 7 :3 5 7 -3 6 1 .
58. Y ang K , M usyafa F, Valsam akis A i in. Early studies on D N A -based im m unizations for measles virus. Vaccine 1997; 1 5 :8 8 8 -8 9 1 .
A dres autora: dr W iesława Janaszek
Zakład Badania Surowic i Szczepionek P aństw ow y Zakład Higieny
